Ciprofloxacina

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE CIPROFLOXACINA (CIPROFLOXACIN)

Composizione:

Principio attivo: ciprofloxacin;

1 compressa contiene 250 mg di ciprofloxacina;

Eccipienti: amido di mais, cellulosa microcristallina, povidone, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato, macrogol 6000 (polietilenglicole 6000), miscela secca «Opadry II white» contenente biossido di titanio (E 171), talco, polietilenglicole, alcool polivinilico.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rivestite di colore bianco con una leggera sfumatura giallastra.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico. Gruppo dei fluorochinoloni. Codice ATC J01M A02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. L'azione battericida della ciprofloxacina, come agente antibatterico fluorochinolonico, è determinata dalla capacità di inibire le topoisomerasi di tipo II (DNA girasi e topoisomerasi IV), enzimi necessari in molti processi del ciclo vitale del DNA, come la replicazione, la trascrizione, la riparazione e la ricombinazione.

Relazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche. L'efficacia dipende principalmente dal rapporto tra la concentrazione massima nel siero (Cmax) e la concentrazione inibitoria minima (MIC) della ciprofloxacina nei confronti del patogeno batterico, nonché dal valore dell'area sotto la curva (AUC) e dalla MIC.

Meccanismo di resistenza. La resistenza alla ciprofloxacina in vitro è generalmente associata a mutazioni nel sito bersaglio, che si verificano nella topoisomerasi IV e nella DNA girasi attraverso mutazioni a più stadi. Il grado di resistenza crociata tra la ciprofloxacina e altri fluorochinoloni, conseguente a quanto sopra descritto, può variare. Singole mutazioni, di norma, non portano a resistenza clinica, tuttavia mutazioni multiple solitamente determinano resistenza clinica a diversi o a tutti i rappresentanti della classe dei fluorochinoloni. Meccanismi di resistenza come l'impermeabilità e/o le pompe di efflusso possono influenzare in modo diverso la sensibilità ai fluorochinoloni, a seconda delle proprietà fisico-chimiche dei diversi composti della classe e dall'affinità dei sistemi di trasporto per ciascun principio attivo. Tutti i meccanismi di resistenza in vitro sono generalmente osservati negli isolati clinici. Meccanismi di resistenza che inattivano altri agenti antibatterici, come la barriera di permeabilità (tipica di Pseudomonas aeruginosa) e i meccanismi di efflusso, possono influenzare la sensibilità alla ciprofloxacina.

È stato riportato lo sviluppo di resistenza mediata da plasmidi, codificata dal gene qnr.

Spettro di attività antibatterica. I punti di cutoff separano i ceppi sensibili da quelli con sensibilità intermedia, e questi ultimi da quelli resistenti.

Sensibilità dei microrganismi secondo i criteri del Comitato Europeo per la Valutazione della Sensibilità agli Antimicrobici (EUCAST)

Microorganismi	Sensibili	Resistenti
Enterobacteriaceae	≤ 0,5 mg/l	> 1 mg/l
Pseudomonas spp.	≤ 0,5 mg/l	> 1 mg/l
Acinetobacter spp.	≤ 1 mg/l	> 1 mg/l
Staphylococcus spp.1	≤ 1 mg/l	> 1 mg/l
Haemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis	≤ 0,5 mg/l	> 0,5 mg/l
Neisseria gonorrhoeae	≤ 0,03 mg/l	> 0,06 mg/l
Neisseria meningitidis	≤ 0,03 mg/l	> 0,06 mg/l
Punti di cutoff non specifici per specie *	≤ 0,5 mg/l	> 1 mg/l
1 Staphylococcus spp. – I punti di cutoff per la ciprofloxacina si riferiscono alla terapia con dosi elevate. * I punti di cutoff non specifici per specie sono stati definiti principalmente sulla base dei rapporti tra dati farmacocinetici e farmacodinamici e non dipendono dal MIC di singole specie. Essi vengono utilizzati solo per specie che non dispongono di specifici punti di cutoff, e non per quelle specie per cui il test di sensibilità non è raccomandato.

L'incidenza della resistenza acquisita dei ceppi isolati può variare in base alla località e al tempo; pertanto, è necessaria un'informazione locale sulla resistenza, specialmente nel trattamento delle infezioni gravi. Se necessario, si raccomanda di consultare specialisti qualora l'incidenza locale della resistenza abbia raggiunto un livello tale da mettere in dubbio l'utilità dell'uso del medicinale, almeno per alcuni tipi di infezioni.

In generale, i seguenti generi e specie batteriche sono sensibili alla ciprofloxacina (per il genere Streptococcus, vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Specie microorganismi sensibili (di solito)

Microorganismi Gram-positivi aerobi Bacillus anthracis (1)

Microorganismi Gram-negativi aerobi Aeromonas spp. Brucella spp. Citrobacter koseri Francisella tularensis Haemophilus ducreyi Haemophilus influenzae* Legionella spp. Moraxella catarrhalis* Neisseria meningitidis Pasteurella spp. Salmonella spp.* Shigella spp. * Vibrio spp. Yersinia pestis

Microorganismi anaerobi Mobiluncus

Altri microorganismi Chlamydia trachomatis ($) Chlamydia pneumoniae ($) Mycoplasma hominis ($) Mycoplasma pneumoniae ($)

Specie che possono sviluppare resistenza

Microorganismi Gram-positivi aerobi Enterococcus faecalis ($) Staphylococcus spp. *(2)

Microorganismi Gram-negativi aerobi Acinetobacter baumannii+ Burkholderia cepacia+* Campylobacter spp.+* Citrobacter freundii* Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae* Escherichia coli* Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae* Morganella morganii* Neisseria gonorrhoeae* Proteus mirabilis* Proteus vulgaris* Providencia spp. Pseudomonas aeruginosa* Pseudomonas fluorescens Serratia marcescens*

Microorganismi anaerobi Peptostreptococcus spp. Propionibacterium acnes

Microorganismi inizialmente resistenti alla Ciprofloxacina

Microorganismi Gram-positivi aerobi Actinomyces Enterococcus faecium Listeria monocytogenes

Microorganismi Gram-negativi aerobi Stenotrophomonas maltophilia

Microorganismi anaerobi Salvo quelli indicati sopra

Altri microorganismi Mycoplasma genitalium Ureaplasma urealyticum

* L'efficacia clinica è stata dimostrata per gli isolati sensibili in base alle indicazioni cliniche approvate. + Frequenza di resistenza ≥ 50% in uno o più paesi dell'UE. ($) Sensibilità media naturale in assenza di meccanismi acquisiti di resistenza. (1) È noto che studi condotti su animali sperimentali infettati per via inalatoria con spore di Bacillus anthracis dimostrano che l'assunzione di antibiotici immediatamente dopo il contatto con il patogeno aiuta a prevenire la malattia, se si riesce a ridurre il numero di spore al di sotto della dose infettante. Le raccomandazioni sull'uso della Ciprofloxacina si basano principalmente su dati di sensibilità in vitro ottenuti sugli animali e su dati limitati sull'uomo. La somministrazione per via orale di Ciprofloxacina per 2 mesi alla dose di 500 mg due volte al giorno è considerata efficace per la prevenzione dell'antrace negli adulti. Il medico deve fare riferimento ai protocolli nazionali e/o internazionali per il trattamento dell'antrace. (2) Lo Staphylococcus aureus resistente alla meticillina è molto spesso contemporaneamente resistente anche ai fluorochinoloni. La percentuale di resistenza alla meticillina tra tutti i ceppi di stafilococchi è di circa il 20-50% ed è generalmente elevata negli isolati ospedalieri.

