INSTRUKCJA dotycz¹ca stosowania leku Brinera

Sk³ad:

substancje czynne: brinzolamid, timolol;

1 ml zawiesiny zawiera 10 mg brinzolamidu i 6,83 mg maleinianu timololu, co odpowiada 5 mg timololu;

substancje pomocnicze: benzalkonium chlorid, mannitol (E 421), karbomer 974P (homopolimer karbomeru typu B), tyloxapol, dinatrium edetylan, chlorurek sodu, kwas chlorowodorowy rozcieñczony i/lub wodorotlenek sodu (do regulacji pH), woda do wstrzykiwañ.

Postaæ farmaceutyczna. K¹pkli do oczu, zawiesina.

G³ówne cechy fizykochemiczne: zawiesina od bia³ej do niemal bia³ej barwy.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w okulistyce. Leki przeciww¹gl¹kowe i środki miotyczne. Blokerady β.

Kod ATC S01E D51.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Krople do oczu Brinera zawierają dwie substancje czynne: brinzolamid i maleinian timololu. Oba składniki obniżają podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP) poprzez zmniejszenie wydzielania cieczy wewnątrzgałkowej, ale działają za pomocą różnych mechanizmów. Skuteczność obydwu substancji czynnych prowadzi do dodatkowego obniżenia IOP w porównaniu z efektem uzyskiwanym przy stosowaniu każdego z tych składników oddzielnie.

Brinzolamid to silny inhibitor ludzkiej karboanhydrazy II (CA-II), będącej dominującym izoenzymem w oku. Hamowanie karboanhydrazy w ciałku rzęskowatym oka prowadzi do zmniejszenia wydzielania cieczy wewnątrzgałkowej, głównie poprzez spowolnienie tworzenia się jonów wodorowęglanowych i dalsze zmniejszenie transportu jonów sodu i płynu.

Timolol to nieselektywny bloker β-adrenoreceptorów, nie wykazujący wewnętrznej sympatykomimetycznej aktywności ani stabilizacji błonowej, a także nie działający bezpośrednio hamująco na mięsień sercowy. Tonografia i badania fluorofotometryczne u ludzi potwierdziły, że jego działanie podstawowe wiąże się ze zmniejszeniem produkcji cieczy wewnątrzgałkowej i niewielkim zwiększeniem jej odpływu.

Działanie farmakodynamiczne

Kliniczne efekty:

W dwunastomiesięcznym kontrolowanym badaniu klinicznym u pacjentów z jaskrą otwartego kąta lub nadciśnieniem ocznym, u których według badaczy uzasadnione było stosowanie terapii skojarzonej, przy średniej wartości IOP wynoszącej 25–27 mmHg, średnie obniżenie IOP po zastosowaniu kropli do oczu zawierających brinzolamid 10 mg/ml + timolol 5 mg/ml dwa razy dziennie wynosiło 7–9 mmHg. We wszystkich punktach czasowych podczas wszystkich wizyt pacjentów wykazano, że średnie obniżenie IOP po zastosowaniu kropli zawierających dorzolamid 20 mg/ml + timolol 5 mg/ml nie przekraczało efektu uzyskanego po zastosowaniu preparatu zawierającego brinzolamid 10 mg/ml + timolol 5 mg/ml.

W sześciomiesięcznym kontrolowanym badaniu klinicznym u pacjentów z jaskrą otwartego kąta lub nadciśnieniem ocznym ze średnią wartością IOP wynoszącą 25–27 mmHg, średnie obniżenie IOP po zastosowaniu kropli do oczu zawierających brinzolamid 10 mg/ml + timolol 5 mg/ml dwa razy dziennie wynosiło 7–9 mmHg, co było o 3 mmHg większe niż po zastosowaniu samego brinzolamidu 10 mg/ml dwa razy dziennie i o 2 mmHg większe niż po zastosowaniu samego timololu 5 mg/ml dwa razy dziennie. Obserwowano statystycznie istotne obniżenie średniego IOP w porównaniu z zastosowaniem brinzolamidu i timololu podczas wszystkich wizyt w trakcie badania.

W trzech kontrolowanych badaniach klinicznych dyskomfort oka po instylacji kropli do oczu zawierających brinzolamid 10 mg/ml + timolol 5 mg/ml był istotnie mniejszy niż po zastosowaniu kropli zawierających dorzolamid 20 mg/ml + timolol 5 mg/ml.

Farmakokinetyka.

