INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU DO ZASTOSOWANIA MEDYCZNEGO BRINZOPT PLUS (BRINZOPT PLUS)

Skład:

substancje czynne: brinzolamid, maleinian timololu;

1 ml kropli do oczu, zawiesiny, zawiera 10 mg brinzolamidu i 5 mg timololu (w postaci maleinianu timololu);

substancje pomocnicze: tyloxapol, karbomer (974 P), manitol (E 421), chlorek sodu, dinatrium edetat, chlorek benzalkoniu, 0,5 M roztwór wodorotlenku sodu lub 0,5 M roztwór kwasu chlorowodorowego (do regulacji pH), woda oczyszczona.

Postać leku. Kropelki do oczu, zawiesina.

Główne właściwości fizykochemiczne: biała lub prawie biała zawiesina, może tworzyć osad łatwo rozpraszający się po potrząśnięciu.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w okulistyce. Leki przeciwwąskołatkowe i środki mioptyczne. Blokerady β. Kod ATC S01E D51.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Krople do oczu Brinzopt Plus zawierają dwie substancje czynne: brinzolamid i małan timololu. Oba składniki obniżają podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP) poprzez zmniejszenie sekrecji cieczy wewnątrzgałkowej, ale działają za pomocą różnych mechanizmów. Łączny efekt tych dwóch substancji czynnych prowadzi do dodatkowego obniżenia IOP w porównaniu do efektu uzyskiwanego przy stosowaniu każdego z tych składników oddzielnie.

Brinzolamid to silny inhibitor ludzkiej karboanhydrazy II (CA-II), dominującego izoenzymu w oku. Hamowanie karboanhydrazy w ciałku rzęskowym oka zmniejsza wydzielanie cieczy wewnątrzgałkowej, głównie poprzez spowolnienie tworzenia się jonów wodorowęglanowych, co prowadzi do zmniejszenia transportu sodu i płynu.

Timolol to nieselektywny bloker β-adrenergicznych receptorów, nie wykazujący wewnętrznej sympatomiimetycznej ani stabilizującej błonę aktywności, a także nie wywierający bezpośredniego hamującego wpływu na mięsień sercowy. Tonografia i badania fluorofotometryczne u ludzi potwierdziły, że jego główne działanie związane jest ze zmniejszeniem produkcji cieczy wewnątrzgałkowej oraz niewielkim zwiększeniem jej odpływu.

Działanie farmakodynamiczne

Kliniczne efekty

W dwunastomiesięcznym kontrolowanym badaniu klinicznym u pacjentów z jaskrą otwartego kąta lub nadciśnieniem ocznym, u których badacze ocenili, że mogą korzystać z terapii skojarzonej, i którzy mieli średnią wartość IOP od 25 do 27 mmHg, średnie obniżenie IOP przy stosowaniu kropli do oczu Brinzopt Plus dwa razy dziennie wynosiło od 7 do 9 mmHg. We wszystkich punktach czasowych podczas wszystkich wizyt pacjentów wykazano, że średnie obniżenie IOP przy stosowaniu kropli do oczu zawierających dorzolamid 20 mg/ml + timolol 5 mg/ml nie przekraczało analogicznego efektu przy stosowaniu preparatu Brinzopt Plus.

W sześciomiesięcznym kontrolowanym badaniu klinicznym u pacjentów z jaskrą otwartego kąta lub nadciśnieniem ocznym ze średnią wartością IOP od 25 do 27 mmHg, średnie obniżenie IOP przy stosowaniu kropli do oczu Brinzopt Plus dwa razy dziennie wynosiło od 7 do 9 mmHg, co było o 3 mmHg większe niż efekt przy stosowaniu brinzolamidu 10 mg/ml dwa razy dziennie i o 2 mmHg większe niż efekt przy stosowaniu timololu 5 mg/ml dwa razy dziennie. Obserwowano istotne statystycznie obniżenie średniej wartości IOP w porównaniu z brinzolamidem i timololem podczas wszystkich wizyt w trakcie badania.

W trzech kontrolowanych badaniach klinicznych dyskomfort oczny po instylacji kropli do oczu Brinzopt Plus był istotnie mniejszy niż przy stosowaniu dorzolamidu 20 mg/ml + timolol 5 mg/ml.

Farmakokinetyka

Absorpcja

Po miejscowym stosowaniu do oka brinzolamid i timolol są wchłaniane przez rogówkę do krążenia ogólnoustrojowego. W badaniu farmakokinetycznym zdrowi ochotnicy przyjmowali doustnie brinzolamid w dawce 1 mg dwa razy dziennie przez 2 tygodnie, aby skrócić czas osiągnięcia stężenia stacjonarnego przed rozpoczęciem stosowania kropli do oczu Brinzopt Plus. Po stosowaniu kropli do oczu Brinzopt Plus dwa razy dziennie przez 13 tygodni stężenie brinzolamidu w czerwonych krwinkach (RBC) wynosiło średnio 18,8 ± 3,29 µM, 18,1 ± 2,68 µM oraz 18,4 ± 3,01 µM odpowiednio po 4, 10 i 15 tygodniach, co wskazuje na utrzymanie stałego stężenia brinzolamidu w RBC.

