Buprinol

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU BUPRINOL (BUPRINOL)

Skład:

substancja czynna: bupropionu hydrochlorid;

1 tabletka z modyfikowanym uwalnianiem zawiera bupropionu hydrochlorid 150 mg;

substancje pomocnicze: hydroksypropyloceluloza (Klucel EXF); celuloza mikryształkowa zsyntetyzowana (ProSolv® SMCC 90); kwas stearynowy 50; stearynian magnezu;

powleka z przedłużonym uwalnianiem: Opadry biały, 29A18501 (celuloza etylowa, hydroksypropyloceluloza, dwutlenek tytanu (E 171), cytrynian trietylu);

powleka z modyfikowanym uwalnianiem: kwas metakrylowy – kopolimer etyloakrylanu (1:1) (Eudragit L-100-55); cytrynian trietylu; talk.

Postać leku. Tabletki z modyfikowanym uwalnianiem.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: okrągłe, dwuwypukłe tabletki pokryte powłoczką filmową, o barwie od kremowo-białej do jasnożółtej, o średnicy 8,13 ± 0,4 mm.

Grupa farmakoterapeutyczna. Inne leki przeciwdepresyjne. Kod ATC N06A X12.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Bupropion to selektywny inhibitor zwrotnego wychwytu neuronów katecholamin (noradrenaliny i dopaminy) z minimalnym wpływem na zwrotny wychwyt indolamin (serotoniny) oraz bez obecności hamowania monoaminooksydaz (MAO). Zakłada się, że działanie bupropionu jako antydepresanta jest pośredniczone przez mechanizmy noradrenergiczne i/lub dopaminergiczne.

Farmakokinetyka.

Absorpcja

Po podaniu 300 mg bupropionu w postaci chlorku doustnie 1 raz dziennie w formie tabletek o modyfikowanym uwalnianiu u zdrowych ochotników maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynosiło około 160 ng/ml i obserwowano je po około 5 godzinach. W stanie stacjonarnym wartości Cmax i pole pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) hydroksybupropionu były odpowiednio około 3 i 14 razy wyższe niż wartości dla bupropionu. Cmax treohydrobupropionu w stanie stacjonarnym jest podobny do Cmax bupropionu, a AUC jest około 5 razy wyższe, podczas gdy stężenia w osoczu erytrohydrobupropionu można porównać ze stężeniami bupropionu. Maksymalne stężenia hydroksybupropionu w osoczu osiągane są po 7 godzinach, podczas gdy poziomy treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu – po 8 godzinach. Wartości AUC i Cmax bupropionu oraz jego aktywnych metabolitów hydroksybupropionu i treohydrobupropionu są proporcjonalne do zwiększenia dawki w zakresie dawek 50–200 mg po pojedynczym podaniu oraz w zakresie dawek 300–450 mg/dobę po długotrwałym przyjmowaniu.

Absolutna biodostępność bupropionu jest nieznana, jednak dane dotyczące wydalania z moczem wskazują, że co najmniej 87 % dawki bupropionu jest wchłaniane.

Podawanie bupropionu w formie tabletek o modyfikowanym uwalnianiu razem z posiłkiem nie wpływa istotnie na absorpcję leku.

Rozkład

Bupropion ulega szerokiemu rozkładowi – jego objętość rozkładu wynosi około 2000 l.

Bupropion, hydroksybupropion i treohydrobupropion umiarkowanie wiążą się z białkami osocza (odpowiednio 84 %, 77 % i 42 %).

Bupropion i jego metabolity wydzielają się do mleka matki. Badania na zwierzętach wskazują, że bupropion i jego aktywne metabolity przenikają przez barierę krew-mózg i łożysko. Badania tomografii emisyjnej pozytronowej u zdrowych ochotników wskazują, że bupropion przenika do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i wiąże się z transporterem zwrotnego wychwytu doaminergicznym w striatum (około 25 % przy dawce 150 mg 2 razy dziennie).

Metabolizm

Bupropion intensywnie metabolizuje się w organizmie człowieka. W osoczu identyfikowano 3 farmakologicznie aktywne metabolity: hydroksybupropion oraz izomery aminospirty – treohydrobupropion i erytrohydrobupropion. Mogą one mieć znaczenie kliniczne, ponieważ ich stężenia w osoczu są tak samo wysokie lub wyższe niż stężenia bupropionu. Aktywne metabolity są dalej metabolizowane do metabolitów nieaktywnych (niektóre z nich nie zostały w pełni scharakteryzowane, ale mogą obejmować koniugaty) i wydalane z moczem.

Badania in vitro wskazują, że bupropion metabolizuje się do swojego głównego aktywnego metabolitu – hydroksybupropionu – głównie za pośrednictwem CYP2B6, podczas gdy CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 i 2E1 biorą udział w mniejszym stopniu. W przeciwieństwie do tego, powstawanie treohydrobupropionu obejmuje redukcję grupy karbonylowej, ale nie obejmuje izoenzymów cytochromu P450 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Potencjał hamujący treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu wobec cytochromu P450 nie został zbadany.

