Buprenorphine

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO BUPRINOL (BUPRINOL)

Composizione:

Principio attivo: cloridrato di bupropione;

1 compressa a rilascio modificato contiene 150 mg di cloridrato di bupropione;

Eccipienti: idrossipropilcellulosa (Klucel EXF); cellulosa microcristallina silicificata (ProSolv® SMCC 90); acido stearico 50; magnesio stearato;

rivestimento a rilascio prolungato: Opadry bianco, 29A18501 (etilcellulosa, idrossipropilcellulosa, biossido di titanio (E 171), citrato di trietile);

rivestimento a rilascio modificato: copolimero acido metacrilico – acrilato etilico (1:1) (Eudragit L-100-55); citrato di trietile; talco.

Forma farmaceutica. Compresse a rilascio modificato.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde biconvesse, rivestite con film, di colore dal bianco crema al giallo pallido, con diametro di 8,13 ± 0,4 mm.

Gruppo farmacoterapeutico. Altri antidepressivi. Codice ATC N06A X12.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Bupropione è un inibitore selettivo del reuptake neuronale delle catecolammine (noradrenalina e dopamina), con minimo effetto sul reuptake delle indolammine (serotonina) e assenza di inibizione della monoamminoossidasi (MAO). Si ritiene che l'azione antidepressiva del bupropione sia mediata da meccanismi noradrenergici e/o dopaminergici.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di 300 mg di cloridrato di bupropione una volta al giorno sotto forma di compresse a rilascio modificato in volontari sani, la concentrazione massima nel plasma (Cmax) era di circa 160 ng/ml e si verificava dopo circa 5 ore. A stato stazionario, i valori di Cmax e dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) dell'idrossibupropione superano rispettivamente di circa 3 e 14 volte quelli del bupropione. L'AUC dello triidrobupropione a stato stazionario è circa 5 volte superiore a quella del bupropione, mentre la Cmax è simile; le concentrazioni plasmatiche dell'eritroidrobupropione sono invece paragonabili a quelle del bupropione. I livelli plasmatici massimi dell'idrossibupropione si raggiungono dopo 7 ore, mentre quelli dello triidrobupropione e dell'eritroidrobupropione dopo 8 ore. I valori di AUC e Cmax di bupropione e dei suoi metaboliti attivi idrossibupropione e triidrobupropione aumentano in modo proporzionale all'aumentare della dose nell'intervallo di 50-200 mg dopo somministrazione singola e nell'intervallo di 300-450 mg/die dopo somministrazione ripetuta.

L'assorbimento assoluto del bupropione non è noto, ma i dati sull'escrezione urinaria indicano che almeno l'87 % della dose di bupropione viene assorbita.

L'assunzione di bupropione sotto forma di compresse a rilascio modificato insieme al cibo non influenza in modo significativo l'assorbimento del farmaco.

Distribuzione

Il bupropione presenta un ampio volume di distribuzione, pari a circa 2000 litri.

Il bupropione, l'idrossibupropione e il triidrobupropione si legano in misura moderata alle proteine plasmatiche (rispettivamente all'84 %, 77 % e 42 %).

Bupropione e i suoi metaboliti vengono escreti nel latte materno umano. Studi sugli animali mostrano che bupropione e i suoi metaboliti attivi attraversano la barriera ematoencefalica e la placenta. Studi di tomografia a emissione di positroni in volontari sani dimostrano che il bupropione penetra nel sistema nervoso centrale (SNC) e si lega al trasportatore del reuptake striatale della dopamina (circa il 25 % a 150 mg due volte al giorno).

Metabolismo

Il bupropione è ampiamente metabolizzato nell'uomo. Nel plasma sono stati identificati tre metaboliti farmacologicamente attivi: idrossibupropione e gli isomeri aminoalcolici triidrobupropione ed eritroidrobupropione. Questi possono avere rilevanza clinica poiché le loro concentrazioni plasmatiche sono pari o superiori a quelle del bupropione. I metaboliti attivi vengono ulteriormente metabolizzati a metaboliti inattivi (alcuni dei quali non sono stati completamente caratterizzati, ma possono includere coniugati) ed escreti nell'urina.

Studi in vitro hanno mostrato che il bupropione viene metabolizzato nel suo principale metabolita attivo, l'idrossibupropione, principalmente tramite il CYP2B6, mentre CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 e 2E1 partecipano in misura minore. Al contrario, la formazione del triidrobupropione coinvolge una riduzione carbonilica, ma non coinvolge gli isoenzimi del citocromo P450 (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Il potenziale inibitorio del triidrobupropione e dell'eritroidrobupropione nei confronti del citocromo P450 non è stato studiato.