Po osiągnięciu stężenia stacjonarnego po stosowaniu kropli do oczu Brinzopt Plus średnie wartości maksymalnego stężenia (Cmax) timololu w osoczu krwi oraz wartości „stężenie-czas” (AUC0-12h) były odpowiednio o 27% i 28% niższe (Cmax 0,824 ± 0,453 ng/ml; AUC0-12h 4,71 ± 4,29 ng•h/ml) w porównaniu z takimi wartościami po stosowaniu timololu 5 mg/ml (Cmax 1,13 ± 0,494 ng/ml; AUC0-12h 6,58 ± 3,18 ng•h/ml). Niski wpływ ogólnoustrojowy timololu po stosowaniu kropli do oczu Brinzopt Plus nie ma znaczenia klinicznego. Po zastosowaniu kropli do oczu Brinzopt Plus średnie Cmax timololu w osoczu krwi osiągane było po 0,79 ± 0,45 godziny.

Rozkład

Łączenie brinzolamidu z białkami osocza krwi jest umiarkowane (około 60%). Dzięki swojej wysokiej powinowactwu do CA-II oraz w mniejszym stopniu do CA-I, brinzolamid przenika do czerwonych krwinek. Jego aktywny metabolit N-dewetylbrinzolamid również gromadzi się w RBC, gdzie głównie wiąże się z CA-I. Powinowactwo brinzolamidu i jego metabolitu do RBC i CA tkanki prowadzi do niskiego stężenia we krwi.

Dane dotyczące rozkładu w tkankach oka u królików wykazały, że timolol może być ilościowo oznaczony w cieczy wewnątrzgałkowej przez 48 godzin po zastosowaniu kropli do oczu Brinzopt Plus. Po osiągnięciu stężenia stacjonarnego timolol może być oznaczony w osoczu krwi człowieka przez 12 godzin po zastosowaniu kropli do oczu Brinzopt Plus.

Metabolizm

Drogi metabolizmu brinzolamidu obejmują N-dealkilację, O-dealkilację oraz utlenienie jego bocznego łańcucha N-propylowego. N-dewetylbrinzolamid jest głównym metabolitem brinzolamidu u człowieka. Wiąże się z CA-I w obecności brinzolamidu i gromadzi się w RBC. Badania in vitro wykazały, że metabolizm brinzolamidu jest głównie związany z CYP3A4, a także przynajmniej z czterema innymi izoenzymami (CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9).

Timolol metabolizowany jest dwiema drogami. Pierwsza związana jest z tworzeniem bocznego łańcucha etanolaminowego w pierścieniu tiadiazolowym, a druga z tworzeniem bocznego łańcucha etanolowego w morfolinoazocie oraz drugiego podobnego bocznego łańcucha z grupą karbonylową przyległą do azotu. Metabolizm timololu jest głównie związany z CYP2D6.

Wydalanie

Brinzolamid wydalany jest głównie przez nerki (około 60%). Prawie 20% dawki wykryto w moczu w formie metabolitu. Brinzolamid i N-dewetylbrinzolamid są głównymi składnikami wykrywanymi w moczu, razem z śladowymi ilościami metabolitów N-dewetoksypropylo- i O-dewetylu (< 1%).

Timolol i jego metabolity wydalane są głównie przez nerki. Oколо 20% dawki timololu wydalane jest z moczem w niezmienionej postaci, reszta również z moczem w formie metabolitów. Okres półtrwania timololu z osocza krwi (t1/2) wynosi 4,8 godziny po zastosowaniu kropli do oczu Brinzopt Plus.

Dane doksyczności przedklinicznej

Brinzolamid

Dane przedkliniczne wskazują, że nie ma ryzyka dla człowieka przy stosowaniu brinzolamidu, co potwierdzają badania toksyczności po jednorazowym podaniu, badania toksyczności po powtarzanych dawkach, genotoksyczności, potencjału kancerogennego oraz badania podrażnienia lokalnego oczu.

W badaniach toksyczności na królikach po podaniu doustnym dawek brinzolamidu do 6 mg/kg/dobę (214 razy więcej niż zalecana dzienna dawka kliniczna wynosząca 28 µg/kg/dobę) nie stwierdzono żadnego wpływu na rozwój płodu, mimo znaczącego toksycznego wpływu na samice. Analogiczne badania na szczurach wykazały nieznaczne zmniejszenie osifikacji kości czaszki i mostka płodu u samic otrzymujących brinzolamid w dawce 18 mg/kg/dobę (642 razy więcej niż zalecana dzienna dawka kliniczna). Jednak u samic otrzymujących 6 mg/kg/dobę tego efektu nie zaobserwowano. Te wyniki uzyskano przy dawkach powodujących kwasycę metaboliczną, zmniejszenie przyrostu masy ciała samic oraz zmniejszenie masy płodu. Obserwowano zależne od dawki zmniejszenie masy płodu u samic otrzymujących brinzolamid doustnie: od nieznacznego zmniejszenia (około 5–6%) przy dawce 2 mg/kg/dobę do około 14% przy dawce 18 mg/kg/dobę. Podczas laktacji przy zastosowaniu 5 mg/kg/dobę nie zaobserwowano działania niepożądanego na płód.