Bupropion i hydroksybupropion są inhibitorami izoenzymu CYP2D6 z wartościami Ki odpowiednio 21 i 13,3 µM (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Badania wykazały, że bupropion indukuje własny metabolizm u zwierząt po podaniu podchronicznym. U ludzi nie ma żadnych dowodów na indukcję enzymu przez bupropion lub hydroksybupropion u zdrowych ochotników lub pacjentów przyjmujących zalecane dawki chlorku bupropionu przez 10–45 dni.

Wydalanie

U ludzi po doustnym podaniu 200 mg 14C-bupropionu 87 % i 10 % radioaktywnej dawki wykryto odpowiednio w moczu i kale. Część dawki bupropionu wydalona w postaci niezmienionej wyniosła jedynie 0,5 %, co jest zgodne z intensywnym metabolizmem bupropionu. Mniej niż 10 % tej dawki 14C wydano w moczu w postaci aktywnych metabolitów.

Średni pozorny klirens po doustnym podaniu chlorku bupropionu wynosi około 200 l/h, a średni okres półwydalenia (T½) bupropionu – około 20 godzin.

T½ hydroksybupropionu wynosi około 20 godzin. T½ treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu jest dłuższy (odpowiednio 37 i 33 godziny), a wartości AUC w stanie stacjonarnym są wyższe o 8 i 1,6 raza niż dla bupropionu. Stan stacjonarny dla bupropionu i jego metabolitów osiągany jest w ciągu 8 dni.

Nierozpuszczalna powłoka tabletki o modyfikowanym uwalnianiu może pozostać nietknięta podczas przejścia przez przewód pokarmowy (GI) i być wydalana z kałem.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne u osób w podeszłym wieku wykazały różne wyniki. Badanie dawki pojedynczej wskazało, że farmakokinetyka bupropionu i jego metabolitów u osób w podeszłym wieku nie różni się od takiej u osób młodszych. Inne badanie farmakokinetyczne dawki pojedynczej i wielokrotnej wskazało, że akumulacja bupropionu i jego metabolitów może występować w większym stopniu u osób w podeszłym wieku. Doświadczenie kliniczne nie wykazało różnic w skuteczności między pacjentami w podeszłym wieku a pacjentami młodszej grupy wiekowej, jednak nie można wykluczyć większej wrażliwości u pacjentów w podeszłym wieku (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Pacjenci z niewydolnością nerek

Wydalanie bupropionu i jego aktywnych głównych metabolitów może być zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Ograniczone dane u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym lub z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek wskazują na zwiększone działanie bupropionu i/lub jego metabolitów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Farmakokinetyka bupropionu i jego aktywnych metabolitów statystycznie istotnie się nie różniła u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym marskością wątroby w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, choć obserwowano dużą zmienność między poszczególnymi pacjentami (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). U pacjentów z ciężką marskością wątroby wartości Cmax i AUC bupropionu były istotnie wyższe (średnia różnica około o 70 % i 3 razy odpowiednio) i bardziej zmienne w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników; średni T½ był również dłuższy (około o 40 %). W przypadku hydroksybupropionu średnie Cmax było niższe (około o 70 %), AUC – zazwyczaj wyższe (około o 30 %), mediana Tmax była późniejsza (około o 20 godzin), a średni T½ dłuższy (około 4 razy) niż u zdrowych ochotników. W przypadku treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu średnie Cmax było zazwyczaj niższe (około o 30 %), AUC – zazwyczaj wyższe (około o 50 %), mediana Tmax była późniejsza (około 20 godzin), a średni T½ dłuższy (około 2 razy) niż u zdrowych ochotników (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Uwalnianie bupropionu in vitro z alkoholem

Badania in vitro wykazały, że przy wysokich stężeniach alkoholu (do 40 %) bupropion uwalnia się szybciej z formy o modyfikowanym uwalnianiu (do 20 % rozpuszcza się w ciągu 2 godzin) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania

Buprinol jest wskazany w leczeniu epizodów depresyjnych (ciężkiego zaburzenia depresyjnego).