Il bupropione e l'idrossibupropione sono inibitori dell'isoenzima CYP2D6 con valori di Ki rispettivamente di 21 e 13,3 µM (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Studi hanno dimostrato che il bupropione induce il proprio metabolismo negli animali dopo somministrazione subcronica. Negli esseri umani non ci sono evidenze di induzione enzimatica da parte del bupropione o dell'idrossibupropione in volontari sani o pazienti trattati con le dosi raccomandate di cloridrato di bupropione per 10-45 giorni.

Eliminazione

Negli esseri umani, dopo somministrazione orale di 200 mg di bupropione marcato con 14C, l'87 % e il 10 % della dose radioattiva sono stati recuperati rispettivamente nelle urine e nelle feci. La quota di dose di bupropione escreta in forma invariata è stata solo dello 0,5 %, in accordo con un intenso metabolismo del bupropione. Meno del 10 % della dose di 14C è stato ritrovato nelle urine sotto forma di metaboliti attivi.

La clearance apparente media dopo somministrazione orale di cloridrato di bupropione è di circa 200 l/ora, mentre il tempo medio di dimezzamento (T½) del bupropione è di circa 20 ore.

Il T½ dell'idrossibupropione è di circa 20 ore. Quello del triidrobupropione e dell'eritroidrobupropione è più lungo (rispettivamente 37 e 33 ore), e i valori di AUC a stato stazionario sono 8 e 1,6 volte superiori rispetto al bupropione. Lo stato stazionario per il bupropione e i suoi metaboliti viene raggiunto entro 8 giorni.

La membrana insolubile della compressa a rilascio modificato può rimanere intatta durante il transito attraverso il tratto gastrointestinale (TGI) ed essere espulsa nelle feci.

Popolazioni particolari

Pazienti anziani

Studi farmacocinetici in soggetti anziani hanno mostrato risultati contrastanti. Uno studio con dose singola ha indicato che la farmacocinetica del bupropione e dei suoi metaboliti negli anziani non differisce da quella nei soggetti più giovani. Un altro studio farmacocinetico con dose singola e ripetuta ha mostrato che l'accumulo di bupropione e dei suoi metaboliti può essere maggiore negli anziani. L'esperienza clinica non ha evidenziato differenze di tollerabilità tra pazienti anziani e giovani, ma non si può escludere una maggiore sensibilità nei pazienti anziani (vedi sezione «Informazioni importanti sull'uso del medicinale»).

Pazienti con compromissione renale

L'eliminazione del bupropione e dei suoi principali metaboliti attivi può essere ridotta nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale. Dati limitati in pazienti con insufficienza renale terminale o compromissione renale moderata o grave indicano un aumento dell'effetto del bupropione e/o dei suoi metaboliti (vedi sezione «Informazioni importanti sull'uso del medicinale»).

Pazienti con compromissione epatica

La farmacocinetica del bupropione e dei suoi metaboliti attivi non differisce statisticamente in modo significativo nei pazienti con cirrosi epatica lieve o moderata rispetto ai volontari sani, anche se si osserva una grande variabilità interindividuale (vedi sezione «Informazioni importanti sull'uso del medicinale»). Nei pazienti con cirrosi epatica grave, i valori di Cmax e AUC del bupropione sono significativamente più elevati (differenza media di circa il 70 % e triplicati rispettivamente) e più variabili rispetto ai valori nei volontari sani; anche il T½ medio è più lungo (circa il 40 % in più). Per quanto riguarda l'idrossibupropione, il valore medio di Cmax è inferiore (circa il 70 % in meno), l'AUC generalmente più elevata (circa il 30 % in più), la mediana del Tmax più tardiva (circa 20 ore) e il T½ medio più lungo (circa 4 volte) rispetto ai volontari sani. Per quanto riguarda triidrobupropione ed eritroidrobupropione, il valore medio di Cmax è generalmente inferiore (circa il 30 % in meno), l'AUC generalmente più elevata (circa il 50 % in più), la mediana del Tmax più tardiva (circa 20 ore) e il T½ medio più lungo (circa 2 volte) rispetto ai volontari sani (vedi sezione «Controindicazioni»).

Rilascio di bupropione in vitro in presenza di alcol

Test in vitro hanno mostrato che, in presenza di alte concentrazioni di alcol (fino al 40 %), il bupropione viene rilasciato più rapidamente dalla formulazione a rilascio modificato (fino al 20 % si dissolve entro 2 ore) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Buprenorphine è indicato per il trattamento degli episodi depressivi (disturbo depressivo maggiore).

Controindicazioni.