Absorpcja

Po miejscowym zastosowaniu do oka brinzolamid i timolol są wchłaniane przez rogówkę do krwiobiegu ogólnego. W badaniu farmakokinetycznym zdrowi ochotnicy przyjmowali doustnie brinzolamid w dawce 1 mg dwa razy dziennie przez 2 tygodnie, aby skrócić czas osiągnięcia stężenia stacjonarnego przed rozpoczęciem stosowania kropli do oczu zawierających brinzolamid 10 mg/ml + timolol 5 mg/ml. Po zastosowaniu kropli do oczu zawierających brinzolamid 10 mg/ml + timolol 5 mg/ml dwa razy dziennie przez 13 tygodni, stężenie brinzolamidu w czerwonych krwinkach (ERY) wynosiło średnio 18,8 ± 3,29 μM, 18,1 ± 2,68 μM oraz 18,4 ± 3,01 μM odpowiednio po 4, 10 i 15 tygodniach, co wskazuje na utrzymanie się stężenia stacjonarnego brinzolamidu w ERY.

Po osiągnięciu stężenia stacjonarnego po zastosowaniu kropli do oczu zawierających brinzolamid 10 mg/ml + timolol 5 mg/ml, średnie wartości maksymalnego stężenia (Cmax) timololu we krwi oraz wartości pola pod krzywą „stężenie-czas” (AUC0-12h) były odpowiednio o 27% i 28% niższe (Cmax: 0,824 ± 0,453 ng/ml; AUC0-12h: 4,71 ± 4,29 ng·h/ml) w porównaniu z zastosowaniem timololu 5 mg/ml (Cmax: 1,13 ± 0,494 ng/ml; AUC0-12h: 6,58 ± 3,18 ng·h/ml). Niski wpływ systemowy timololu po zastosowaniu kropli do oczu zawierających brinzolamid 10 mg/ml + timolol 5 mg/ml nie ma znaczenia klinicznego. Po zastosowaniu kropli do oczu zawierających brinzolamid 10 mg/ml + timolol 5 mg/ml, średnie Cmax timololu we krwi osiągane było po 0,79 ± 0,45 godziny.

Rozkład

Łączenie się brinzolamidu z białkami osocza jest umiarkowane (około 60%). Dzięki wysokiej powinności do CA-II oraz w mniejszym stopniu do CA-I, brinzolamid przenika do czerwonych krwinek (ERY). Jego aktywny metabolit, N-dewtylobrinzolamid, również gromadzi się w ERY, gdzie głównie wiąże się z CA-I. Powinność brinzolamidu i jego metabolitu do ERY i CA tkanki prowadzi do niskiego stężenia we krwi.

Dane dotyczące rozkładu w tkankach oka u królików wykazały, że timolol może być ilościowo oznaczony w cieczy wewnątrzgałkowej przez 48 godzin po zastosowaniu kropli do oczu zawierających brinzolamid 10 mg/ml + timolol 5 mg/ml. Po osiągnięciu stężenia stacjonarnego timolol może być oznaczony we krwi człowieka przez 12 godzin po zastosowaniu kropli do oczu zawierających brinzolamid 10 mg/ml + timolol 5 mg/ml.

Metabolizm

Drogi metabolizmu brinzolamidu obejmują N-dealkilację, O-dealkilację oraz utlenienie jego bocznego łańcucha N-propylowego. N-dewtylobrinzolamid jest głównym metabolitem brinzolamidu powstającym u ludzi, który również wiąże się z CA-I w obecności brinzolamidu i gromadzi się w ERY. Badania in vitro wykazały, że metabolizm brinzolamidu jest głównie związany z CYP3A4, a także przynajmniej z czterema innymi izoenzymami (CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9).

Timolol metabolizowany jest dwiema drogami. Pierwsza wiąże się z tworzeniem bocznego łańcucha etanolaminowego w pierścieniu tiadiazolowym, a druga – z tworzeniem bocznego łańcucha etanolowego w morfolinoazocie oraz drugiego podobnego bocznego łańcucha z grupą karbonylową położoną obok azotu. Metabolizm timololu jest głównie związany z CYP2D6.

Wydalanie

Brinzolamid jest wydalany głównie przez nerki (około 60%). Prawie 20% dawki wykryto w moczu w formie metabolitu. Brinzolamid i N-dewtylobrinzolamid są głównymi składnikami wykrytymi w moczu, razem ze śladami metabolitów N-dewtioksypropylu i O-dewtylu (< 1%).