Timolol

Dane przedkliniczne wskazują, że nie ma ryzyka dla człowieka przy stosowaniu timololu, co potwierdzają badania toksyczności po jednorazowym podaniu, badania toksyczności po powtarzanych dawkach, genotoksyczności, potencjału kancerogennego oraz badania podrażnienia lokalnego oczu.

Badania toksycznego wpływu timololu na funkcję rozrodczą wykazały opóźnioną osifikację płodu u szczurów przy braku reakcji niepożądanych w okresie poporodowym (przy dawce 50 mg/kg/dobę, co jest 3500 razy więcej niż dzienna dawka kliniczna 14 µg/kg/dobę) oraz zwiększoną resorpcję płodu u królików (przy podaniu dawki 90 mg/kg/dobę, co jest 6400 razy więcej niż dzienna dawka kliniczna).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego u dorosłych pacjentów z jaskrą otwartego kąta lub z nadciśnieniem ocznym, u których terapia monoterapią nie zapewniła wystarczającego obniżenia ciśnienia wewnątrzgałkowego.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych leku.
Nadwrażliwość na inne leki z grupy β-blokerów.
Nadwrażliwość na sulfonamidy (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
Stan chorób dróg oddechowych z nadreaktywnością oskrzeli, w tym astma oskrzelowa lub w wywiadzie astma oskrzelowa, ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc.
Bradykardia zatokowa, zespół słabości węzła zatokowego, blok sinoatryalny, blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia, nie kontrolowany rozrusznikiem serca. Ciężka niewydolność serca, szok kardiogenny.
Ciężki nieżyt alergiczny.
Kwasica z hiperchloridemią (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).
Ciężka niewydolność nerek.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji ocznych kropli Brinzopt Plus z innymi lekami.

Chociaż oczne krople Brinzopt Plus zawierające brinzolamid (inhibitor węglanowej anhydrazy) stosuje się miejscowo, lek ten jest wchłaniany systemowo. Po doustnym stosowaniu inhibitorów węglanowej anhydrazy zgłaszano zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej. Należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia takiej interakcji u pacjentów stosujących oczne krople Brinzopt Plus.

Istnieje możliwość wystąpienia efektu addytywnego na tle znanych już efektów systemowych inhibitorów węglanowej anhydrazy u pacjentów przyjmujących doustnie inhibitory węglanowej anhydrazy i jednocześnie stosujących oczne krople zawierające brinzolamid. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ocznych kropli zawierających brinzolamid oraz doustnych inhibitorów węglanowej anhydrazy.

Izoenzymy cytochromu P450 odpowiedzialne za metabolizm brinzolamidu to CYP3A4 (główny), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 oraz CYP2C9. Oczekuje się, że inhibitory CYP3A4, takie jak ketokonazol, itrakonazol, klotrymazol, rytonawir oraz troleandomycyna, będą hamować metabolizm brinzolamidu związany z izoenzymem CYP3A4. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów CYP3A4. Jednakże akumulacja brinzolamidu jest mało prawdopodobna, ponieważ lek ten jest wydalany głównie z moczem. Brinzolamid nie jest inhibitorem izoenzymów cytochromu P450.

Istnieje możliwość wystąpienia efektów addytywnych prowadzących do hipotensji tętniczej i/lub wyraźnej bradykardii przy jednoczesnym stosowaniu ocznych kropli zawierających β-bloker oraz doustnych lub dożylnych blokerów kanałów wapniowych (dyltiazem), β-blokerów, leków przeciwarytmicznych (w tym amiodaron), glikozydów naparstnicy, parasympatomytyków, guanetydyny oraz rezerpiny.

β-blokery mogą obniżać wrażliwość na adrenalinę w leczeniu reakcji anafilaktycznych. Szczególnie ostrożnie należy postępować u pacjentów z atopią lub w wywiadzie z anafilaksją (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Podczas stosowania β-blokerów może nasilać się reakcja nadciśnieniowa w przypadku nagłego przerwania leczenia klonidyną. Zaleca się zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu ocznych kropli Brinzopt Plus i klonidyny.

Zgłaszano nasilenie działania systemowego β-blokerów (np. obniżenie częstości skurczów serca, depresję) podczas leczenia skojarzonego z inhibitorami CYP2D6 (np. chinidyną, fluoksetyną, paroksetyną) i tymololem. Zaleca się stosowanie takich kombinacji z ostrożnością.

β-blokery mogą nasilać działanie hipoglikemizujące leków przeciwdiabetycznych. β-blokery mogą maskować objawy hipoglikemii (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Czasem zgłaszano wystąpienie midriazy przy jednoczesnym stosowaniu ocznych β-blokerów i adrenaliny (epinefryny).

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania.