Farmacologia preclinica di sicurezza.
Non sono stati evidenziati particolari pericoli per l'uomo in base ai risultati degli studi standard di tossicità da dose singola, tossicità da dosi ripetute, potenziale cancerogeno o tossicità riproduttiva.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale di compresse di Ciprofloxacina alle dosi di 250 mg, 500 mg e 750 mg, la Ciprofloxacina viene rapidamente e bene assorbita, principalmente dal tratto superiore dell'intestino tenue. Le concentrazioni massime nel plasma sanguigno vengono raggiunte entro 1–2 ore.

Dosi singole comprese tra 100 e 750 mg hanno determinato concentrazioni massime nel siero (Cmax) proporzionali alla dose, comprese tra 0,56 e 3,7 mg/l. Le concentrazioni sieriche aumentano in modo proporzionale fino a dosi di 1000 mg.

La biodisponibilità assoluta del farmaco è del 70–80%. Una dose orale di Ciprofloxacina da 500 mg ogni 12 ore ha determinato un'area totale sotto la curva concentrazione/tempo (AUC) equivalente a quella osservata dopo infusione endovenosa di 400 mg di Ciprofloxacina, somministrata nell'arco di 60 minuti ogni 12 ore.

Distribuzione. Il grado di legame della Ciprofloxacina alle proteine plasmatiche è modesto (20–30%). La Ciprofloxacina circola nel plasma prevalentemente in forma non ionizzata e presenta un ampio volume di distribuzione allo stato stazionario, pari a 2–3 l/kg di peso corporeo; raggiunge concentrazioni elevate in diversi tessuti, come polmoni (liquido epiteliale, macrofagi alveolari, campioni bioptici), seni paranasali, tessuti infiammati e lesi, nonché nei tessuti del tratto urinario e genitale (urina, prostata, endometrio), dove la concentrazione totale supera quella plasmatica.

Biotrasformazione. Sono state rilevate basse concentrazioni di quattro metaboliti: desetilciprofloxacina (M1), sulfociprofloxacina (M2), ossociprofloxacina (M3) e formilciprofloxacina (M4). I metaboliti mostrano attività antimicrobica in vitro, ma in misura inferiore rispetto al composto originale.

È noto che la Ciprofloxacina è un moderato inibitore degli isoenzimi CYP450 1A2.

Eliminazione. La Ciprofloxacina viene eliminata principalmente in forma immodificata attraverso i reni e in misura minore attraverso l'intestino. Il tempo di dimezzamento plasmatico in soggetti con funzionalità renale normale è di circa 4–7 ore.

Eliminazione della ciprofloxacina (% della dose) dopo somministrazione orale
Nome	Per via di eliminazione
	Nelle urine	Nelle feci
Ciprofloxacina	44,7	25
Metaboliti (M1–M4)	11,3	7,5

La clearance renale è compresa tra 180 e 300 ml/kg/ora, mentre la clearance totale è tra 480 e 600 ml/kg/ora. La ciprofloxacina subisce filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. In caso di grave compromissione della funzione renale, il tempo di emivita della ciprofloxacina può raggiungere le 12 ore.

La clearance non renale della ciprofloxacina è spiegata principalmente dalla secrezione transintestinale e dal metabolismo. L'1% della dose viene escreto attraverso le vie biliari. La ciprofloxacina è presente in alte concentrazioni nella bile.

Popolazione pediatrica. I dati farmacocinetici nei bambini sono limitati. Negli studi condotti su bambini non è stata osservata alcuna dipendenza dall'età per quanto riguarda i valori di Cmax e di AUC (nei bambini a partire da 1 anno di età). Dopo l'assunzione ripetuta del farmaco (10 mg/kg tre volte al giorno) non è stato osservato un aumento significativo di Cmax e AUC. In dieci bambini con sepsi grave di età inferiore a 1 anno, il valore di Cmax è stato di 6,1 mg/l (intervallo 4,6–8,3 mg/l) dopo un'infusione endovenosa di un'ora alla dose di 10 mg/kg. Tale valore è stato di 7,2 mg/l (intervallo 4,7–11,8 mg/l) nei bambini di età compresa tra 1 e 5 anni. I valori di AUC sono stati rispettivamente di 17,4 mg*h/l (intervallo 11,8–32,0 mg*h/l) e 16,5 mg*h/l (intervallo 11,0–23,8 mg*h/l) nei corrispondenti gruppi d'età. Questi valori rientrano nell'intervallo osservato negli adulti alla dose terapeutica. Secondo l'analisi farmacocinetica in pazienti pediatrici con diverse infezioni, il tempo di emivita medio previsto nei bambini è di circa 4–5 ore, mentre la biodisponibilità della sospensione orale varia dal 50% all'80%.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

La ciprofloxacina è indicata per il trattamento delle seguenti infezioni (vedere le sezioni «Precauzioni di impiego» e «Proprietà farmacologiche»). Prima di iniziare la terapia, si deve prestare particolare attenzione a tutte le informazioni disponibili sulla resistenza alla ciprofloxacina.

Si devono prendere in considerazione le raccomandazioni ufficiali sull'uso appropriato degli agenti antibatterici.