Il medicinale è controindicato:

• Nei pazienti con ipersensibilità alla bupropione o a qualsiasi componente del medicinale;
• nei pazienti che assumono qualsiasi altro medicinale contenente bupropione, poiché la frequenza di insorgenza di convulsioni è dose-dipendente e al fine di evitare un sovradosaggio;
• nei pazienti con disturbi convulsivi o anamnesi di convulsioni;
• nei pazienti con tumori noti del sistema nervoso centrale;
• nei pazienti che in qualsiasi momento del trattamento hanno interrotto bruscamente l’assunzione di alcol o di qualsiasi medicinale noto per essere associato al rischio di convulsioni in seguito alla sospensione (in particolare benzodiazepine e farmaci benzodiazepinici);
• nei pazienti con cirrosi epatica grave;
• nei pazienti con bulimia nervosa attuale o in anamnesi o anoressia nervosa;
• in associazione con inibitori della monoaminoossidasi (MAO). Deve trascorrere un intervallo di almeno 14 giorni tra la sospensione degli inibitori MAO irreversibili e l’inizio del trattamento con Buprenorphine. Per gli inibitori MAO reversibili, un intervallo di 24 ore è sufficiente.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Poiché gli inibitori delle MAO A e B attivano anche i percorsi catecolaminergici con un meccanismo diverso da quello della bupropione, l’uso concomitante di Buprenorphine e inibitori delle MAO è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»), poiché esiste un aumentato rischio di reazioni avverse in seguito al loro uso concomitante. Deve trascorrere un intervallo di almeno 14 giorni tra la sospensione degli inibitori MAO irreversibili e l’inizio del trattamento con Buprenorphine. Per gli inibitori MAO reversibili, un intervallo di 24 ore è sufficiente.

Effetto della bupropione su altri medicinali

Sebbene la bupropione e il suo metabolita principale non siano metabolizzati dall’isoenzima CYP2D6, l’idrossibupropione inibisce il percorso CYP2D6. L’assunzione concomitante di bupropione e desipramina in volontari sani, noti come metabolizzatori attivi dell’isoenzima CYP2D6, ha determinato un aumento significativo (da 2 a 5 volte) della Cmax e dell’AUC della desipramina. L’inibizione del CYP2D6 è stata osservata per almeno 7 giorni dopo l’assunzione dell’ultima dose di bupropione.

La terapia concomitante con medicinali dotati di un indice terapeutico ristretto, che sono principalmente metabolizzati dal CYP2D6, dovrebbe essere iniziata con dosi basse all’interno del range terapeutico del medicinale concomitante. Tali medicinali includono: alcuni antidepressivi (ad esempio desipramina, imipramina), antipsicotici (ad esempio risperidone, tiotixene), beta-bloccanti (ad esempio metoprololo), inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e antiaritmici di classe 1C (ad esempio propafenone, flecainide). Se Buprenorphine viene aggiunto a un regime terapeutico già in atto con uno di questi medicinali, si dovrà considerare la necessità di ridurre la dose di tale medicinale. In questi casi, il beneficio atteso dal trattamento con Buprenorphine deve essere attentamente confrontato con i rischi potenziali.

Esistono dati su potenziali manifestazioni di sindrome serotoninergica potenzialmente letali in seguito all’uso concomitante di Buprenorphine con agenti serotoninergici, come gli SSRI o gli inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

I medicinali che richiedono un’attivazione metabolica tramite CYP2D6 (ad esempio tamoxifene) possono avere una ridotta efficacia quando assunti concomitantemente con inibitori del CYP2D6, come la bupropione (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Sebbene il citalopram (SSRI) non sia principalmente metabolizzato dal CYP2D6, in uno studio la bupropione ha aumentato la Cmax e l’AUC del citalopram rispettivamente del 30% e del 40%.

L’assunzione concomitante di digossina con bupropione può portare a una riduzione dei livelli di digossina. In uno studio clinico, l’AUC0-24 della digossina è risultata ridotta e la clearance renale aumentata in volontari sani, in base a un confronto incrociato. Il medico deve essere consapevole che i livelli di digossina possono aumentare alla sospensione della bupropione, pertanto lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato per segni di possibile tossicità da digossina.

Effetto di altri medicinali sulla bupropione

La bupropione viene metabolizzata nel suo principale metabolita attivo, l’idrossibupropione, principalmente dal citocromo P450 CYP2B6 (vedi sezione «Farmacocinetica»). L’assunzione concomitante di medicinali che possono influenzare il metabolismo della bupropione attraverso l’isoenzima CYP2B6 (ad esempio substrati del CYP2B6: ciclofosfamide, ifosfamide; inibitori del CYP2B6: orfenadrina, ticlopidina, clopidogrel) può portare ad un aumento dei livelli plasmatici di bupropione e a una riduzione dei livelli del metabolita attivo idrossibupropione. Le conseguenze cliniche dell’inibizione del metabolismo della bupropione tramite l’enzima CYP2B6 e, di conseguenza, il cambiamento del rapporto bupropione-idrossibupropione, non sono ancora note.