Skutki systemowe

Brinzolamid i timolol są wchłaniane systemowo. Ze względu na obecność składnika aktywnego o działaniu β-adrenergicznym – timololu – przy stosowaniu leku mogą wystąpić niepożądane reakcje ze strony układu sercowo-naczyniowego, układu oddechowego oraz inne działania niepożądane, takie jak przy stosowaniu doustnym leków blokujących receptory β-adrenergiczne. Częstość występowania systemowych działań niepożądanych przy miejscowym stosowaniu okulistycznym jest niższa niż przy stosowaniu ogólnoustnym. Aby zmniejszyć ryzyko wchłaniania systemowego, należy zapoznać się z sekcją „Sposób stosowania i dawki”.
Ponieważ lek jest wchłaniany systemowo, u pacjentów stosujących krople do oczu Brinzopt Plus może wystąpić reakcja nadwrażliwości, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny zespół martwiczy. Pacjentów leczonych kroplami do oczu Brinzopt Plus należy poinformować o objawach i objętości reakcji nadwrażliwości oraz o konieczności dokładnego monitorowania stanu skóry.

Zaburzenia serca

Leki blokujące receptory β-adrenergiczne należy stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego (np. choroba niedokrwienna serca, dławica Prinzmetala, niewydolność serca), z hipotensją tętniczą oraz należy rozważyć możliwość leczenia innymi lekami. Należy dokładnie obserwować pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, aby nie przegapić objawów pogorszenia się choroby lub działań niepożądanych.

Z uwagi na negatywny wpływ na przewodnictwo impulsów, leki blokujące receptory β-adrenergiczne można stosować z ostrożnością u pacjentów z blokadą serca I stopnia.

Zaburzenia naczyniowe

Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami krążenia obwodowego (np. ciężkie postacie choroby Raynauda lub zespół Raynauda) należy leczyć z ostrożnością.

Choroba tarczycy

Leki blokujące receptory β-adrenergiczne mogą maskować objawy nadczynności tarczycy.

Słabość mięśniowa

Opisywano nasilenie objawów słabości mięśniowej związanej z objawami miastenii (np. podwójne widzenie, opadanie powieki, ogólna słabość), które występowały podczas stosowania leków blokujących receptory β-adrenergiczne.

Zaburzenia funkcji układu oddechowego

Opisywano reakcje ze strony układu oddechowego, w tym przypadki śmiertelne, spowodowane wystąpieniem skurczu oskrzeli u pacjentów z astmą po stosowaniu niektórych leków blokujących receptory β-adrenergiczne w celu miejscowego leczenia okulistycznego.

Krople do oczu Brinzopt Plus należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnym/miernym przewlekłym niedrożnym zapaleniem oskrzeli (POChP) i tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko.

Hipoglikemia/cukrzyca

Leki blokujące receptory β-adrenergiczne należy stosować z ostrożnością u pacjentów podatnych na samoistną hipoglikemię lub u chorych na niezrównoważoną cukrzycę, ponieważ leki te mogą maskować objawy ostrej hipoglikemii.

Zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej

Krople do oczu Brinzopt Plus zawierają brinzolamid, który jest sulfonamidem. Przy miejscowym stosowaniu leku mogą wystąpić takie same działania niepożądane, jak przy stosowaniu innych sulfonamidów. Opisywano zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej po doustnym stosowaniu inhibitorów węglanowej anhydrazy. Ponieważ istnieje ryzyko wystąpienia kwasicy metabolicznej, lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem uszkodzenia nerek. W przypadku wystąpienia objawów ciężkich reakcji lub nadwrażliwości należy przerwać stosowanie leku.

Aktywność umysłowa

Doustne inhibitory węglanowej anhydrazy mogą pogarszać zdolność do wykonywania czynności wymagających aktywności umysłowej i/lub koordynacji fizycznej. Krople do oczu Brinzopt Plus są wchłaniane systemowo, dlatego wskazane efekty mogą wystąpić również przy miejscowym stosowaniu leku.

Reakcje anafilaktyczne

Podczas stosowania leków blokujących receptory β-adrenergiczne pacjenci z wywiadem atopii lub z ciężkimi reakcjami anafilaktycznymi na różne alergeny mogą bardziej intensywnie reagować na ponowne narażenie na te alergeny oraz nie odpowiadać na standardowe dawki adrenaliny stosowane w leczeniu reakcji anafilaktycznych.

Odwarstwienie tuniczki naczyniowej oka

Opisywano odwarstwienie tuniczki naczyniowej oka podczas leczenia skierowanego na zmniejszenie sekrecji płynu wewnątrzgałkowego (np. timolol, acetazolamid) po trabekulotomii.

Znieczulenie chirurgiczne

Przy miejscowym stosowaniu do oka leki blokujące receptory β-adrenergiczne mogą blokować systemowe działanie agonistów β-adrenergicznych, np. adrenaliny. W przypadku pacjenta leczonego timololem, anestezjolog powinien być o tym poinformowany.