Timolol i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki. Około 20% dawki timololu wydalane jest z moczem w niezmienionej formie, a reszta wydalana jest również z moczem w formie metabolitów. Okres półtrwania timololu w osoczu krwi (t1/2) wynosi 4,8 godziny po zastosowaniu kropli do oczu zawierających brinzolamid 10 mg/ml + timolol 5 mg/ml.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Brinzolamid

Dane przedkliniczne wskazują, że nie ma ryzyka dla człowieka przy stosowaniu brinzolamidu, co potwierdzają badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, badania toksyczności dawek powtarzanych, genotoksyczności oraz potencjału kancerogennego.

W badaniach toksyczności na królikach po podaniu doustnych dawek brinzolamidu do 6 mg/kg/dzień (214 razy więcej niż zalecana dzienna dawka kliniczna wynosząca 28 μg/kg/dzień) nie zaobserwowano wpływu na rozwój płodu, pomimo znaczącego działania toksycznego na samice. Podobne badania na szczurach wykazały niewielkie zmniejszenie osifikacji kości czaszki i mostka płodu u samic otrzymujących brinzolamid w dawce 18 mg/kg/dzień (642 razy więcej niż zalecana dzienna dawka kliniczna). Jednak u samic otrzymujących 6 mg/kg/dzień tego efektu nie zaobserwowano. Wyniki te uzyskano przy dawkach powodujących kwasowość metaboliczną, zmniejszenie przyrostu masy ciała samic oraz zmniejszenie masy płodu. Obserwowano zależne od dawki zmniejszenie masy płodu u samic otrzymujących brinzolamid doustnie: od niewielkiego zmniejszenia (około 5–6%) przy dawce 2 mg/kg/dzień do około 14% przy dawce 18 mg/kg/dzień. W okresie laktacji po zastosowaniu 5 mg/kg/dzień nie zaobserwowano działań niepożądanych na płód.

Timolol

Dane przedkliniczne wskazują, że nie ma ryzyka dla człowieka przy stosowaniu timololu, co potwierdzają badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, badania toksyczności dawek powtarzanych, genotoksyczności oraz potencjału kancerogennego. Badania toksycznego wpływu timololu na funkcję rozrodczą wykazały opóźnioną osifikację płodu u szczurów bez działań niepożądanych w okresie poporodowym (przy dawce 50 mg/kg/dzień, co jest 3500 razy więcej niż dzienna dawka kliniczna – 14 μg/kg/dzień) oraz zwiększoną resorpcję płodu u królików (przy dawce 90 mg/kg/dzień, co jest 6400 razy więcej niż dzienna dawka kliniczna).

Dane kliniczne.

Wskazania.

Obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego u dorosłych pacjentów z jaskrą otwartego kąta lub z nadciśnieniem ocznym, u których monoterapia nie zapewniła wystarczającego obniżenia ciśnienia wewnątrzgałkowego.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek z substancji pomocniczych leku.
Nadwrażliwość na inne leki z grupy β-blokerów.
Nadwrażliwość na sulfonamidy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
Stan z towarzyszącą nadreaktywnością dróg oddechowych, w tym astmą oskrzelową lub wywiadem astmy oskrzelowej, ciężką przewlekłą obturacyjną chorobą płuc.
Bradykardia zatokowa, zespół słabości zatoku, blok sinoatrialny, blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia, niekorygowany za pomocą stymulatora serca. Ciężka niewydolność serca, szok kardiogenny.
Ciężki alergiczny katar sienny.
Kwasica hiperchloranemiczna (patrz sekcja „Sposób dawkowania i stosowania”).
Ciężka niewydolność nerek.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Nie przeprowadzono badań interakcji kropli ocznych Brinera z innymi lekami.

Mimo że krople oczne Brinera zawierające brinzolamid, inhibitor węglanowej anhydrazy, stosuje się miejscowo, lek ten ulega wchłanianiu ogólnoustrojowemu. W przypadku doustnego stosowania inhibitorów węglanowej anhydrazy obserwowano zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej. Należy uwzględnić możliwość wystąpienia tego typu interakcji u pacjentów stosujących krople oczne Brinera.

Istnieje możliwość wystąpienia efektu addytywnego w stosunku do znanych już efektów ogólnoustrojowych inhibitorów węglanowej anhydrazy u pacjentów stosujących doustnie inhibitory węglanowej anhydrazy oraz krople oczne zawierające brinzolamid. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania kropli ocznych zawierających brinzolamid oraz doustnych inhibitorów węglanowej anhydrazy.