Poiché la bupropione è intensamente metabolizzata, si raccomanda cautela nell’assunzione concomitante di bupropione con medicinali noti per indurre il metabolismo (ad esempio carbamazepina, fenitoina, ritonavir, efavirenz) o inibirlo (ad esempio valproato), poiché ciò potrebbe influenzare l’efficacia clinica e la sicurezza del farmaco.

In una serie di studi su volontari sani, il ritonavir (100 mg due volte al giorno o 600 mg due volte al giorno) o il ritonavir 100 mg in associazione con lopinavir 400 mg, assunti due volte al giorno, hanno ridotto in modo dose-dipendente l’esposizione alla bupropione e ai suoi principali metaboliti di circa il 20-80% (vedi sezione «Farmacocinetica»). Analogamente, l’efavirenz 600 mg assunto una volta al giorno per 2 settimane ha ridotto l’esposizione alla bupropione di circa il 55% in volontari sani. Le conseguenze cliniche di questa riduzione dell’esposizione non sono chiare, ma potrebbero includere una riduzione dell’efficacia nel trattamento della depressione grave. I pazienti che assumono uno di questi farmaci con la bupropione potrebbero necessitare un aumento della dose di bupropione, ma in ogni caso la dose massima raccomandata di bupropione non deve essere superata.

Altre informazioni sull’interazione

Buprenorphine deve essere usato con cautela nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con levodopa o amantadina. Dati clinici limitati indicano una maggiore frequenza di reazioni avverse (ad esempio nausea, vomito e disturbi neuropsichiatrici – vedi sezione «Effetti indesiderati») nei pazienti che assumono bupropione contemporaneamente a levodopa o amantadina.

Sebbene i dati clinici non identifichino un’interazione farmacocinetica tra bupropione e alcol, sono stati riportati raramente eventi neuropsichiatrici avversi o una ridotta tolleranza all’alcol in pazienti che hanno assunto alcol durante il trattamento con bupropione. L’assunzione di alcol durante il trattamento con bupropione dovrebbe essere ridotta al minimo o evitata.

Non sono stati condotti studi farmacocinetici sulla bupropione e benzodiazepine assunti concomitantemente.

Sulla base dei percorsi metabolici in vitro, non vi sono motivi per prevedere un’interazione. Dopo l’assunzione concomitante di bupropione e diazepam in volontari sani, la sedazione è risultata inferiore rispetto all’assunzione di diazepam da solo.

Non è stata effettuata una valutazione sistematica della combinazione di bupropione con antidepressivi (oltre a desipramina e citalopram), benzodiazepine (oltre a diazepam) o neurolettici. Anche l’esperienza clinica con l’uso combinato con l’erba di San Giovanni è limitata.

L’assunzione concomitante di bupropione e cerotti transdermici di nicotina (CTN) può portare a un aumento della pressione arteriosa.

Caratteristiche di impiego.

Convulsioni

Non si deve superare la dose raccomandata di bupropione, poiché il rischio di sviluppare convulsioni è correlato alla dose. La frequenza complessiva di convulsioni negli studi clinici con bupropione alle dosi fino a 450 mg/die è stata approssimativamente dello 0,1%.

In presenza di fattori che riducono la soglia convulsiva, esiste un rischio aumentato di sviluppare convulsioni durante il trattamento con bupropione. Pertanto, il medicinale Buprinol deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con uno o più fattori di rischio che riducono la soglia convulsiva.

Prima di iniziare il trattamento con Buprinol, si deve valutare la presenza di fattori di rischio che riducono la soglia convulsiva per ciascun paziente, tra cui:

• Assunzione concomitante di altri medicinali che riducono la soglia convulsiva (ad esempio antipsicotici, antidepressivi, farmaci antimalarici, tramadolo, teofillina, corticosteroidi sistemici, chinoloni e antistaminici sedativi).
• Abuso di alcol (vedi sezione «Controindicazioni»).
• Trauma cranico in anamnesi.
• Diabete mellito trattato con farmaci ipoglicemizzanti o insulina.
• Assunzione di stimolanti o anoressizzanti.

Il trattamento con il medicinale Buprinol deve essere interrotto e non deve essere utilizzato in pazienti nei quali si verificano convulsioni durante il trattamento.