Jednoczesne stosowanie

Działanie na ciśnienie wewnątrzgałkowe lub znane skutki systemowe leków blokujących receptory β-adrenergiczne mogą być nasilone przy stosowaniu timololu u pacjentów, którzy już otrzymują leki β-blokujące doustnie. Takich pacjentów należy dokładnie monitorować. Nie zaleca się stosowania dwóch miejscowych leków β-blokujących ani dwóch inhibitorów węglanowej anhydrazy miejscowo (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Istnieje możliwość wystąpienia efektu addytywnego wobec znanych skutków systemowych inhibitorów węglanowej anhydrazy u pacjentów przyjmujących doustnie inhibitory węglanowej anhydrazy i krople do oczu Brinzopt Plus. Jednoczesnego stosowania kropli do oczu Brinzopt Plus i doustnych inhibitorów węglanowej anhydrazy nie badano, dlatego nie jest ono zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Działania okulistyczne

Doświadczenie w stosowaniu kropli do oczu Brinzopt Plus w leczeniu pacjentów z glaukomą pseudoeksfoliatywną lub glaukomą pigmentarną jest ograniczone. Należy zachować ostrożność przy leczeniu tych pacjentów, zaleca się stały monitoring ciśnienia wewnątrzgałkowego (CWW).

Po przerwaniu leczenia lekiem oczekuje się, że obniżenie CWW będzie trwało przez 5–7 dni, a potencjalnie może wystąpić efekt odstawienia.

Krople do oczu Brinzopt Plus nie były badane u pacjentów z glaukomą zamkniętokątową, dlatego ich stosowanie u tej grupy pacjentów nie jest zalecane.

Leki okulistyczne β-blokujące mogą powodować suchość oka. Pacjentów z chorobami rogówki należy leczyć z ostrożnością.

Możliwy wpływ brinzolamidu na funkcję nabłonka rogówki u pacjentów z uszkodzoną rogówką (w szczególności u pacjentów z niską liczbą komórek nabłonkowych) nie był badany.

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów noszących soczewki kontaktowe, ponieważ nie przeprowadzono badań u tej grupy pacjentów. Dlatego zaleca się dokładne monitorowanie tych pacjentów podczas stosowania brinzolamidu, ponieważ inhibitory węglanowej anhydrazy mogą wpływać na nawodnienie rogówki. Może to prowadzić do obrzęku i dekompenzacji rogówki, a stosowanie soczewek kontaktowych może zwiększyć ryzyko uszkodzenia rogówki. W przypadku innych uszkodzeń rogówki, np. u pacjentów z cukrzycą lub dystrofią rogówki, również zaleca się dokładne monitorowanie.

Krople do oczu Brinzopt Plus można stosować podczas noszenia soczewek kontaktowych pod ścisłym nadzorem (patrz sekcja „Chlorek benzalkoniu” poniżej).

Chlorek benzalkoniu

Krople do oczu Brinzopt Plus zawierają chlorek benzalkoniu, który może powodować podrażnienie oka i, jak wiadomo, może odbarwiać miękkie soczewki kontaktowe. Należy unikać kontaktu z miękkimi soczewkami kontaktowymi. Pacjentów należy poinformować, że należy zdejmować soczewki kontaktowe przed zastosowaniem kropli do oczu Brinzopt Plus i odczekać 15 minut po instylacji, zanim ponownie założyć soczewki kontaktowe.

Opisywano, że chlorek benzalkoniu może powodować keratopatię punktową i/lub toksyczną keratopatię wrzodziejącą. W przypadku częstego lub długotrwałego stosowania kropli wymagane jest dokładne monitorowanie pacjentów.

Zaburzenia funkcji wątroby

Lek Brinzopt Plus należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania brinzolamidu i timololu u ciężarnych kobiet. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ brinzolamidu na funkcję rozrodczą (patrz „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”). Kropli do oczu Brinzopt Plus nie należy stosować w czasie ciąży. Aby zmniejszyć ryzyko wchłaniania systemowego, należy zapoznać się z sekcją „Sposób stosowania i dawki”.

Badania epidemiologiczne nie wykazały negatywnego wpływu na rozwój płodu, jednak przy doustnym stosowaniu leków β-blokujących istnieje ryzyko zaburzeń wewnątrzmacicznego rozwoju. Ponadto u noworodków matek stosujących leki β-blokujące przed porodem obserwowano objawy blokady β (np. bradykardię, hipotensję tętniczą, niewydolność oddechową i hipoglikemię). Noworodki powinny być pod ścisłym nadzorem w pierwszych dniach życia, jeśli matka stosowała krople do oczu Brinzopt Plus przed porodem.

Ze względu na brak danych lub ich ograniczenie dotyczące stosowania brinzolamidu u ciężarnych kobiet oraz potwierdzony toksyczny wpływ na funkcję rozrodczą u zwierząt, nie należy przepisywać tego leku kobietom w ciąży ani kobietom w wieku rozrodczym nie stosującym środków antykoncepcyjnych.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy brinzolamid przenika do mleka matki. Badania na zwierzętach wykazały wydalanie brinzolamidu do mleka matki po doustnym stosowaniu (patrz „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”).