Izoenzymy cytochromu P450 odpowiedzialne za metabolizm brinzolamidu to CYP3A4 (główny), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 oraz CYP2C9. Oczekuje się, że inhibitory CYP3A4, takie jak ketoconazol, itrakonazol, klotrymazol, rytonawir oraz troleandomycyna, będą hamować metabolizm brinzolamidu związany z izoenzymem CYP3A4. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów CYP3A4. Jednakże akumulacja brinzolamidu jest mało prawdopodobna, ponieważ lek ten wydalany jest głównie z moczem. Brinzolamid nie jest inhibitorem izoenzymów cytochromu P450.

Istnieje możliwość wystąpienia efektów addytywnych prowadzących do hipotensji tętniczej i/lub wyraźnej bradykardii przy jednoczesnym stosowaniu kropli ocznych zawierających β-blokery oraz doustnych lub dożylnych blokerów kanałów wapniowych (diltiazem), β-blokerów, leków przeciwarytmicznych (w tym amiodaronu), glikozydów naparstnicy, parasympatomytyków, guanetydyny oraz rezerpiny.

β-blokery mogą zmniejszać wrażliwość na adrenalina podczas leczenia reakcji anafilaktycznych. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z atopią lub wywiadem anafilaksji (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Przy stosowaniu β-blokerów może nasilać się reakcja nadciśnieniowa w przypadku nagłego zaprzestania stosowania klonidyny. Zaleca się zachowanie ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu kropli ocznych Brinera i klonidyny.

W trakcie leczenia łącznego inhibitorami CYP2D6 (np. chinidyną, fluoksetyną, paroksetyną) i timololem opisywano nasilenie działania ogólnoustrojowego β-blokerów (np. obniżenie częstości rytmu serca, depresję). Zaleca się stosowanie takich kombinacji z ostrożnością.

β-blokery mogą nasilać działanie hipoglikemizujące leków przeciwcukrzycowych. β-blokery mogą maskować objawy i oznaki hipoglikemii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Czasem opisywano wystąpienie midriazy przy jednoczesnym stosowaniu ocznych β-blokerów i adrenaliny (epinefryny).

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Skutki systemowe

Brazyloamid i tymlol są wchłaniane do krwiobiegu ogólnego. Ze względu na obecność β-adrenergicznego składnika aktywnego – tymlolu – przy stosowaniu leku mogą wystąpić takie same niepożądane reakcje ze strony układu sercowo-naczyniowego, płuc oraz inne działania niepożądane, jak przy ogólnoustrojowym stosowaniu blokerów receptorów β-adrenergicznych. Częstość występowania systemowych działań niepożądanych przy miejscowym zastosowaniu okulistycznym jest niższa niż przy stosowaniu ogólnoustrojowym. Aby zmniejszyć wchłanianie systemowe, patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”.
Ponieważ lek jest wchłaniany systemowo, u pacjentów stosujących krople do oczu Brinera możliwe są reakcje nadwrażliwości charakterystyczne dla wszystkich pochodnych sulfonamidów, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze zapalenie skóry. Podczas leczenia kroplami do oczu Brinera pacjentów należy poinformować o objawach i objętości reakcji niepożądanych oraz o konieczności dokładnego monitorowania stanu skóry.

Zaburzenia serca

Blokery β-adrenergiczne należy stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego (np. choroba niedokrwienna serca, dławica Prinzmetala, niewydolność serca), nadciśnieniem tętniczym oraz należy rozważyć możliwość leczenia innymi lekami. Pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego należy dokładnie monitorować, aby nie przegapić objawów pogorszenia się tych chorób oraz działań niepożądanych.

Ze względu na negatywny wpływ na czas przewodzenia impulsu, blokery β-adrenergiczne należy przepisywać z ostrożnością wyłącznie pacjentom z blokadą serca I stopnia.

Zaburzenia naczyniowe

Leczenie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami/chorobami krążenia obwodowego (np. ciężkie postacie choroby Raynauda lub zespół Raynauda) należy prowadzić z ostrożnością.

Choroba tarczycy

Blokery β-adrenergiczne mogą maskować objawy nadczynności tarczycy.

Słabość mięśniowa

Zgłaszano nasilenie objawów słabości mięśniowej związanych z objawami miastenii (np. podwójne widzenie, opadanie powieki, ogólna słabość), które pojawiały się podczas stosowania blokerów receptorów β-adrenergicznych.

Zaburzenia układu oddechowego

Zgłaszano reakcje ze strony układu oddechowego, w tym przypadki śmiertelne, spowodowane wystąpieniem skurczu oskrzeli u pacjentów z astmą po zastosowaniu niektórych blokerów receptorów β-adrenergicznych do miejscowego zastosowania okulistycznego.