Interazioni (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)

A causa di interazioni farmacocinetiche, i livelli plasmatici di bupropione o dei suoi metaboliti possono variare, aumentando la probabilità di reazioni avverse (ad esempio secchezza orale, insonnia, convulsioni). Pertanto, si deve prestare cautela quando si somministra bupropione contemporaneamente a medicinali che possono indurre o inibire il metabolismo del bupropione.

Il bupropione inibisce il metabolismo mediato dall'isoenzima del citocromo P450 2D6. Si deve prestare cautela quando si somministrano medicinali metabolizzati da questo enzima.

Secondo dati letterari, i medicinali che inibiscono il CYP2D6 possono ridurre la concentrazione di endoxifene, metabolita attivo del tamoxifene. Pertanto, durante il trattamento con tamoxifene, si deve evitare per quanto possibile l'uso di bupropione, in quanto inibitore del CYP2D6 (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Neuropsichiatria

Suicidio/pensieri suicidi o peggioramento clinico

La depressione è associata a un aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi e di tentativi di suicidio (eventi correlati al suicidio). Tale rischio persiste fino al raggiungimento di una remissione significativa. Il miglioramento può non manifestarsi nelle prime settimane di trattamento o anche più tardi; pertanto, i pazienti devono essere attentamente monitorati per possibili peggioramenti clinici e tendenze suicide fino a quando non si verifica tale miglioramento. L'esperienza clinica generale conferma un aumento del rischio di suicidio nelle fasi iniziali del trattamento.

È noto che i pazienti con precedenti episodi suicidari o con elevati livelli di pensieri suicidi prima dell'inizio del trattamento presentano un rischio aumentato di pensieri suicidi o tentativi di suicidio; pertanto, devono essere attentamente monitorati durante il trattamento. Una meta-analisi di studi clinici controllati con placebo sugli antidepressivi ha mostrato un aumento del rischio di comportamento suicidario nei pazienti adulti con disturbi psichici che assumevano antidepressivi rispetto al placebo, nei pazienti di età inferiore ai 25 anni.

L'uso del medicinale Buprinol, specialmente nelle fasi iniziali del trattamento e dopo modifiche della dose, deve essere accompagnato da un attento monitoraggio dei pazienti, in particolare di quelli ad alto rischio. Pazienti (e chi se ne prende cura) devono essere avvertiti della necessità di osservare qualsiasi peggioramento, comportamento suicidario o pensieri suicidi e cambiamenti insoliti nel comportamento. In caso di comparsa di tali sintomi, si deve consultare immediatamente il medico.

L'insorgenza di alcuni sintomi neurologici e psichiatrici può essere correlata sia alla malattia di base che al trattamento.

Nei pazienti che sviluppano pensieri/comportamenti suicidi, si deve considerare la possibilità di modificare il regime terapeutico, inclusa l'interruzione del trattamento, specialmente se tali sintomi sono gravi, insorgono improvvisamente o non facevano parte della sintomatologia preesistente.

Sintomi neuropsichiatrici, inclusi mania e disturbo bipolare

Sono stati riportati sintomi neuropsichiatrici (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati osservati prevalentemente stati psicotici e maniacali, specialmente in pazienti con disturbi psichici in anamnesi. Inoltre, il disturbo depressivo maggiore può rappresentare la manifestazione iniziale di un disturbo bipolare. In generale, si ritiene (sebbene non dimostrato da studi clinici controllati) che il trattamento di tali disturbi con un singolo antidepressivo possa aumentare di per sé la probabilità di sviluppare episodi misti/maniacali in pazienti a rischio di sviluppare un disturbo bipolare. Dati clinici limitati sull'uso di bupropione in combinazione con stabilizzatori dell'umore in pazienti con anamnesi di disturbo bipolare indicano una bassa probabilità di transizione in mania. Prima di iniziare il trattamento con antidepressivi, i pazienti devono essere adeguatamente valutati per determinare se sono a rischio di sviluppare un disturbo bipolare. Tale valutazione deve includere un'anamnesi psichiatrica dettagliata, compresa l'anamnesi familiare di suicidi, disturbo bipolare e depressione.

I dati ottenuti sugli animali indicano la possibilità di sviluppare dipendenza da bupropione. Tuttavia, studi sull'abuso umano e l'ampia esperienza clinica dimostrano che il bupropione ha un basso potenziale di abuso.

L'esperienza clinica sull'uso di bupropione in pazienti sottoposti a terapia elettroconvulsivante (TEC) è limitata. Pertanto, si deve usare cautela nell'usare bupropione in pazienti sottoposti a TEC.