Przeciwwskazania

Lek jest przeciwwskazany:

• pacjentom z nadwrażliwością na bupropion lub którykolwiek składnik leku;
• pacjentom przyjmującym inny lek zawierający bupropion, ponieważ częstotliwość występowania drgawek zależy od dawki oraz w celu uniknięcia przedawkowania;
• pacjentom z istniejącym zaburzeniem drgawkowym lub z wywiadem drgawek;
• pacjentom z znanymi guzami układu nerwowego;
• pacjentom, którzy w dowolnym momencie leczenia nagle przerwali przyjmowanie alkoholu lub którykolwiek lek, który może być związany z ryzykiem wystąpienia drgawek po jego odstawieniu (w szczególności benzodiazepiny i leki podobne do benzodiazepin);
• pacjentom z ciężką marskością wątroby;
• pacjentom z istniejącą lub w wywiadzie bulimią nerwową lub anoreksją;
• jednoczesne stosowanie z inhibitorem MAO. Między odstawieniem nieodwracalnych inhibitorów MAO a rozpoczęciem leczenia lekiem Buprinol powinno upłynąć co najmniej 14 dni. W przypadku odwracalnych inhibitorów MAO wystarczy okres 24 godziny.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Ponieważ inhibitory MAO A i B również aktywują drogi katecholaminergiczne, działając mechanizmem różnym od mechanizmu bupropionu, jednoczesne stosowanie Buprinolu i inhibitorów MAO jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”), ponieważ istnieje zwiększona możliwość wystąpienia działań niepożądanych w wyniku ich jednoczesnego stosowania. Między odstawieniem nieodwracalnych inhibitorów MAO a rozpoczęciem leczenia lekiem Buprinol powinno upłynąć co najmniej 14 dni. W przypadku odwracalnych inhibitorów MAO wystarczy okres 24 godziny.

Wpływ bupropionu na inne leki

Chociaż bupropion i jego główny metabolit nie są metabolizowane przez izoenzym CYP2D6, hydroksybupropion hamuje szlak CYP2D6. Jednoczesne stosowanie bupropionu i dezypiraminy u zdrowych ochotników, znanych jako aktywni metabolizatorzy izoenzymu CYP2D6, prowadziło do istotnego (2–5-krotnego) wzrostu Cmax i AUC dezypiraminy. Hamowanie CYP2D6 obserwowano przez co najmniej 7 dni po podaniu ostatniej dawki bupropionu.

Leczenie towarzyszące lekami o wąskim zakresie terapeutycznym, które są głównie metabolizowane przez CYP2D6, należy rozpoczynać w niższej części zakresu dawek towarzyszącego leku. Do takich leków należą: niektóre leki przeciwdepresyjne (np. dezypramina, imipramina), leki przeciwpsychotyczne (np. rysperydon, tiorydazyna), beta-blokery (np. metoprolol), selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) oraz leki przeciwarytmiczne klasy 1C (np. propafenon, flekainid). Jeśli Buprinol jest dodawany do schematu leczenia pacjenta, który już przyjmuje taki lek, należy rozważyć potrzebę zmniejszenia dawki tego leku. W tych przypadkach oczekiwana korzyść z leczenia lekiem Buprinol powinna być starannie porównywana z potencjalnymi ryzykami.

Istnieją dane dotyczące potencjalnie zagrażającego życiu wystąpienia zespołu serotoniowego przy jednoczesnym stosowaniu leku Buprinol z lekami serotoniowymi, takimi jak SSRI lub inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki wymagające metabolicznej aktywacji przez CYP2D6 (np. tamoksyfen) mogą mieć obniżoną skuteczność przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami CYP2D6, takimi jak bupropion (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Chociaż cytalopram (SSRI) głównie nie jest metabolizowany przez CYP2D6, w jednym badaniu bupropion zwiększył Cmax i AUC cytalopramu odpowiednio o 30% i 40%.

Jednoczesne stosowanie digoksyny z bupropionem może prowadzić do obniżenia stężenia digoksyny. W jednym z badań klinicznych AUC0-24 digoksyny był obniżony, a klirens nerkowy – zwiększony u zdrowych ochotników, na podstawie porównania krzyżowego. Lekarz powinien wiedzieć, że stężenie digoksyny może wzrosnąć po odstawieniu bupropionu, dlatego należy starannie monitorować pacjenta pod kątem objawów możliwej toksyczności digoksyny.

Wpływ innych leków na bupropion

Bupropion jest metabolizowany do swojego głównego aktywnego metabolitu – hydroksybupropionu – głównie przez cytochrom P450 CYP2B6 (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Jednoczesne stosowanie leków, które mogą wpływać na metabolizm bupropionu poprzez izoenzym CYP2B6 (np. substraty CYP2B6: cyklofosfamid, ifosfamid oraz inhibitory CYP2B6: orfenadryna, tiklopidyna, klopidogrel), może prowadzić do podwyższenia stężenia bupropionu we krwi i obniżenia stężenia aktywnego metabolitu hydroksybupropionu. Kliniczne konsekwencje hamowania metabolizmu bupropionu przez enzym CYP2B6 oraz, jako skutek, zmiany stosunku bupropion–hydroksybupropion pozostają nieznane.

Ponieważ bupropion jest intensywnie metabolizowany, zaleca się zachowanie ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu bupropionu z lekami, które jak wiadomo indukują metabolizm (np. karbamazepina, fenytoina, rytonawir, efawirenz) lub hamują metabolizm (np. kwas walproinowy), ponieważ może to wpływać na jego skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo.