Adulti

• Infezioni delle basse vie respiratorie causate da batteri Gram-negativi:
  • riacutizzazione della broncopneumopatia cronica ostruttiva*;
  • infezioni broncopolmonari nella fibrosi cistica o in presenza di bronchiectasie;
  • polmonite non ospedaliera.
• Otite media cronica purulenta.
• Riacutizzazione di sinusite cronica, specialmente se causata da batteri Gram-negativi*.
• Infezioni del tratto urinario:
  • cistite acuta non complicata*;
  • pielonefrite acuta;
  • infezioni urinarie complicate;
  • prostatite batterica.
• Infezioni del sistema riproduttivo:
  • uretrite e cervicite gonococcica causate da ceppi sensibili di Neisseria gonorrhoeae;
  • orchiepididimite, in particolare causata da ceppi sensibili di Neisseria gonorrhoeae;
  • malattia infiammatoria pelvica, in particolare causata da ceppi sensibili di Neisseria gonorrhoeae.
• Infezioni del tratto gastrointestinale (ad esempio, trattamento della diarrea del viaggiatore).
• Infezioni intra-addominali.
• Infezioni della cute e dei tessuti molli causate da batteri Gram-negativi.
• Infezioni ossee e articolari.
• Forma polmonare di carbonchio (profilassi post-esposizione e trattamento radicale).
• Febbre in pazienti con neutropenia causata da infezione batterica.

La ciprofloxacina può essere utilizzata per il trattamento di pazienti con neutropenia e ipertermia in caso di sospetto di febbre di origine infettiva batterica in questa categoria di pazienti.

Bambini e adolescenti

• Infezioni broncopolmonari causate da Pseudomonas aeruginosa in pazienti con fibrosi cistica.
• Infezioni urinarie complicate e pielonefrite acuta.
• Forma polmonare di carbonchio (profilassi post-esposizione e trattamento radicale).

La ciprofloxacina può essere utilizzata anche per il trattamento di infezioni gravi in bambini e adolescenti, quando il medico lo ritiene necessario.

Il trattamento deve essere avviato da un medico esperto nel trattamento della fibrosi cistica e/o delle infezioni gravi in bambini e adolescenti.

*solo se si è ritenuto inefficace o inappropriato l'uso di altri agenti antibatterici solitamente prescritti per il trattamento di queste infezioni.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o ad altri farmaci della classe dei fluorochinoloni, o a qualsiasi eccipiente del medicinale.

L'associazione di ciprofloxacina e tizanidina è controindicata.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto di altri medicinali sulla ciprofloxacina

Medicinali che prolungano l'intervallo QT. La ciprofloxacina, come altri fluorochinoloni, deve essere somministrata con cautela ai pazienti che assumono medicinali che prolungano l'intervallo QT (ad esempio, antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici).

Formazione di complessi chelanti. La co-somministrazione orale di ciprofloxacina con medicinali contenenti cationi polivalenti, integratori minerali (ad esempio calcio, magnesio, alluminio, ferro), polimeri leganti fosfati (ad esempio sevelamer o carbonato di lantanio), sucralfato o antiacidi, nonché con medicinali ad elevata capacità tampone (come le compresse di didanosina) contenenti magnesio, alluminio o calcio, riduce l'assorbimento della ciprofloxacina. Pertanto, la ciprofloxacina deve essere assunta almeno 1–2 ore prima o almeno 4 ore dopo l'assunzione di questi medicinali.

Questa restrizione non si applica ai medicinali appartenenti alla classe degli antagonisti H2.

Alimenti e prodotti lattiero-caseari. Il calcio contenuto negli alimenti influisce in modo trascurabile sull'assorbimento. Tuttavia, si deve evitare l'assunzione contemporanea di ciprofloxacina con prodotti lattiero-caseari o arricchiti di minerali (come latte, yogurt, succo d'arancia arricchito di calcio), poiché l'assorbimento della ciprofloxacina potrebbe ridursi.

Probenecid. Il probenecid influenza la secrezione renale della ciprofloxacina. La co-somministrazione di probenecid e ciprofloxacina determina un aumento della concentrazione plasmatica di ciprofloxacina.

Metoclopramide. Il metoclopramide accelera l'assorbimento della ciprofloxacina (forma orale), con conseguente raggiungimento più rapido della concentrazione massima nel plasma. Non si è osservato alcun effetto sulla biodisponibilità della ciprofloxacina.

Omeprazolo. La co-somministrazione di ciprofloxacina e medicinali contenenti omeprazolo determina una riduzione trascurabile della Cmax e dell'AUC della ciprofloxacina.

Effetto della ciprofloxacina su altri medicinali

Tizanidina. La tizanidina non deve essere somministrata contemporaneamente alla ciprofloxacina. Studi clinici condotti su volontari sani hanno dimostrato che la co-somministrazione di ciprofloxacina e tizanidina determina un aumento della concentrazione plasmatica di tizanidina (incremento della Cmax di 7 volte, intervallo 4–21 volte; incremento dell'AUC di 10 volte, intervallo 6–24 volte). L'aumento della concentrazione di tizanidina nel plasma è associato a effetti collaterali ipotensivi e sedativi.

Metotrexato. La co-somministrazione di ciprofloxacina può rallentare il trasporto tubulare del metotrexato, determinando un aumento della concentrazione plasmatica di metotrexato. Ciò può aumentare il rischio di reazioni tossiche indotte dal metotrexato; pertanto, l'associazione non è raccomandata.

Teofillina. La co-somministrazione di ciprofloxacina e teofillina può determinare un aumento indesiderato della concentrazione plasmatica di teofillina, che a sua volta può causare reazioni avverse. In singoli casi, tali reazioni avverse possono essere potenzialmente letali o avere esito fatale. Pertanto, durante la co-somministrazione di ciprofloxacina e teofillina, si deve monitorare la concentrazione plasmatica di teofillina e, se necessario, ridurne la dose.

Altri derivati della xantina. Dopo la co-somministrazione di ciprofloxacina con caffeina o pentossifillina (oxpentifillina), sono stati riportati aumenti delle concentrazioni plasmatiche di questi derivati della xantina.

Fenitoina. La co-somministrazione di ciprofloxacina e fenitoina può determinare un aumento o una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina; pertanto, si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di questo farmaco.

Ciclosporina. È stato osservato un aumento transitorio della creatinina plasmatica con la co-somministrazione di ciprofloxacina e medicinali contenenti ciclosporina. Pertanto, è necessario un controllo frequente (2 volte alla settimana) della concentrazione plasmatica di creatinina in questi pazienti.

Antagonisti della vitamina K. La co-somministrazione di ciprofloxacina e antagonisti della vitamina K può potenziare l'effetto anticoagulante. Il grado di rischio può variare in base al tipo di infezione, all'età e alle condizioni generali del paziente, rendendo difficile una valutazione precisa dell'impatto della ciprofloxacina sull'aumento del valore del rapporto normalizzato internazionale (INR). Si raccomanda un controllo frequente dell'INR durante e immediatamente dopo la co-somministrazione di ciprofloxacina e antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin, acenocumarolo, fenprocumone, fluindione).

Duloxetina. È noto che la co-somministrazione di duloxetina con potenti inibitori del CYP450 1A2, come la fluvoxamina, può determinare un aumento dell'AUC e della Cmax di duloxetina. Nonostante l'assenza di dati clinici sull'interazione con ciprofloxacina, si possono prevedere effetti simili con la co-somministrazione di questi farmaci.