Leki β-blokujące przenikają do mleka matki. Jednak przy miejscowym stosowaniu terapeutycznych dawek timololu do oka mało prawdopodobne jest, że jego stężenie w mleku matki będzie wystarczające, aby spowodować objawy blokady β u niemowląt. Aby zmniejszyć ryzyko wchłaniania systemowego, należy zapoznać się z sekcją „Sposób stosowania i dawki”. Niemniej jednak nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka w okresie karmienia piersią. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub o rezygnacji ze stosowania kropli do oczu Brinzopt Plus powinien podjąć lekarz, uwzględniając korzyść dla kobiety i ryzyko dla dziecka.

Funkcja rozrodcza

Nie przeprowadzono badań wpływu na funkcję rozrodczą człowieka przy miejscowym stosowaniu okulistycznym leku Brinzopt Plus, kropli do oczu.

Dane przedkliniczne nie wykazały żadnych efektów brinzolamidu ani timololu na funkcję rozrodczą u mężczyzn ani kobiet po doustnym stosowaniu.

Przy stosowaniu kropli do oczu Brinzopt Plus nie oczekuje się wpływu na funkcję rozrodczą mężczyzn ani kobiet.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Krople do oczu Brinzopt Plus mają minimalny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Tymczasowe zaćmienie wzroku lub zaburzenia widzenia mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów. Jeśli zaćmienie wzroku występuje po zakapaniu, pacjent powinien odczekać, aż wzrok się rozjaśni, zanim zacznie prowadzić pojazdy lub obsługiwać mechanizmy.

Inhibitory węglanowej anhydrazy mogą pogarszać zdolność wykonywania zadań wymagających aktywności umysłowej i/lub koordynacji fizycznej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Sposób stosowania i dawki.

Stosowanie u dorosłych, w tym u pacjentów w wieku podeszłym

Dawka wynosi 1 kroplę kropli do oczu Brinzopt Plus do worka spojówek chorego oka (lub oczu) 2 razy na dobę.

Wchłanianie systemowe można zmniejszyć, naciskając na okolice przewodu nosowo-łzowego lub zamykając powieki. Ma to na celu zmniejszenie ryzyka wystąpienia niepożądanych działań systemowych i zwiększenie działania miejscowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

W przypadku pominięcia dawki, leczenie należy kontynuować stosując kolejną dawkę zgodnie z zalecanym schematem. Dawka nie powinna przekraczać 1 kropli do chorego oka (lub oczu) 2 razy na dobę.

W przypadku zamiany innego leku przeciwdziaukomowego na krople do oczu Brinzopt Plus, należy zaprzestać stosowania poprzedniego leku i rozpocząć stosowanie kropli do oczu Brinzopt Plus od następnego dnia.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby i nerek

Nie przeprowadzono żadnych badań leku Brinzopt Plus ani kropli do oczu z tymlolem 5 mg/ml u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby i nerek. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby ani u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek.

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania leku Brinzopt Plus u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) ani u pacjentów z hiperchloremicznym kwasem (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Ponieważ brinzolamid i jego główny metabolit są wydalane głównie przez nerki, lek Brinzopt Plus jest przeciwwskazany u tej grupy pacjentów (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Lek Brinzopt Plus należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Sposób stosowania

Do stosowania okulistycznego.

Pacjent powinien dobrze wstrząsnąć butelką przed zastosowaniem.

Po pierwszym otwarciu butelki należy usunąć pierścień zabezpieczający, zaprojektowany do kontrolowania pierwszego otwarcia.

Aby uniknąć zanieczyszczenia końcówki kroplarki i zawartości butelki, należy zachować ostrożność i nie dotykać powiek, okolic oka ani innych powierzchni końcówką butelki-kroplarki. Pacjent powinien dokładnie zamknąć butelkę po zastosowaniu kropli.

W przypadku stosowania więcej niż jednego leku okulistycznego, odstęp między ich zastosowaniem powinien wynosić co najmniej 5 minut. Maści do oczu stosuje się jako ostatnie.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania kropli do oczu Brinzopt Plus u dzieci w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone. Brak danych dotyczących stosowania u tej grupy pacjentów.

Przedawkowanie.

W przypadku przypadkowego połknięcia zawartości butelki objawy przedawkowania lekami β-blokującymi mogą obejmować bradykardię, hipotensję tętniczą, niewydolność serca oraz skurcz oskrzeli.

W przypadku przedawkowania kroplami do oczu Brinzopt Plus leczenie jest objawowe i wspierające. Z uwagi na zawartość brinzolamidu może dojść do zaburzeń równowagi elektrolitowej, rozwoju stanu kwasicy oraz możliwego wpływu na ośrodkowy układ nerwowy. Należy monitorować poziom elektrolitów w surowicy krwi (szczególnie potasu) oraz poziom pH krwi. Badania wykazały, że tymlol trudno usuwa się z organizmu przez dializę.

Efekty uboczne

Krótki przegląd danych dotyczących bezpieczeństwa

W badaniach klinicznych najczęstszymi efektami ubocznymi były zamglenie widzenia, podrażnienie oka i ból oka, występujące u około 2–7% pacjentów.