Ipersensibilità

Nei pazienti che sviluppano reazioni di ipersensibilità durante il trattamento con il medicinale Buprinol, l'uso del farmaco deve essere immediatamente interrotto. Il medico deve sapere che i sintomi possono peggiorare o ricomparire dopo l'interruzione del medicinale Buprinol e deve garantire un trattamento sintomatico per il tempo necessario (almeno per una settimana). I sintomi tipici includono eruzioni cutanee, prurito, orticaria o dolore al petto, ma possono verificarsi anche reazioni avverse gravi, tra cui angioedema (edema di Quincke), dispnea/broncospasmo, shock anafilattico, eritema multiforme o sindrome di Stevens-Johnson. Inoltre, sono stati riportati artralgia, mialgia e febbre associati a eruzioni cutanee e altri sintomi indicativi di una reazione di ipersensibilità ritardata (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Nella maggior parte dei pazienti, i sintomi si riducono e regrediscono gradualmente dopo l'interruzione del bupropione e l'inizio del trattamento con antistaminici o corticosteroidi.

Disturbi cardiovascolari

Sono disponibili solo dati clinici limitati sull'uso del bupropione per il trattamento della depressione in pazienti con malattie cardiovascolari. Si deve usare cautela nel trattamento di questo gruppo di pazienti. Tuttavia, negli studi sulla cessazione del fumo, il bupropione è stato generalmente ben tollerato anche in pazienti con patologia cardiovascolare ischemica.

Pressione arteriosa

Negli studi su pazienti senza depressione e con ipertensione arteriosa di grado I che assumevano bupropione, non è stato osservato un aumento significativo della pressione arteriosa. Tuttavia, nella pratica clinica, in pazienti che assumevano bupropione è stata osservata ipertensione arteriosa, talvolta grave (vedi sezione «Effetti indesiderati»), che ha richiesto trattamento d'urgenza. Ciò si è verificato sia in pazienti con precedenti segni di ipertensione arteriosa che in pazienti senza segni pregressi.

La pressione arteriosa basale deve essere stabilita durante la visita iniziale e deve essere controllata regolarmente, specialmente nei pazienti con ipertensione arteriosa. Si deve considerare l'interruzione del trattamento con il medicinale Buprinol in caso di aumento clinicamente significativo della pressione arteriosa.

L'uso concomitante di bupropione con cerotti transdermici alla nicotina può causare un aumento della pressione arteriosa.

Sindrome di Brugada

Il bupropione può indurre la sindrome di Brugada, una rara malattia ereditaria del canale del sodio cardiaco con alterazioni caratteristiche dell'ECG (blocco di branca destra e sopraslivamento del segmento ST nei derivati precordiali destri), che può portare ad arresto cardiaco o morte improvvisa.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti pediatrici

Il trattamento con antidepressivi di bambini e adolescenti con disturbi depressivi gravi e altri disturbi psichici è associato a un aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi.

Pazienti con compromissione epatica

Il bupropione viene metabolizzato nel fegato in metaboliti attivi, seguito da ulteriore metabolismo. Non sono state osservate differenze statisticamente significative nella farmacocinetica del bupropione tra pazienti con cirrosi epatica di grado lieve o moderato e volontari sani. Tuttavia, i livelli plasmatici di bupropione mostrano una maggiore variabilità individuale; pertanto, il medicinale Buprinol deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

In tutti i pazienti con compromissione epatica, si deve monitorare regolarmente la comparsa di effetti indesiderati (ad esempio insonnia, secchezza orale, convulsioni), che potrebbero indicare livelli elevati di bupropione o dei suoi metaboliti.

Pazienti con compromissione renale

Il bupropione viene eliminato principalmente con le urine sotto forma di metaboliti. Pertanto, il bupropione e i suoi metaboliti attivi possono accumularsi in misura maggiore del normale in pazienti con compromissione renale. In tutti i pazienti si deve monitorare attentamente la comparsa di effetti indesiderati (ad esempio insonnia, secchezza orale, convulsioni), che potrebbero indicare livelli elevati della sostanza attiva o dei suoi metaboliti (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Pazienti anziani

L'efficacia del bupropione nei pazienti anziani non è chiara. Negli studi clinici, i pazienti anziani hanno seguito lo stesso schema terapeutico dei pazienti adulti, ma non si può escludere una maggiore sensibilità in alcuni pazienti anziani.

Effetto sugli esami delle urine

Poiché la struttura chimica del bupropione è simile a quella dell'anfetamina, può interferire con alcuni test rapidi delle urine, causando risultati falsi positivi, specialmente per le anfetamine. Un risultato positivo deve generalmente essere confermato con metodi analitici più precisi.