Ropinirolo. È noto che la co-somministrazione di ropinirolo con ciprofloxacina, un inibitore di media intensità dell'isoenzima CYP450 1A2, determina un aumento della Cmax e dell'AUC di ropinirolo rispettivamente del 60% e dell'84%. Si raccomanda il monitoraggio degli effetti collaterali del ropinirolo e un'opportuna correzione della dose durante e immediatamente dopo la co-somministrazione con ciprofloxacina.

Lidocaina. È stato dimostrato che, in soggetti sani, la co-somministrazione di ciprofloxacina, un moderato inibitore degli isoenzimi del citocromo P450 1A2, e medicinali contenenti lidocaina riduce il clearance della lidocaina endovenosa del 22%. Nonostante la normale tollerabilità del trattamento con lidocaina, è possibile un'interazione con ciprofloxacina associata a reazioni avverse con la co-somministrazione di questi farmaci.

Clozapina. Dopo la co-somministrazione di 250 mg di ciprofloxacina con clozapina per 7 giorni, le concentrazioni plasmatiche di clozapina e N-desmetilclozapina sono aumentate rispettivamente del 29% e del 31%. Si raccomanda un monitoraggio clinico e un'opportuna correzione della dose di clozapina durante e immediatamente dopo la co-somministrazione con ciprofloxacina.

Sildenafil. La Cmax e l'AUC dello sildenafil sono aumentate di circa 2 volte in volontari sani dopo la co-somministrazione orale di 50 mg di sildenafil e 500 mg di ciprofloxacina. Pertanto, si deve prestare cautela nella somministrazione concomitante di ciprofloxacina e sildenafil, valutando attentamente il rapporto rischio/beneficio.

Caratteristiche di impiego.

Si deve evitare l'uso di Ciprofloxacina in pazienti che in passato hanno manifestato gravi reazioni avverse all'assunzione di chinoloni o fluorochinoloni. Il trattamento di questi pazienti con Ciprofloxacina deve essere iniziato solo in assenza di alternative terapeutiche e previa attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Infezioni gravi e/o miste causate da batteri Gram-positivi o anaerobi. La Ciprofloxacina non deve essere utilizzata come monoterapia per il trattamento di infezioni gravi o infezioni causate da batteri Gram-positivi o anaerobi. Per il trattamento di tali infezioni, la Ciprofloxacina deve essere utilizzata in combinazione con appropriati agenti antibatterici.

Infezioni da streptococchi (incluso Streptococcus pneumoniae). La Ciprofloxacina non è raccomandata per il trattamento delle infezioni da streptococchi a causa dell'insufficiente efficacia.

Infezioni del sistema riproduttivo. Ceppi di Neisseria gonorrhoeae resistenti ai fluorochinoloni possono causare uretrite gonococcica, cervicite, orchiepididimite e malattie infiammatorie pelviche.

Pertanto, la Ciprofloxacina deve essere utilizzata per il trattamento dell'uretrite gonococcica o della cervicite solo dopo aver escluso la resistenza di Neisseria gonorrhoeae alla Ciprofloxacina.

La terapia empirica con Ciprofloxacina per l'orchiepididimite e le malattie infiammatorie pelviche può essere utilizzata solo in combinazione con altri appropriati agenti antibatterici (ad esempio cefalosporine), salvo nei casi clinici in cui si esclude la presenza di ceppi di Neisseria gonorrhoeae resistenti alla Ciprofloxacina.

Se entro 3 giorni non si verifica un miglioramento clinico, la terapia deve essere riesaminata.

Infezioni delle vie urinarie. Nei paesi europei si osserva una variabile resistenza ai fluorochinoloni da parte di Escherichia coli, il microrganismo più comune responsabile delle infezioni delle vie urinarie. I medici sono pertanto invitati a considerare la diffusione locale della resistenza di Escherichia coli ai fluorochinoloni nella scelta della terapia.

Si ritiene che le dosi singole di Ciprofloxacina, utilizzabili nel trattamento della cistite non complicata nelle donne in premenopausa, siano meno efficaci rispetto a un trattamento più prolungato. Tale aspetto deve essere considerato alla luce del crescente livello di resistenza di Escherichia coli ai chinoloni.

Infezioni intra-addominali. I dati sull'efficacia della Ciprofloxacina nel trattamento delle infezioni intra-addominali post-operatorie sono limitati.

Diarréa del viaggiatore. Nella scelta del farmaco, si deve tenere conto delle informazioni sulla resistenza alla Ciprofloxacina dei microrganismi specifici nei paesi visitati.

Infezioni ossee e articolari. La Ciprofloxacina deve essere utilizzata in combinazione con altri agenti antimicrobici in base ai risultati degli esami microbiologici.

Forma polmonare del carbonchio. L'uso in pazienti umani si basa su dati di sensibilità in vitro, studi sugli animali e dati limitati ottenuti nell'uomo. Il medico deve agire in conformità con i protocolli nazionali e/o internazionali per il trattamento del carbonchio.

Infezioni broncopolmonari nella fibrosi cistica. Studi clinici hanno incluso bambini e adolescenti di età compresa tra 5 e 17 anni. L'esperienza nel trattamento di bambini di età compresa tra 1 e 5 anni è più limitata.

Infezioni urinarie complicate e pielonefrite. Si deve considerare la possibilità di trattare le infezioni delle vie urinarie con Ciprofloxacina quando altre terapie non sono praticabili. Il trattamento deve basarsi sui risultati degli esami microbiologici.

Studi clinici hanno valutato l'uso di Ciprofloxacina in bambini e adolescenti di età compresa tra 1 e 17 anni.

Altre infezioni gravi specifiche. L'uso di Ciprofloxacina può essere giustificato in base ai risultati degli esami microbiologici, in caso di altre infezioni gravi, secondo raccomandazioni ufficiali o previa attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, quando altre terapie non sono applicabili o si sono dimostrate inefficaci.

L'uso di Ciprofloxacina in caso di infezioni gravi specifiche, diverse da quelle sopra menzionate, non è stato valutato negli studi clinici e l'esperienza clinica è limitata. Pertanto, si raccomanda di affrontare con cautela il trattamento di pazienti con tali infezioni.

Aneurisma e dissecazione aortica e rigurgito/insufficienza valvolare cardiaca. Esistono dati che indicano un aumento del rischio di aneurisma e dissecazione aortica, specialmente nei pazienti anziani, e di rigurgito delle valvole aortica e mitrale dopo l'assunzione di fluorochinoloni. Sono stati riportati casi di aneurisma e dissecazione aortica, talvolta complicati da rottura (inclusi casi letali), e di rigurgito/insufficienza di qualsiasi valvola cardiaca in pazienti trattati con fluorochinoloni (vedi sezione «Reazioni avverse»).