W serii badań z udziałem zdrowych ochotników rytonawir (100 mg 2 razy dziennie lub 600 mg 2 razy dziennie) lub rytonawir 100 mg w połączeniu z lopinawirem 400 mg przy podawaniu 2 razy dziennie obniżał zależny od dawki wpływ bupropionu i jego głównych metabolitów o około 20–80% (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Podobnie efawirenz 600 mg przyjmowany 1 raz dziennie przez 2 tygodnie obniżał wpływ bupropionu o około 55% u zdrowych ochotników. Kliniczne konsekwencje obniżenia wpływu są niejasne, ale mogą obejmować zmniejszenie skuteczności w leczeniu ciężkiej depresji. Pacjenci przyjmujący którykolwiek z tych leków w połączeniu z bupropionem mogą wymagać zwiększenia dawki bupropionu, jednak maksymalna zalecana dawka bupropionu nie powinna być przekroczona.

Inne informacje o interakcjach

Buprinol należy stosować z ostrożnością u pacjentów poddawanych jednoczesnej terapii lewodopą lub amantadyną. Ograniczone dane kliniczne wskazują na wyższą częstość działań niepożądanych (np. nudności, wymioty oraz zaburzenia neuropoznawcze – patrz sekcja „Działania niepożądane”) u pacjentów przyjmujących bupropion jednoczesnie z lewodopą lub amantadyną.

Chociaż dane kliniczne nie wskazują na interakcję farmakokinetyczną między bupropionem i alkoholem, pojawiały się rzadkie doniesienia o niekorzystnych zdarzeniach neuropoznawczych lub obniżonej tolerancji alkoholu u pacjentów spożywających alkohol podczas leczenia bupropionem. Spożywanie alkoholu podczas leczenia bupropionem należy ograniczyć do minimum lub unikać.

Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych bupropionu i benzodiazepin stosowanych jednoczesnie.

Na podstawie szlaków metabolicznych in vitro nie ma podstaw do takiej interakcji. Po jednoczesnym podaniu bupropionu i diazepamu u zdrowych ochotników sedyacja była mniejsza niż po samodzielnym stosowaniu diazepamu.

Systematycznej oceny kombinacji bupropionu z lekami przeciwdepresyjnymi (poza dezypraminą i cytalopramem), benzodiazepinami (poza diazepamem) lub neuroleptykami nie przeprowadzono. Kliniczne doświadczenie w stosowaniu kombinacji z naparstnikiem również jest ograniczone.

Jednoczesne stosowanie bupropionu i przesyłkowej terapii nikotynowej (NTS) może prowadzić do podwyższenia ciśnienia tętniczego.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania.

Drugi

Nie należy przekraczać zalecanej dawki bupropionu, ponieważ bupropion wiąże się z zależnym od dawki ryzykiem wystąpienia drgawek. Ogólna częstość drgawek podczas stosowania bupropionu w badaniach klinicznych w dawkach do 450 mg/dobę wynosiła około 0,1%.

Istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia drgawek podczas stosowania bupropionu u pacjentów z jednym lub większą liczbą czynników obniżających próg drgawkowy. Dlatego należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku Buprinol u pacjentów z jednym lub większą liczbą czynników ryzyka obniżających próg drgawkowy.

Przed przepisaniem leku Buprinol należy ocenić obecność czynników ryzyka prowadzących do obniżenia progu drgawkowego u każdego pacjenta, w tym:

• Jednoczesne stosowanie innych leków obniżających próg drgawkowy (np. leki przeciwpsychotyczne, leki przeciwdziałające depresji, leki przeciwmalarialne, tramadol, teofilina, sterydy systemowe, leki uspokajające przeciwhistaminowe).
• Nadużywanie alkoholu (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).
• Wcześniejsze urazy głowy.
• Cukrzyca leczona lekami hipoglikemizującymi lub insuliną.
• Stosowanie środków pobudzających lub leków przeciwwagowych.

Stosowanie leku Buprinol należy przerwać i nie stosować u pacjentów, u których wystąpiły drgawki podczas leczenia.

Interakcje (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”)

Z powodu interakcji farmakokinetycznych poziom bupropionu lub jego metabolitów we krwi może ulec zmianie, co może zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych (np. suchość w ustach, bezsenność, drgawki), dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu bupropionu z lekami, które mogą indukować lub hamować metabolizm bupropionu.

Bupropion hamuje metabolizm przez izoenzym cytochromu P450 2D6. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leków, które metabolizowane są przez ten enzym.