Modalità di somministrazione errata

Il medicinale Buprinol è indicato esclusivamente per uso orale. Sono stati riportati casi di inalazione di compresse frantumate o di iniezione di bupropione disciolto, che possono causare un rilascio più rapido, un'assunzione più veloce e un potenziale sovradosaggio. Sono stati riportati episodi epilettici e/o esiti letali con somministrazione intranasale o parenterale di bupropione.

Sindrome serotoninica

Nel periodo post-commercializzazione sono stati riportati casi di sindrome serotoninica potenzialmente pericolosa per la vita con l'uso concomitante di bupropione e medicinali serotoninergici, come SSRI o SNRI-SSRI (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se il trattamento concomitante con altre sostanze serotoninergiche è clinicamente giustificato, si raccomanda un attento monitoraggio del paziente, specialmente all'inizio del trattamento e in caso di aumento della dose.

La sindrome serotoninica può includere alterazioni dello stato mentale (ad esempio agitazione, allucinazioni, coma), instabilità autonomiche (ad esempio tachicardia, fluttuazioni della pressione arteriosa, ipertermia), disturbi neuromuscolari (ad esempio iperreflessia, atassia, rigidità) e/o sintomi gastrointestinali (ad esempio nausea, vomito, diarrea). In caso di sospetto di sindrome serotoninica, si deve considerare la riduzione della dose o l'interruzione del trattamento, a seconda della gravità dei sintomi.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Alcuni studi epidemiologici sui risultati della gravidanza dopo l'uso di bupropione in donne incinte durante il primo trimestre hanno mostrato un'associazione con un aumento del rischio di alcune malformazioni congenite del sistema cardiovascolare, in particolare difetti del setto interventricolare e difetti del tratto di efflusso del ventricolo sinistro. Tuttavia, questi risultati non sono coerenti tra diversi studi. Gli studi sugli animali non indicano effetti diretti o indiretti dannosi sulla tossicità riproduttiva. Buprinol non deve essere usato durante la gravidanza a meno che lo stato clinico della donna non richieda il trattamento con bupropione e non vi siano alternative terapeutiche.

Allattamento

Il bupropione e i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno umano. La decisione di interrompere l'allattamento o la terapia con bupropione deve essere presa considerando i benefici dell'allattamento per il neonato/lattante e i benefici della terapia con bupropione per la madre.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull'effetto del bupropione sulla fertilità umana. Gli studi di tossicità sulla funzione riproduttiva condotti sui ratti non hanno evidenziato effetti negativi sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Come altri medicinali che agiscono sul sistema nervoso centrale, il bupropione può influenzare la capacità di eseguire compiti che richiedono attenzione e coordinazione motoria. Pertanto, i pazienti devono essere cauti nella guida di veicoli o nell'uso di macchinari finché non siano certi che il medicinale Buprinol non influisca sulla loro attenzione e coordinazione motoria.

Modalità di somministrazione e dosaggio

Dosaggio

Adulti

La dose raccomandata iniziale è di 150 mg una volta al giorno. Negli studi clinici non è stata stabilita una dose ottimale. Se dopo 4 settimane di trattamento con 150 mg del medicinale Buprinol non si osserva alcun miglioramento, la dose può essere aumentata fino a 300 mg, sempre somministrata una volta al giorno. Tra le somministrazioni consecutive del farmaco deve intercorrere un intervallo di almeno 24 ore.

L'inizio dell'azione della bupropione è stato osservato dopo 14 giorni dall'inizio della terapia. Come per tutti gli altri antidepressivi, l'effetto antidepressivo completo del medicinale Buprinol si manifesta solo dopo alcune settimane di trattamento.

I pazienti con depressione devono ricevere il trattamento per un periodo sufficientemente lungo, almeno 6 mesi, per assicurarsi che i sintomi non ricompaiano.

L'insonnia è una reazione avversa comune e di carattere temporaneo. Gli episodi di insonnia possono essere ridotti evitando la somministrazione del farmaco prima di andare a dormire (purché sia rispettato un intervallo di almeno 24 ore tra le assunzioni del farmaco).

Passaggio da compresse di bupropione a rilascio prolungato per il trattamento della depressione

Nel passaggio da compresse di bupropione a rilascio prolungato somministrate due volte al giorno al medicinale Buprinol, si raccomanda, se possibile, di mantenere la stessa dose giornaliera totale.

Popolazione pediatrica

Il medicinale Buprinol non è indicato per l'uso in bambini o adolescenti di età inferiore a 18 anni (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»). La sicurezza e l'efficacia del medicinale Buprinol nei pazienti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite.