Pertanto, i fluorochinoloni devono essere utilizzati solo dopo attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio e dopo aver considerato altre opzioni terapeutiche per i pazienti con aneurisma o malformazioni valvolari cardiache in anamnesi familiare, o con diagnosi di aneurisma aortico e/o dissecazione aortica, o con malattia valvolare cardiaca, o in presenza di altri fattori di rischio o condizioni favorevoli:

• sia per aneurisma e dissecazione aortica che per rigurgito/insufficienza valvolare cardiaca (ad esempio malattie del tessuto connettivo come sindrome di Marfan o sindrome di Ehlers-Danlos, sindrome di Turner, malattia di Behçet, ipertensione arteriosa, artrite reumatoide), oppure aggiuntivo
• per aneurisma e dissecazione aortica (ad esempio malattie vascolari come arterite di Takayasu o arterite gigantocellulare, o aterosclerosi, o sindrome di Sjögren), oppure aggiuntivo
• per rigurgito/insufficienza valvolare cardiaca (ad esempio endocardite infettiva). Il rischio di aneurisma e dissecazione aortica e della loro rottura può essere aumentato nei pazienti che assumono contemporaneamente corticosteroidi sistemici.

In caso di improvviso dolore addominale, toracico o dorsale, i pazienti devono rivolgersi immediatamente al medico presso un reparto di emergenza.

Ai pazienti si deve raccomandare di cercare immediatamente assistenza medica in caso di dispnea acuta, nuovo episodio di palpitazioni o sviluppo di gonfiore addominale o degli arti inferiori.

Ipersensibilità al farmaco. Ipersensibilità e reazioni allergiche, comprese reazioni anafilattiche/anafilattoidi, possono verificarsi dopo una singola dose di Ciprofloxacina (vedi sezione «Reazioni avverse») e possono mettere in pericolo la vita. In tal caso, l'uso di Ciprofloxacina deve essere interrotto e, se necessario, deve essere avviato un appropriato trattamento farmacologico.

Sistema muscoloscheletrico. In generale, la Ciprofloxacina non deve essere somministrata a pazienti con malattie tendinee o disturbi correlati all'uso di chinoloni in anamnesi. Tuttavia, in rari casi, dopo esame microbiologico del microrganismo e valutazione del rapporto rischio/beneficio, la Ciprofloxacina può essere prescritta a questi pazienti per il trattamento di specifiche infezioni gravi, in particolare in caso di inefficacia della terapia standard o di resistenza batterica, quando i risultati degli esami microbiologici giustificano l'uso di Ciprofloxacina. Durante l'assunzione di Ciprofloxacina può verificarsi tendinite o rottura tendinea (soprattutto, ma non esclusivamente, del tendine d'Achille), talvolta bilaterale, anche nelle prime 48 ore di trattamento. L'infiammazione o la rottura tendinea può verificarsi anche mesi dopo la fine del trattamento con Ciprofloxacina. Il rischio di tendinopatia può essere aumentato nei pazienti anziani, nei pazienti con compromissione renale, nei pazienti con organi trapiantati e nei pazienti che assumono contemporaneamente corticosteroidi. In caso di comparsa di segni di tendinite (come gonfiore doloroso, infiammazione), l'uso di Ciprofloxacina deve essere interrotto e si deve considerare un trattamento alternativo. È necessario un appropriato trattamento della sede lesa (ad esempio immobilizzazione). I corticosteroidi non devono essere utilizzati in caso di comparsa di segni di tendinopatia.

La Ciprofloxacina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con miastenia grave, poiché potrebbe aggravare i sintomi di questa malattia.

Fotosensibilità. È stato dimostrato che la Ciprofloxacina provoca reazioni di fotosensibilità. Ai pazienti in trattamento con Ciprofloxacina si raccomanda di evitare l'esposizione diretta alla luce solare o alle radiazioni UV durante il trattamento.

Sistema nervoso centrale (SNC). È noto che la Ciprofloxacina, come altri chinoloni, può causare convulsioni o ridurre la soglia convulsiva. Sono stati riportati casi di stato epilettico. La Ciprofloxacina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con disturbi del SNC che potrebbero predisporre alle convulsioni. In caso di comparsa di convulsioni, l'assunzione di Ciprofloxacina deve essere interrotta. Reazioni psicotiche possono verificarsi anche dopo la prima dose di Ciprofloxacina. In singoli casi, depressione o psicosi possono progredire a pensieri e comportamenti suicidi, inclusi tentativi di suicidio o suicidio. In tali casi, l'uso di Ciprofloxacina deve essere interrotto.

Nei pazienti trattati con Ciprofloxacina sono stati riportati casi di polineuropatia sensoriale o sensorimotoria, che causano parestesia, ipoestesia, disestesia o debolezza. Ai pazienti in trattamento con Ciprofloxacina si deve raccomandare di informare immediatamente il medico in caso di comparsa di sintomi neurologici, come dolore, bruciore, formicolio, intorpidimento o debolezza, al fine di prevenire lo sviluppo di condizioni irreversibili.

Disturbi cardiaci. I fluorochinoloni, inclusa la Ciprofloxacina, devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con noti fattori di rischio di allungamento dell'intervallo QT, in particolare:

• in caso di sindrome congenita di allungamento dell'intervallo QT;
• in caso di assunzione concomitante di farmaci che possono allungare l'intervallo QT (ad esempio antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, neurolettici);
• in caso di squilibrio elettrolitico non corretto (ad esempio ipokaliemia, ipomagnesiemia);
• in caso di malattie cardiache (ad esempio scompenso cardiaco, infarto miocardico, bradicardia).

I pazienti anziani e le donne possono mostrare una maggiore sensibilità ai farmaci che allungano l'intervallo QTc. Pertanto, i fluorochinoloni, inclusa la Ciprofloxacina, devono essere utilizzati con cautela in queste categorie di pazienti.

Disglicemia. Come con altri chinoloni, sono stati segnalati disturbi del livello glicemico, inclusi ipoglicemia e iperglicemia (vedi sezione «Reazioni avverse»), di solito in pazienti diabetici in trattamento concomitante con ipoglicemizzanti orali (ad esempio glibenclamide) o insulina. Sono stati riportati casi di coma ipoglicemico. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio della glicemia in tutti i pazienti diabetici.

Apparato gastrointestinale. L'insorgenza di diarrea grave e persistente durante o dopo il trattamento può indicare lo sviluppo di colite associata ad antibiotici (potenzialmente letale) e richiede un trattamento immediato. In tali casi, l'uso di Ciprofloxacina deve essere interrotto e deve essere iniziata una terapia appropriata. I farmaci che inibiscono la peristalsi sono controindicati in questa situazione clinica.