Zgodnie z danymi literaturowymi leki hamujące CYP2D6 mogą prowadzić do obniżenia stężenia endoksifeniu, który jest aktywnym metabolitem tamoksyfenu. Dlatego podczas leczenia tamoksyfenem należy, o ile to możliwe, unikać stosowania bupropionu, który jest inhibitorem CYP2D6 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Neuropsychiatria

Samobójstwo / myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego

Depresja wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli i zachowań samobójczych oraz samobójstw (zdarzeń związanych z samobójstwem). To ryzyko utrzymuje się do czasu znaczącej remisji. Poprawa może nie nastąpić przez pierwsze kilka tygodni leczenia lub nawet dłużej, dlatego należy dokładnie obserwować pacjentów pod kątem możliwego pogorszenia stanu klinicznego i tendencji samobójczych, aż do czasu, gdy nastąpi poprawa. Ogólna doświadczenie kliniczne potwierdza zwiększone ryzyko samobójstw w wczesnych stadiach leczenia.

Wiadomo, że pacjenci, którzy w wywiadzie mieli zdarzenia samobójcze lub pacjenci z wyraźnym poziomem myśli samobójczych przed rozpoczęciem leczenia, mają zwiększone ryzyko wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójstwa, dlatego należy dokładnie ich obserwować podczas leczenia. Metaanaliza placebo-kontrolowanych badań klinicznych z lekami przeciwdepresyjnymi wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi przyjmujących leki przeciwdepresyjne w porównaniu z placebo u pacjentów w wieku do 25 lat.

Stosowanie leku Buprinol, szczególnie w wczesnym stadium leczenia i po zmianie dawki, powinno odbywać się pod ścisłą obserwacją, szczególnie u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka. Pacjentów (oraz osoby opiekujące się nimi) należy poinformować o konieczności obserwowania pogorszenia stanu, zachowań samobójczych, myśli samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu. W przypadku wystąpienia takich objawów należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Pojawienie się niektórych objawów neurologiczno- psychicznych może być związane zarówno z chorobą podstawową, jak i z leczeniem.

U pacjentów, u których pojawiają się myśli/samobójcze zachowania, należy rozważyć możliwość zmiany schematu leczenia, w tym możliwość przerwania leczenia, szczególnie jeśli takie objawy są poważne, pojawiają się nagle lub nie były częścią objawów występujących u pacjenta.

Objawy neuropsychiatryczne, w tym mania i zaburzenia dwubiegunowe

Zgłaszano przypadki wystąpienia objawów neuropsychiatrycznych (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Obserwowano głównie stany psychotyczne i maniakalne, szczególnie u pacjentów z wywiadem chorób psychicznych. Ponadto ciężka depresja może być początkowym objawem zaburzenia dwubiegunowego. Ogólnie uważa się (choć nie zostało to udowodnione w kontrolowanych badaniach klinicznych), że leczenie takich zaburzeń jednym lekiem przeciwdepresyjnym samo w sobie może zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia zaburzeń mieszanych/maniakalnych u pacjentów z ryzykiem rozwoju zaburzenia dwubiegunowego. Ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania bupropionu w połączeniu ze stabilizatorami nastroju u pacjentów z wywiadem zaburzenia dwubiegunowego wskazują na niskie prawdopodobieństwo przejścia w manię. Przed rozpoczęciem leczenia lekami przeciwdepresyjnymi pacjentów należy odpowiednio przebadać, aby określić, czy istnieje ryzyko rozwoju zaburzenia dwubiegunowego. Takie badanie powinno obejmować szczegółowy wywiad psychiatryczny, w tym dane rodzinne dotyczące samobójstw, zaburzeń dwubiegunowych i depresji.

Wyniki uzyskane na zwierzętach wskazują na możliwość rozwoju uzależnienia od bupropionu. Jednak badania dotyczące potencjału nadużywania przez ludzi oraz duże doświadczenie kliniczne wykazują, że bupropion ma niski potencjał nadużywania.

Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania bupropionu u pacjentów poddawanych terapii elektrowstrząsowej (TEW) jest ograniczone. Dlatego należy zachować ostrożność przy stosowaniu bupropionu u pacjentów poddawanych TEW.

Nadwrażliwość

Pacjentom, u których podczas stosowania leku Buprinol wystąpią reakcje nadwrażliwości, należy natychmiast przerwać jego stosowanie. Lekarz powinien wiedzieć, że po przerwaniu leku Buprinol objawy mogą się nasilać lub powracać, i powinien zapewnić leczenie objawowe przez wymagany czas (przynajmniej przez jeden tydzień). Typowymi objawami są wysypki skórne, swędzenie, pokrzywka lub ból w klatce piersiowej, ale mogą również wystąpić poważne działania niepożądane, w tym obrzęk naczynioruchowy (obrzęk Quinckego), duszność/bronchospazm, wstrząs anafilaktyczny, rumień wielopostaciowy lub zespół Stevensa-Johnsona. Ponadto zgłaszano artralgię, mialgie i gorączkę razem z wysypką i innymi objawami wskazującymi na reakcję nadwrażliwości opóźnionego typu (patrz sekcja „Działania niepożądane”). U większości pacjentów po przerwaniu przyjmowania bupropionu i rozpoczęciu leczenia lekami przeciwhistaminowymi lub kortykosteroidami objawy malały i stopniowo ustępowały.

Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego

Dostępne są jedynie ograniczone dane kliniczne dotyczące leczenia depresji bupropionem u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego. Należy zachować ostrożność przy leczeniu tej grupy pacjentów. Jednak w badaniach dotyczących zaprzestania palenia papierosów bupropion był ogólnie dobrze tolerowany przez pacjentów z chorobą niedokrwienną serca.

Ciśnienie tętnicze

W badaniach pacjentów bez depresji z łagodną nadciśnieniową I stopnia nie stwierdzono istotnego wzrostu ciśnienia tętniczego podczas stosowania bupropionu. Jednak w praktyce klinicznej u pacjentów przyjmujących bupropion obserwowano nadciśnienie tętnicze, które w niektórych przypadkach było ciężkie (patrz sekcja „Działania niepożądane”) i wymagało leczenia nagłego. Obserwowano to zarówno u pacjentów z wcześniejszymi objawami nadciśnienia tętniczego, jak i u pacjentów bez wcześniejszych objawów nadciśnienia tętniczego.

Podstawowy poziom ciśnienia tętniczego należy ustalić podczas wstępnego badania pacjentów i należy go regularnie kontrolować, szczególnie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Należy rozważyć możliwość przerwania przyjmowania leku Buprinol, jeśli obserwuje się klinicznie istotny wzrost ciśnienia tętniczego.

Jednoczesne stosowanie bupropionu z plasterkami nikotynowymi może prowadzić do wzrostu ciśnienia tętniczego.

Zespół Brugadasy

Bupropion może wywoływać zespół Brugadasy, rzadką dziedziczną chorobę kanału sodowego serca z charakterystycznymi zmianami EKG (blokada prawej nogi pęczka Hisa i podniesienie odcinka ST w odniesieniach przedsercowych prawych), co może prowadzić do zatrzymania serca lub nagłej śmierci.

Osobliwe grupy pacjentów

Pacjenci z populacji pediatrycznej

Leczenie lekami przeciwdepresyjnymi dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi i innymi zaburzeniami psychicznymi wiąże się ze zwiększonym ryzykiem myśli i zachowań samobójczych.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Bupropion jest metabolizowany w wątrobie do aktywnych metabolitów, a następnie podlega ich metabolizmowi. Nie zaobserwowano istotnych różnic statystycznie w farmakokinetyce bupropionu u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym postępem marskości wątroby w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Poziom bupropionu we krwi był bardziej zróżnicowany u poszczególnych pacjentów, dlatego lek Buprinol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby łagodnego lub umiarkowanego stopnia nasilenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

U wszystkich pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby należy regularnie obserwować możliwość wystąpienia działań niepożądanych (np. bezsenność, suchość w ustach, drgawki), co może wskazywać na podwyższony poziom bupropionu lub jego metabolitów.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Bupropion jest wydalany głównie z moczem w postaci metabolitów. Dlatego bupropion i jego aktywne metabolity mogą się gromadzić w większym stopniu niż zwykle u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. U wszystkich pacjentów należy dokładnie monitorować możliwe działania niepożądane (np. bezsenność, suchość w ustach, drgawki), co może wskazywać na wysoki poziom substancji czynnej lub jej metabolitów (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci w wieku podeszłym

Skuteczność bupropionu u pacjentów w wieku podeszłym jest niejednoznaczna. W badaniach klinicznych pacjenci w wieku podeszłym stosowali ten sam schemat leczenia, co dorośli pacjenci, jednak nie można wykluczyć większej wrażliwości u niektórych pacjentów w wieku podeszłym.

Wpływ na badanie moczu

Ponieważ bupropion ma strukturę chemiczną podobną do amfetaminy, wpływa na metodę analizy stosowaną w niektórych testach ekspresowych moczu. Może to prowadzić do wyników fałszywie dodatnich, szczególnie w odniesieniu do amfetamin. Wynik dodatni należy zazwyczaj potwierdzić dokładniejszymi metodami.

Nieprawidłowa droga podania

Lek Buprinol przeznaczony jest wyłącznie do doustnego stosowania. Zanotowano przypadki wdychania zmielonych tabletek lub wstrzykiwania rozpuszczonego bupropionu, co może prowadzić do szybszego uwalniania, szybszego wchłaniania i potencjalnego przedawkowania. Zgłaszano przypadki napadów padaczkowych i/lub zgonów po podaniu bupropionu drogą do nosa lub pozajelitową.