Krótki przegląd efektów ubocznych przedstawiony w formie tabeli

Podczas badań klinicznych kropli do oczu Brinzopt Plus oraz składników brinzolamidu i tymlololu, a także w okresie postmarketingowym, zgłaszano poniższe efekty uboczne, sklasyfikowane następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000), niezwykle rzadko (<1/10000) lub częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej grupy efekty uboczne wymieniono w kolejności zmniejszania się ich nasilenia.

Organy i układy	Reakcje niepożądane (odpowiednie terminy MedDRA)
Choroby zakaźne i pasożytnicze	Częstotliwość nieznana: rynofaryngit3, faryngit3, zatokowy3, rinit3
Choroby układu krwiotwórczego i limfatycznego	Niekorzy: obniżenie liczby leukocytów1 Częstotliwość nieznana: obniżenie liczby erytrocytów3, podwyższenie stężenia chlorków we krwi3
Zaburzenia układu odpornościowego	Częstotliwość nieznana: anafilaksja2, szok anafilaktyczny1, reakcje alergiczne systemowe, w tym obrzęk naczynioruchowy2, wysypka miejscowa i uogólniona2, podatność na uczulenie1, pokrzywka2, świąd2
Zaburzenia metaboliczne	Częstotliwość nieznana: hipoglikemia2
Zaburzenia psychiczne	Rzadko: bezsenność1 Częstotliwość nieznana: halucynacje2, depresja1, utrata pamięci2, apatia3, obniżony nastrój3, zmniejszenie libidum3, noce bolesne2,3, niepokój3
Zaburzenia układu nerwowego	Często: dysgezja1 Częstotliwość nieznana: niedokrwienie naczyń mózgu2, udar mózgu2, utrata przytomności2, nasilenie objawów miastenii gravis 2, senność3, zaburzenia motoryki3, amnezja3, pogorszenie pamięci3, parestezja2,3, drżenie3, hipestezja3, utrata smaku3, zawroty głowy1,2, ból głowy1
Zaburzenia oczne	Często: keratyt punktowy1, zamazanie widzenia1, ból oka1, podrażnienie oka1 Niekorzy: keratyt1,2,3, suchość oczu1, zabarwienie rogówki1, wydzielina z oczu1, świąd oczu1,3, uczucie ciała obcego w oku1, nadkrwienie oka1, nadkrwienie spojówek1 Rzadko: erozja rogówki1, opalescencja w komorze przedniej oka1, światłowstręt1, zwiększone łzawienie1, nadkrwienie twardówki1, rumień powiek1, powstawanie łusek na brzegach powiek1 Częstotliwość nieznana: nasilenie wykrojenia tarczy nerwu wzrokowego3, odwarstwienie tunic oka po trabekulotomii2 (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”), keratopatia3, defekt nabłonka rogówki3, zaburzenia nabłonka rogówki3, wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego3, prekypitaty w oku3, zabarwienie rogówki3, obrzęk rogówki3, obniżenie wrażliwości rogówki2, zapalenie spojówek3, zapalenie gruczołów Meiboma3, podwójne widzenie2,3, podwyższona wrażliwość na jasne światło3, fotopsje3, obniżenie ostrości wzroku2,3, pogorszenie widzenia1, pterygium3, dyskomfort oka3, suchość rogówki i spojówek3, hipestezja oka3, pigmentacja twardówki3, torbiel podspojówkowa3, zaburzenia wzroku3, obrzęk oka3, objawy alergiczne oka3, madarosis3, zaburzenia powiek3, obrzęk powiek1, ptosis2
Zaburzenia narządu słuchu i równowagi	Częstotliwość nieznana: zawroty głowy3, szumy w uszach3
Zaburzenia układu sercowego	Często: obniżenie częstości skurczów serca/spowolnienie tętna1 Częstotliwość nieznana: zatrzymanie serca2, pogorszenie funkcji serca2, niewydolność serca zastoinowa2, blok przedsionkowo-komorowy2, niewydolność sercowo-oddechowa3, choroba wieńcowa3, bradykardia2,3, nieregularność tętna3, arytmia2,3, przyspieszone bicie serca2,3, tachykardia3, zwiększona częstość skurczów serca3, ból w klatce piersiowej2, obrzęk2
Zaburzenia naczyniowe	Niekorzy: obniżenie ciśnienia tętniczego1 Częstotliwość nieznana: hipotensja tętnicza2, nadciśnienie tętnicze3, wzrost ciśnienia tętniczego1, zespół Raynauda2, uczucie zimna kończyn2
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersiowej	Niekorzy: kaszel1 Rzadko: ból gardła1, rynorrea1 Częstotliwość nieznana: skurcz oskrzeli2 (głównie u pacjentów z wcześniejszymi chorobami oskrzelospastycznymi), duszność1, astma3, krwawienie z nosa1, nadreaktywność oskrzeli3, podrażnienie gardła3, zatkany nos3, zastój w górnych drogach oddechowych3, nadmierna sekrecja śluzu gardłowo-nosowego3, kichanie3, suchość nosa3
Zaburzenia układu pokarmowego	Częstotliwość nieznana: wymioty2,3, ból w górnej części brzucha1,3, ból brzucha2, biegunka1,3, suchość w ustach1, nudności1, zapalenie przełyku3, wzdęcia2,3, dyspepsja2,3, dyskomfort brzuszny3, dyskomfort żołądka3, nasilenie perystaltyki jelit3, zaburzenia układu pokarmowego3, hipestezja jamy ustnej3, parestezja jamy ustnej3, wzdęcia3
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Częstotliwość nieznana: odchylenie od normy wyników testów wątrobowych3
Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych	Częstotliwość nieznana: pokrzywka3, wysypka makularna i plamista2,3, uogólniony świąd3, zgrubienie skóry3, zapalenie skóry3, łysienie1, wysypka przypominająca łuszczycę lub nasilenie łuszczycy2, wysypka1, rumień1,3, zespół Stevensa-Johnsona1 / toksyczny epidermalny nekrolio1
Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej	Częstotliwość nieznana: mialgia1, skurcze mięśni3, ból stawów3, ból pleców3, ból kończyn3
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Niekorzy: obecność krwi w moczu1 Częstotliwość nieznana: ból w okolicy nerek3, polakiuria3
Zaburzenia funkcji rozrodczej i gruczołu piersiowego	Częstotliwość nieznana: zaburzenia erekcji3, dysfunkcja seksualna2, zmniejszenie libidum2
Zaburzenia ogólne i stanów związanych z miejscem podania	Niekorzy: niedowagę1,3 Częstotliwość nieznana: ból w klatce piersiowej1, ból3, zwiększona zmęczalność1,2, osłabienie2,3, dyskomfort w klatce piersiowej3, uczucie niepokoju3, drażliwość3, obrzęk obwodowy3, pozostałości leku3
Wyniki badań laboratoryjnych	Niekorzy: podwyższenie stężenia potasu we krwi1, podwyższenie stężenia dehydrogenazy mleczanowej we krwi1