Renali e apparato urinario. Sono stati riportati casi di cristalluria associata all'uso di Ciprofloxacina. Ai pazienti che assumono Ciprofloxacina si raccomanda di assumere una quantità adeguata di liquidi. Si deve evitare un'eccessiva alcalinizzazione delle urine.

Compromissione renale. Poiché la Ciprofloxacina viene eliminata principalmente in forma invariata attraverso i reni, nei pazienti con compromissione renale è necessario adeguare la dose come indicato nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia», per evitare un aumento della frequenza di reazioni avverse dovute all'accumulo di Ciprofloxacina.

Sistema epatobiliare. Durante l'uso di Ciprofloxacina sono stati riportati casi di necrosi epatica e insufficienza epatica potenzialmente letale. In caso di comparsa di segni o sintomi di malattia epatica (ad esempio anoressia, ittero, urine scure, prurito o tensione della parete addominale anteriore), il trattamento deve essere interrotto.

Deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi. Durante l'uso di Ciprofloxacina sono state riportate reazioni emolitiche in pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi. L'uso di Ciprofloxacina in questi pazienti deve essere evitato, salvo nei casi in cui il beneficio potenziale supera il rischio potenziale. In tal caso, si deve monitorare la possibile comparsa di emolisi.

Resistenza. Durante o dopo un ciclo di trattamento con Ciprofloxacina, possono essere isolati batteri resistenti, con o senza infezione sovrapposta clinicamente definita. Esiste un certo rischio di isolamento di batteri resistenti alla Ciprofloxacina durante cicli prolungati di trattamento e nel trattamento di infezioni nosocomiali e/o infezioni causate da Staphylococcus e Pseudomonas.

Citocromo P450. La Ciprofloxacina inibisce il CYP1A2 e può quindi causare un aumento della concentrazione plasmatica di sostanze somministrate contemporaneamente e metabolizzate da questo enzima (ad esempio teofillina, clozapina, olanzapina, ropinirolo, tizanidina, duloxetina). L'assunzione concomitante di Ciprofloxacina e tizanidina è controindicata. Pertanto, i pazienti che assumono queste sostanze contemporaneamente a Ciprofloxacina devono essere attentamente monitorati per eventuali segni clinici di sovradosaggio. Può essere necessario determinare le concentrazioni plasmatiche (ad esempio teofillina).

Metotrexato. L'assunzione concomitante di Ciprofloxacina e metotrexato non è raccomandata.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio. La Ciprofloxacina in vitro può influenzare i risultati della coltura per Mycobacterium tuberculosis inibendo la crescita della coltura di micobatteri, il che può portare a risultati falsi negativi nei pazienti in trattamento con Ciprofloxacina.

Reazioni avverse gravi, prolungate, invalidanti e potenzialmente irreversibili. In pazienti che hanno ricevuto chinoloni e fluorochinoloni, indipendentemente dall'età e dalla presenza di fattori di rischio, sono stati riportati casi molto rari di reazioni avverse gravi, prolungate (mesi o anni), invalidanti e potenzialmente irreversibili, che interessano diversi sistemi corporei, talvolta più di uno (apparato muscoloscheletrico, sistema nervoso, psiche e organi di senso).

L'uso di Ciprofloxacina deve essere immediatamente interrotto alla comparsa dei primi segni o sintomi di qualsiasi reazione avversa grave. I pazienti devono consultare il medico.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. I dati sull'uso di Ciprofloxacina in donne in gravidanza non mostrano sviluppo di malformazioni o tossicità fetale/neonatale. Gli studi sugli animali non indicano effetti tossici diretti o indiretti sulla funzione riproduttiva. In giovani animali e animali esposti ai chinoloni prima della nascita è stato osservato un effetto sul tessuto cartilagineo immaturo; pertanto non si può escludere la possibilità che il farmaco possa essere dannoso per la cartilagine articolare del neonato/feto. Per questo motivo, durante la gravidanza, si raccomanda di evitare l'uso di Ciprofloxacina per prevenire effetti indesiderati sul feto.

Allattamento. La Ciprofloxacina passa nel latte materno. A causa del potenziale rischio di danno alla cartilagine articolare nei neonati, la Ciprofloxacina non deve essere utilizzata durante l'allattamento.

Capacità di guidare veicoli a motore o utilizzare macchinari. La Ciprofloxacina può influenzare la capacità del paziente di guidare veicoli a motore o utilizzare macchinari a causa di reazioni del sistema nervoso (vedi sezione «Reazioni avverse»). Pertanto, la capacità di guidare o lavorare con macchinari può essere compromessa.

Modalità e dosaggio

La dose va determinata in base all'indicazione, alla gravità e alla sede dell'infezione, alla sensibilità del microrganismo (o dei microrganismi) alla ciprofloxacina, alla funzionalità renale del paziente e, nei bambini e negli adolescenti, anche al peso corporeo.

La durata del trattamento dipende dalla gravità dell'evoluzione della malattia, dalle caratteristiche cliniche e dal tipo di microrganismo responsabile.

Il trattamento di infezioni causate da determinati batteri (ad esempio Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter o Staphylococci) può richiedere l'uso di dosi più elevate di ciprofloxacina e la somministrazione concomitante di altri antibiotici necessari.

Il trattamento di alcune infezioni (ad esempio, malattie infiammatorie degli organi pelvici, infezioni intra-addominali, infezioni in pazienti con neutropenia, infezioni ossee e articolari) può richiedere la somministrazione concomitante di altri antibiotici necessari, in base al tipo di patogeni isolati.