Zespół serotonergiczny

W okresie po rejestracji zgłaszano przypadki potencjalnie zagrażającego życiu zespołu serotonergicznego przy jednoczesnym stosowaniu bupropionu i leków serotonergicznych, takich jak SSRI lub SSRI-N (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Jeśli wspólne leczenie innymi substancjami serotonergicznymi jest klinicznie uzasadnione, zaleca się ścisłą obserwację pacjenta, szczególnie na początku leczenia i w przypadku zwiększenia dawki.

Zespół serotonergiczny może obejmować zmiany stanu psychicznego (np. pobudzenie, halucynacje, śpiączka), niestabilność układu autonomicznego (np. tachykardię, wahania ciśnienia tętniczego, hipertermię), zaburzenia nerwowo-mięśniowe (np. nadreaktywność odruchów, zaburzenia koordynacji, sztywność) i/lub objawy przewodu pokarmowego (np. nudności, wymioty, biegunkę). W przypadku podejrzenia zespołu serotonergicznego należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia w zależności od nasilenia objawów.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Niektóre badania epidemiologiczne wyników ciąży po stosowaniu bupropionu przez ciężarne kobiety w I trymestrze ciąży wykazały związek ze zwiększonym ryzykiem niektórych wad wrodzonych układu sercowo-naczyniowego, w szczególności wad przegrody międzykomorowej i wad odpływu z lewej komory serca. Jednak wyniki te nie są spójne w różnych badaniach. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ na toksyczność rozrodczą. Buprinol nie powinien być stosowany w czasie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia bupropionem i nie ma dostępnych alternatywnych metod leczenia.

Okres karmienia piersią

Bupropion i jego metabolity wydzielają się w mleku matki. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub o odstawieniu terapii bupropionem należy podjąć z uwzględnieniem korzyści płynących z karmienia piersią dla noworodka/dziecka oraz korzyści z terapii bupropionem dla matki.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu bupropionu na płodność człowieka. Badania toksycznego wpływu na funkcję rozrodczą przeprowadzone na szczurach nie potwierdziły negatywnego wpływu na płodność.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub innych urządzeń.

Tak jak inne leki wpływające na OUN, bupropion może wpływać na zdolność wykonywania zadań wymagających zwiększonej uwagi i koordynacji ruchowej. Dlatego pacjenci powinni zachować ostrożność przy prowadzeniu pojazdów i innych urządzeń, dopóki nie będą pewni, że lek Buprinol nie wpływa na ich uwagę i koordynację ruchową.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie

Odmiana

Zalecana dawka początkowa wynosi 150 mg jednorazowo na dobę. W badaniach klinicznych nie ustalono optymalnej dawki. Jeżeli po 4 tygodniach leczenia w dawce 150 mg leku Buprinol nie obserwuje się poprawy, dawkę można zwiększyć do 300 mg, przyjmowaną jednorazowo na dobę. Odstęp między kolejnymi dawkami leku powinien wynosić co najmniej 24 godziny.

Początek działania bupropionu zauważono po 14 dniach od rozpoczęcia terapii. Podobnie jak w przypadku wszystkich innych leków przeciwdepresyjnych, pełny efekt przeciwdepresyjny leku Buprinol pojawia się dopiero po kilku tygodniach leczenia.

Pacjenci z depresją powinni otrzymywać leczenie przez odpowiedni okres czasu, co najmniej 6 miesięcy, aby upewnić się, że objawy u nich już nie występują.

Bezsenność jest częstą reakcją niepożądaną o charakterze tymczasowym. Przypadki bezsenności można zmniejszyć, unikając przyjmowania leku przed snem (przy czym odstęp między dawkami leku powinien wynosić co najmniej 24 godziny).

Przejście pacjentów przyjmujących tabletki bupropionu o przedłużonym działaniu w celu leczenia depresji

Podczas przejścia pacjentów z tabletek bupropionu o przedłużonym uwalnianiu, stosowanych 2 razy na dobę, na lek Buprinol, należy, jeśli to możliwe, przepisać tę samą całkowitą dawkę dobową.

Pacjenci z populacji pediatrycznej

Lek Buprinol nie jest wskazany do stosowania u dzieci ani u osób poniżej 18. roku życia (patrz sekcja „Szczególne wskazania”). Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Buprinol u pacjentów poniżej 18. roku życia nie zostały ustalone.

Pacjenci w wieku podeszłym

Lek wykazał niejednoznaczną skuteczność u pacjentów w wieku podeszłym. W badaniach klinicznych pacjenci w wieku podeszłym stosowali ten sam schemat dawkowania, co pacjenci dorośli. Nie można wykluczyć wystąpienia większej wrażliwości u niektórych pacjentów w wieku podeszłym.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby należy stosować lek Buprinol z ostrożnością (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Ze względu na zwiększoną zmienność farmakokinetyki u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby, zalecana dawka dla tych pacjentów wynosi 150 mg jednorazowo na dobę.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Zalecana dawka dla pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek wynosi 150 mg jednorazowo na dobę, ponieważ bupropion i jego aktywne metabolity mogą gromadzić się u tych pacjentów w większym stopniu niż zazwyczaj (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Sposób stosowania

Tabletki należy połykać całe. Nie należy dzielić, mielić ani żuć tabletek, ponieważ może to prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia reakcji niepożądanych, w tym napadów drgawkowych.