Pazienti anziani

Il farmaco ha mostrato un'efficacia non uniforme nei pazienti anziani. In uno studio clinico, i pazienti anziani hanno seguito lo stesso schema posologico dei pazienti adulti. Non si può escludere una maggiore sensibilità in alcuni pazienti anziani.

Pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione della funzione epatica, il medicinale Buprinol deve essere usato con cautela (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

A causa della maggiore variabilità della farmacocinetica nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, la dose raccomandata per questi pazienti è di 150 mg una volta al giorno.

Pazienti con compromissione renale

La dose raccomandata per i pazienti con compromissione renale è di 150 mg una volta al giorno, poiché la bupropione e i suoi metaboliti attivi possono accumularsi maggiormente rispetto al normale in questi pazienti (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Modalità di somministrazione

Le compresse devono essere deglutite intere. Le compresse non devono essere tagliate, frantumate né masticate, poiché ciò potrebbe aumentare il rischio di reazioni avverse, inclusi convulsioni.

Buprinol può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Interruzione del trattamento

Sebbene nei trial clinici sulla bupropione non siano stati osservati sintomi di astinenza riportati spontaneamente e non sistematicamente, si può prendere in considerazione la possibilità di una sospensione graduale. La bupropione inibisce selettivamente il reuptake neuronale dei catecolamini. Pertanto, non si possono escludere sintomi di astinenza.

Bambini

Il medicinale Buprinol non è indicato per l'uso in bambini o adolescenti di età inferiore a 18 anni (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»). La sicurezza e l'efficacia della bupropione nei pazienti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite.

Sovradosaggio

Sono stati riportati casi di assunzione di dosi elevate, superiori alla dose terapeutica massima di 10 volte. Oltre agli eventi già noti come reazioni avverse, il sovradosaggio ha causato sintomi come sonnolenza, perdita di coscienza e/o alterazioni dell’elettrocardiogramma (ECG), tra cui disturbi della conduzione (incluso allungamento dell’intervallo QRS), aritmia e tachicardia. È stato inoltre riportato allungamento dell’intervallo QT, sebbene di solito osservato in associazione con allungamento dell’intervallo QRS e aumento della frequenza cardiaca.

Sebbene la maggior parte dei pazienti si sia ripresa senza complicazioni, raramente sono stati riportati esiti letali associati all’uso di bupropione in pazienti che avevano assunto alte dosi del farmaco.

Trattamento: in caso di sovradosaggio si raccomanda il ricovero in ospedale. È necessario monitorare l’ECG e i parametri vitali. Si deve garantire un’adeguata pervietà delle vie aeree, saturazione di ossigeno e ventilazione. Si raccomanda l’uso di carbone attivo. Non esiste un antidoto specifico per la bupropione. Le ulteriori cure devono essere gestite in base alle indicazioni cliniche.

Effetti indesiderati

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati nell'esperienza clinica, classificati in base alla frequenza e per classi di sistemi e organi. Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la frequenza di insorgenza e in categorie convenzionali: molto frequenti (≥1/10); frequenti (≥1/100, <1/10); non frequenti (≥1/1000, <1/100); rari (≥1/10000, <1/1000); molto rari (<1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

*L'ipersensibilità può manifestarsi con reazioni cutanee. Vedere «Disturbi del sistema immunitario» e «Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo».

**L'incidenza delle convulsioni è di circa lo 0,1% (1/1000). Il tipo più comune di convulsioni è rappresentato dalle crisi tonico-cloniche generalizzate. Questo tipo di convulsioni può in alcuni casi provocare confusione post-ictale o peggioramento della memoria (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull'uso del medicinale»).

***Sono stati segnalati casi di pensieri e comportamenti suicidi durante il trattamento con bupropione o poco dopo la sua interruzione (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull'uso del medicinale»).

****Il sindrome serotoninergica può verificarsi a seguito dell'interazione tra bupropione e farmaci serotoninergici, come gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) o gli inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina (SNRI) (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Ciò consente di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Si raccomanda agli operatori sanitari di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità.

3 anni. Dopo la prima apertura: 3 mesi.

Condizioni di conservazione.

Il medicinale non aperto non richiede condizioni particolari di conservazione in relazione alla temperatura. Conservare nell'imballaggio originale al riparo dall'umidità e dalla luce. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Dopo la prima apertura: conservare a una temperatura non superiore a 25 °C.

Confezione.

30 compresse a rilascio modificato in un contenitore di plastica; 1 contenitore in una scatola di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

BALKANPHARMA – DUPNITSA AD.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

3 Samokovsko Shosse Str., Dupnitsa, 2600, Bulgaria.

Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

UAB “Farmlyga”.

Indirizzo del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

Antakalnio g. 48A-304, Vilnius, Repubblica di Lituania.