Adulti

Indicazioni		Dosaggio giornaliero, mg	Durata complessiva del trattamento (può includere un’iniziale somministrazione parenterale di ciprofloxacina)
Infezioni delle basse vie respiratorie		Da 500 mg 2 volte al giorno a 750 mg 2 volte al giorno	7–14 giorni
Riacutizzazione di sinusite cronica		Da 500 mg 2 volte al giorno a 750 mg 2 volte al giorno	7–14 giorni
Otitis media cronica purulenta		Da 500 mg 2 volte al giorno a 750 mg 2 volte al giorno	7–14 giorni
Infezioni del tratto urinario	Cistite acuta non complicata	Da 250 mg 2 volte al giorno a 500 mg 2 volte al giorno	3 giorni
		Nelle donne premenopausali può essere utilizzata una singola dose da 500 mg
	Cistite complicata, pielonefrite acuta non complicata	500 mg 2 volte al giorno	7 giorni
	Pielonefrite acuta complicata	Da 500 mg 2 volte al giorno a 750 mg 2 volte al giorno	Non meno di 10 giorni; in alcuni casi clinici particolari (ad es. ascessi) il trattamento può essere protratto oltre i 21 giorni
	Prostatite batterica	Da 500 mg 2 volte al giorno a 750 mg 2 volte al giorno	Da 2 a 4 settimane (acuta) e da 4 a 6 settimane (cronica)
Infezioni degli organi genitali	Uretrite e cervicite gonococcica	Dose singola 500 mg	1 giorno (dose singola)
	Orcoepididimite e malattie infiammatorie pelviche	Da 500 mg 2 volte al giorno a 750 mg 2 volte al giorno	Non meno di 14 giorni
Infezioni del tratto gastrointestinale e infezioni intra-addominali	Diarrhea causata da patogeni batterici, in particolare Shigella spp., ad eccezione di Shigella dysenteriae tipo 1, e trattamento empirico della grave diarrea del viaggiatore	500 mg 2 volte al giorno	1 giorno
	Diarrhea causata da Shigella dysenteriae, tipo 1	500 mg 2 volte al giorno	5 giorni
	Diarrhea causata da Vibrio cholerae	500 mg 2 volte al giorno	3 giorni
	Febbre tifoidea	500 mg 2 volte al giorno	7 giorni
	Infezioni intra-addominali causate da batteri Gram-negativi	500 mg 2 volte al giorno fino a 750 mg 2 volte al giorno	Da 5 a 14 giorni
Infezioni della cute e dei tessuti molli		Da 500 mg 2 volte al giorno a 750 mg 2 volte al giorno	Da 7 a 14 giorni
Infezioni ossee e articolari		Da 500 mg 2 volte al giorno a 750 mg 2 volte al giorno	Fino a 3 mesi
Pazienti con neutropenia e ipertermia in caso di sospetto di origine batterica della febbre. La ciprofloxacina deve essere somministrata in associazione con appropriati agenti antibatterici/antibatterico secondo le raccomandazioni ufficiali.		Da 500 mg 2 volte al giorno a 750 mg 2 volte al giorno	Il trattamento deve essere proseguito per tutta la durata della neutropenia
Profilassi post-esposizione e trattamento della forma polmonare di antrace in soggetti che possono ricevere trattamento per via orale, quando clinicamente necessario. Il trattamento deve essere iniziato il più presto possibile dopo un’esposizione sospetta o confermata.		500 mg 2 volte al giorno	60 giorni a partire dalla data di esposizione confermata a Bacillus anthracis

Popolazione pediatrica

Indicazioni	Dose giornaliera, mg	Durata complessiva del trattamento (può includere l’iniziale somministrazione parenterale di ciprofloxacina)
Infezioni broncopolmonari causate da Pseudomonas aeruginosa in pazienti con fibrosi cistica	20 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno, con una dose massima singola di 750 mg	Da 10 a 14 giorni
Infezioni complicate del tratto urinario e pielonefrite acuta	Da 10 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno fino a 20 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno, con una dose massima singola di 750 mg	Da 10 a 21 giorni
Profilassi dopo contatto e trattamento della forma polmonare di antrace in pazienti che possono ricevere un trattamento per via orale, se clinicamente necessario. Il trattamento deve essere iniziato il più presto possibile dopo un sospetto o confermato contatto	Da 10 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno fino a 15 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno, con una dose massima singola di 500 mg	60 giorni a partire dalla data del contatto confermato con Bacillus anthracis
Altre infezioni gravi	20 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno, con un massimo di 750 mg per dose	In base al tipo di infezione

Pazienti anziani. I pazienti anziani devono ricevere una dose scelta in base alla gravità dell'infezione e al clearnace della creatinina del paziente.

Insufficienza renale ed epatica. Dosi iniziali e di mantenimento raccomandate per i pazienti con funzionalità renale compromessa:

Clearance della creatinina [ml/min/1,73 m2]	Creatinina sierica [µmol/l]	Dosaggio per somministrazione orale [mg]
> 60	< 124	Vedere dosaggio abituale
30‑60	124-168	250–500 mg ogni 12 ore
< 30	>169	250–500 mg ogni 24 ore
Pazienti in emodialisi	>169	250–500 mg ogni 24 ore (dopo dialisi)
Pazienti in dialisi peritoneale	>169	250–500 mg ogni 24 ore

Nei pazienti con insufficienza epatica non è necessario modificare il dosaggio della ciprofloxacina.

Non sono stati condotti studi sul dosaggio della ciprofloxacina nei bambini con compromissione della funzionalità renale e/o epatica.

Modalità di somministrazione. Le compresse devono essere ingerite intere e accompagnate con liquidi. Possono essere assunte indipendentemente dai pasti. Se assunte a digiuno, la sostanza attiva viene assorbita più rapidamente. Le compresse di ciprofloxacina non devono essere assunte contemporaneamente a prodotti lattiero-caseari (ad esempio latte, yogurt) o succhi di frutta arricchiti con minerali (ad esempio succo d’arancia arricchito con calcio) (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Nei casi gravi o quando il paziente non è in grado di assumere compresse (ad esempio in caso di alimentazione enterale), si raccomanda di iniziare la terapia con somministrazione endovenosa di ciprofloxacina, fino a quando sarà possibile passare alla somministrazione orale.

Pediatria. L’uso della ciprofloxacina nei bambini e negli adolescenti deve essere effettuato in conformità con le raccomandazioni ufficiali vigenti. Il trattamento con ciprofloxacina deve essere gestito da un medico esperto nella gestione di bambini e adolescenti affetti da fibrosi cistica e/o infezioni gravi.

La ciprofloxacina ha causato artropatia nelle articolazioni portanti negli animali immaturi. I dati sulla sicurezza ottenuti da uno studio randomizzato in doppio cieco sull’uso della ciprofloxacina nei bambini (ciprofloxacina: n = 335, età media = 6,3 anni; gruppo di confronto: n = 349, età media = 6,2 anni; intervallo di età = da 1 a 17 anni) hanno mostrato una frequenza di artropatia probabilmente correlata al trattamento (distinta dalle manifestazioni cliniche e dai sintomi direttamente legati al coinvolgimento articolare) al 42° giorno dall’inizio del trattamento pari al 7,2% e al 4,6% rispettivamente nel gruppo trattato e nel gruppo di controllo. La frequenza di artropatia correlata al farmaco dopo un anno di osservazione è stata rispettivamente del 9% e del 5,7%. L’aumento del numero di casi di artropatia correlata al farmaco non è risultato statisticamente significativo. Tuttavia, il trattamento con ciprofloxacina nei bambini e negli adolescenti deve essere iniziato solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, a causa del rischio di reazioni avverse correlate alle articolazioni e/o ai tessuti circostanti.