Reakcje niepożądane obserwowane podczas stosowania leku Brinzopt Plus.
Dodatkowe reakcje niepożądane obserwowane podczas stosowania timololu jako monoterapii.
Dodatkowe reakcje niepożądane obserwowane podczas stosowania brinzolamidu jako monoterapii.

Opis niektórych reakcji niepożądanych

Dysgezja (goryczka lub nietypowy smak w ustach po zakapaniu) była reakcją niepożądaną ogólnoustrojową związaną ze stosowaniem kropli do oczu Brinzopt Plus, o której często raportowano w badaniach klinicznych. Była ona najprawdopodobniej związana z brinzolamidem i spowodowana przedostawaniem się kropli do oczu do gardła przez przewód nosowo-słzowy. Nacisk w okolicy przewodu nosowo-słzowego lub ostrożne zamknięcie powiek po zakapaniu może zmniejszyć prawdopodobieństwo wystąpienia tego objawu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Krople do oczu Brinzopt Plus zawierają brinzolamid, który jest doustnie działającym inhibitorem węglanowej anhydrazy z grupy sulfonamidów. Zwykle przy stosowaniu ogólnoustrojowych inhibitorów węglanowej anhydrazy występują zaburzenia przewodu pokarmowego, nerwowe, hematologiczne, nerkowe i metaboliczne. Podobne rodzaje reakcji niepożądanych, charakterystyczne dla doustnych inhibitorów węglanowej anhydrazy, mogą również wystąpić przy ich miejscowym stosowaniu.

Timolol jest wchłaniany do krwiobiegu ogólnoustrojowego. Może to powodować takie same reakcje niepożądane, jakie występują przy stosowaniu ogólnoustrojowych blokerów β. Wymienione reakcje niepożądane obejmują reakcje charakterystyczne dla klasy doustnych β-blokerów.

Powyżej wymieniono dodatkowe reakcje niepożądane związane ze stosowaniem poszczególnych składników, które mogą potencjalnie wystąpić przy stosowaniu kropli do oczu Brinzopt Plus. Częstość występowania ogólnoustrojowych reakcji niepożądanych po miejscowym stosowaniu okulistycznym jest niższa niż przy stosowaniu ogólnoustrojowym. W celu zmniejszenia wchłaniania ogólnoustrojowego patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”.

Zgłaszano następujące reakcje niepożądane podczas terapii z użyciem timololu stosowanego ogólnoustrojowo: obrzęk płuc, obniżenie poziomu tolerancji wysiłku fizycznego, nadmierne pocenie się, egzfoliatywny zapalenie skóry, zaburzenia koncentracji, trudności w oddawaniu moczu, hiperglikemia, świsty, niemiana purpura małopłytkowa.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Pozwala to na ciągły monitoring stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowo upoważnieni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

2 lata.

Okres przechowywania leku po pierwszym otwarciu fiolki wynosi 28 dni.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

5 ml w fiolce z kapturkiem-kroplomierzem i tekturowej puszce.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

K. T. ROMPHARM COMPANY S.R.L.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

ul. Eroilor nr 1A, miasto Otopeni, 075100, okręg Ilfov, Rumunia – budynek Rompharm 1 i Rompharm 2.