Buprinol można przyjmować niezależnie od spożycia pokarmu.

Przestawienie leczenia

Chociaż objawy odstawienia, które były zgłaszane spontanicznie, a nie systematycznie, nie występowały w badaniach klinicznych bupropionu, można rozważyć możliwość stopniowego odstawienia. Bupropion selektywnie hamuje neuronalne wychwytanie zwrotne katecholamin. Dlatego nie można wykluczyć objawów odstawienia.

Dzieci.

Lek Buprinol nie jest wskazany do stosowania u dzieci ani u osób poniżej 18. roku życia (patrz sekcja „Szczególne wskazania”). Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania bupropionu u pacjentów poniżej 18. roku życia nie zostały ustalone.

Przedawkowanie .

Zgłaszano przyjmowanie dawek przekraczających maksymalną dawkę terapeutyczną 10-krotnie. Oprócz zdarzeń zgłaszanych jako reakcje niepożądane, przedawkowanie prowadziło do wystąpienia takich objawów jak senność, utrata przytomności i/lub takich zmian w elektrokardiogramie (EKG), jak zaburzenia przewodzenia impulsów (w tym wydłużenie odcinka QRS), arytmia i tachykardia. Zgłaszano również wydłużenie odcinka QT, ale zazwyczaj obserwowano je w połączeniu z wydłużeniem odcinka QRS i zwiększeniem częstości rytmu serca.

Chociaż większość pacjentów odzyskiwała zdrowie bez powikłań, rzadko zgłaszano śmiertelne skutki związane ze stosowaniem bupropionu, które obserwowano u pacjentów przyjmujących wysokie dawki leku.

Leczenie: w przypadku przedawkowania zaleca się hospitalizację. Należy również monitorować EKG oraz wskaźniki życiowe. Należy zapewnić odpowiednią przepustowość dróg oddechowych, nasycenie tlenem i wentylację. Zaleca się stosowanie węgla aktywowanego. Nie zna się specyficznego przeciwtrucia na bupropion. Dalsza opieka nad pacjentem powinna być prowadzona zgodnie z wskazaniami klinicznymi.

Reakcje niepożądane

Poniżej przedstawiono reakcje niepożądane wykryte podczas doświadczenia klinicznego, sklasyfikowane według częstości występowania oraz klas narządów i układów. Reakcje niepożądane sklasyfikowane są według częstości występowania i umownych klas: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); nieczęsto (≥1/1000, <1/100); rzadko (≥1/10000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

*Nadwrażliwość może objawiać się reakcjami skórnymi. Zobacz „Zaburzenia ze strony układu odpornościowego” oraz „Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej”.

**Częstość występowania napadów drgawkowych wynosi około 0,1% (1/1000). Najczęstszym typem napadów są generalizedne napady toniczno-kloniczne. Ten typ napadów może w niektórych przypadkach prowadzić do stanie spoczynkowego po drgawkach lub pogorszenia pamięci (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

***Zgłaszano przypadki myśli samobójczych i zachowań samobójczych podczas leczenia bupropionem lub wkrótce po jego zakończeniu (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

****Zespół serotonergiczny może wystąpić w wyniku interakcji bupropionu z lekami serotonergicznymi, takimi jak inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) lub inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI) (zobacz sekcję „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje oddziaływań”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku jest ważne. Umożliwia to kontynuację monitorowania stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Osoby pracujące zawodowo w ochronie zdrowia powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania.

Okres ważności.

3 lata. Po pierwszym otwarciu: 3 miesiące.

Warunki przechowywania.

Nieotwarty lek nie wymaga specjalnych warunków temperaturowych przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią i światłem. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Po pierwszym otwarciu: przechowywać w temperaturze nie przekraczającej 25 °C.

Opakowanie.

30 tabletek z uwalnianiem modyfikowanym w pojemniku plastikowym; 1 pojemnik w pudełku tekturowym.

Kategoria dystrybucji.

Na receptę.

Producent.

BALKANPHARMA – DUPNITSA AD.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

ul. Samokovsko Szosze 3, Dupnica, 2600, Bułgaria / 3 Samokovsko Shosse Str., Dupnitsa, 2600, Bulgaria.

Wniosek składający.

UAB „Farmlyga”.

Adres wnioskodawcy.

ul. Antakalnio 48A-304, Wilno, Republika Litewska / Antakalnio g. 48A-304, Vilnius, Republic of Lithuania.