Sovradosaggio.

È stato riportato che un sovradosaggio di 12 g di farmaco ha causato sintomi di tossicità moderata. Un sovradosaggio acuto di 16 g ha causato insufficienza renale acuta.

I sintomi del sovradosaggio comprendono vertigini, tremore, cefalea, aumento della stanchezza, convulsioni, allucinazioni, confusione mentale, disturbi addominali, insufficienza renale ed epatica, nonché cristalluria ed ematuria. È stato inoltre riportato un effetto tossico renale reversibile.

Oltre alle normali misure di emergenza in caso di sovradosaggio, si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale, compresa la determinazione del pH urinario e, se necessario, l’acidificazione dell’urina per prevenire la cristalluria. I pazienti devono ricevere un’adeguata idratazione. Gli antiacidi contenenti calcio o magnesio possono teoricamente ridurre l’assorbimento della ciprofloxacina in caso di sovradosaggio.

Soltanto una piccola quantità di ciprofloxacina (< 10%) viene eliminata mediante emodialisi o dialisi peritoneale.

In caso di sovradosaggio è necessario attuare un trattamento sintomatico. A causa del possibile allungamento dell’intervallo QT, è opportuno effettuare un monitoraggio ECG.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse più comunemente riportate sono state nausea e diarrea. Di seguito sono riportati i dati sulle reazioni avverse alla ciprofloxacina ottenuti durante studi clinici e sorveglianza post-marketing (somministrazione orale, endovenosa e sequenziale).

Infezioni e infestazioni: infezioni micotiche sovrapposte, colite associata ad antibiotici (molto raramente con esito fatale).

Sistema emolinfopoietico: eosinofilia, leucopenia, anemia, neutropenia, leucocitosi, trombocitopenia, trombocitemia, anemia emolitica, agranulocitosi, pancitopenia (con possibile rischio per la vita del paziente), depressione del midollo osseo (con possibile rischio per la vita del paziente).

Sistema immunitario: reazioni allergiche, edema allergico/angioneurotico, reazioni anafilattiche, shock anafilattico (con possibile rischio per la vita del paziente), reazioni simili alla malattia da siero.

Sistema endocrino: sindrome da inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico (SIADH).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: riduzione dell'appetito, iperglicemia, ipoglicemia, coma ipoglicemico (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Disturbi psichici*: eccitazione psicomotoria/ansia, confusione mentale e disorientamento, agitazione, sogni patologici, depressione (con possibili idee/pensieri suicidari o tentativi/atti suicidari), allucinazioni, reazioni psicotiche (con possibili idee/pensieri suicidari o tentativi/atti suicidari).

Sistema nervoso*: cefalea, capogiri, disturbi del sonno, alterazioni del gusto, parestesie e disestesie, ipoestesie, tremore, convulsioni (incluso lo stato epilettico), emicrania, alterazioni della coordinazione, disturbi della deambulazione, alterazioni dell'olfatto, ipertensione intracranica e pseudotumore cerebrale, neuropatia periferica e polineuropatia.

Organo della vista*: disturbi della vista (ad esempio diplopia), alterazioni della percezione dei colori.

Organo dell'udito e dell'orecchio interno*: tinnito, perdita dell'udito/alterazioni dell'udito.

Cuore**: tachicardia, aritmia ventricolare e tachicardia torsione de pointes (torsades de pointes) (osservata principalmente in pazienti con fattori di rischio per l'allungamento dell'intervallo QT), allungamento dell'intervallo QT.

Vasi sanguigni**: vasodilatazione, ipotensione arteriosa, sincope, vasculite.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: dispnea (inclusi stati asmatici).

Apparato gastrointestinale: nausea, diarrea, vomito, dolore addominale e addominale, dolore addominale, dispepsia, flatulenza, pancreatite.

Sistema epatobiliare: aumento dei livelli di transaminasi e bilirubina, alterazioni della funzionalità epatica, ittero colestatico, epatite, necrosi epatica (in rari casi progredisce a insufficienza epatica con possibile rischio per la vita del paziente).

Pelle e tessuto sottocutaneo: eruzioni cutanee, prurito, orticaria, reazioni di fotosensibilità, petecchie, eritema multiforme, eritema nodoso, sindrome di Stevens-Johnson (potenzialmente letale), necrolisi epidermica tossica (potenzialmente letale), pustolosi esantematica acuta generalizzata (PEAG).

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo*: dolore muscoloscheletrico (ad esempio dolore agli arti, alla schiena, al torace), artralgie, mialgie, artrite, aumento del tono muscolare e crampi muscolari, debolezza muscolare, tendinite, rottura dei tendini (principalmente del tendine d'Achille), peggioramento dei sintomi della miastenia grave.

Ren**i e sistema urinario: alterazioni della funzionalità renale, insufficienza renale, ematuria, cristalluria, nefrite tubulointerstiziale.

Disturbi generali*: astenia, febbre, edemi, sudorazione aumentata (iperidrosi).

Esami di laboratorio: aumento dell'attività della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento dell'attività amilasi, aumento del livello di INR (in pazienti che assumono contemporaneamente antagonisti della vitamina K).

* Con l'uso di chinoloni e fluorochinoloni, indipendentemente dalla presenza di fattori di rischio, sono stati osservati casi molto rari di invalidità prolungata (per mesi o anni) e reazioni avverse gravi potenzialmente irreversibili che interessano diversi sistemi corporei, talvolta più di uno (inclusi tendinite, rottura del tendine, artralgie, dolore agli arti, disturbi della deambulazione, neuropatie associate a parestesie e nevralgie, depressione, affaticamento, ansia, attacchi di panico, idee suicidarie, disturbi della memoria e della concentrazione, disturbi del sonno, alterazioni dell'udito, della vista, del gusto e dell'olfatto).

** In pazienti che hanno ricevuto fluorochinoloni sono stati riportati casi di aneurismi e dissecazioni dell'aorta, talvolta complicati da rottura (inclusi casi fatali), e rigurgito/insufficienza di qualsiasi valvola cardiaca (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nell'imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione. 10 compresse in blister, 1 blister per confezione.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «Impianto sperimentale «GNCLS».

SOCIETÀ A RESPONSABILITÀ LIMITATA «CORPORAZIONE «SALUTE».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 61057, Oblast' di Kharkiv, città di Kharkiv, via Vorobiova, 8.

(Società a responsabilità limitata «Impianto sperimentale «GNCLS»)

Ucraina, 61013, Oblast' di Kharkiv, città di Kharkiv, via Shevchenka, 22.

(SOCIETÀ A RESPONSABILITÀ LIMITATA «CORPORAZIONE «SALUTE»)