Krople do oczu Brinera należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnym/miernym przewlekłym niedodmychem płuc (POChP) i tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść przewyższa potencjalne ryzyko.

Hipoglikemia/cukrzyca

Blokery receptorów β-adrenergicznych należy stosować z ostrożnością u pacjentów narażonych na samoistną hipoglikemię lub z niekompenzowaną cukrzycą, ponieważ blokery receptorów β-adrenergicznych mogą maskować objawy i oznaki ostrej hipoglikemii.

Zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej

Krople do oczu Brinera zawierają brazyloamid, który jest sulfonamidem. Przy miejscowym stosowaniu leku mogą wystąpić takie same działania niepożądane, jak przy stosowaniu sulfonamidów. Zgłaszano zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej po doustnym stosowaniu inhibitorów węglanowej anhydrazy. Ponieważ istnieje ryzyko wystąpienia kwasicy metabolicznej, lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem uszkodzenia nerek. W przypadku wystąpienia objawów ciężkich reakcji lub nadwrażliwości należy przerwać stosowanie leku.

Aktywność umysłowa

Inhibitory węglanowej anhydrazy stosowane doustnie mogą pogarszać zdolność do wykonywania czynności wymagających aktywności umysłowej i/lub koordynacji fizycznej. Krople do oczu Brinera są wchłaniane systemowo, w związku z czym wskazane efekty mogą występować również przy miejscowym stosowaniu kropli.

Reakcje anafilaktyczne

Podczas stosowania blokerów receptorów β-adrenergicznych pacjenci z atopią w wywiadzie lub z ciężkimi reakcjami anafilaktycznymi na różne alergeny w wywiadzie mogą bardziej intensywnie reagować na ponowne narażenie na te alergeny oraz nie reagować na zwyczajowe dawki adrenaliny stosowane w leczeniu reakcji anafilaktycznych.

Odluzowanie tunic choroidu oka

Zgłaszano odluzowanie tunic choroidu oka podczas leczenia skierowanego na zmniejszenie sekrecji płynu wewnątrzgałowego (np. tymlol, acetylozolamid) po trabekulotomii.

Przygotowanie do znieczulenia chirurgicznego

Przy miejscowym stosowaniu do oka blokery receptorów β-adrenergicznych mogą blokować systemowe efekty agonistów β, np. adrenaliny. Jeśli pacjent otrzymuje tymlol, anestezjolog powinien być o tym poinformowany.

Jednoczesne stosowanie

Wpływ na IOP lub znane skutki systemowe blokerów β-adrenergicznych mogą być nasilone u pacjentów, którzy już otrzymują systemowe blokery β-adrenergiczne. Takich pacjentów należy dokładnie monitorować. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania dwóch miejscowych blokerów β-adrenergicznych lub dwóch inhibitorów węglanowej anhydrazy miejscowo (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Istnieje możliwość wystąpienia efektu addytywnego wobec już znanych skutków systemowych inhibitorów węglanowej anhydrazy u pacjentów przyjmujących doustnie inhibitory węglanowej anhydrazy i krople do oczu Brinera. Nie badano jednoczesnego stosowania kropli do oczu Brinera i doustnych inhibitorów węglanowej anhydrazy, dlatego nie jest ono zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Skutki okulistyczne

Doświadczenie z zastosowania kropli do oczu Brinera w leczeniu pacjentów z glaukoma pseudoeksfoliatywną lub glaukoma pigmentową jest ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas leczenia takich pacjentów, zaleca się ciągły monitoring IOP.

Po odstawieniu leku oczekuje się, że obniżenie IOP będzie trwało przez 5–7 dni, potencjalnie może wystąpić efekt odstawienia.

Nie badano kropli do oczu Brinera u pacjentów z glaukoma zamkniętym, dlatego ich stosowanie u tej grupy pacjentów nie jest zalecane.

Blokery okulistyczne mogą powodować suchość oczu. Pacjentów z chorobami rogówki należy leczyć z ostrożnością.

Możliwy wpływ brazyloamidu na funkcję nabłonka rogówki u pacjentów z uszkodzoną rogówką (w szczególności u pacjentów z niską liczbą komórek nabłonkowych) nie był badany.

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów noszących soczewki kontaktowe, ponieważ nie przeprowadzono badań u tej grupy pacjentów. Dlatego zaleca się dokładne monitorowanie takich pacjentów podczas stosowania brazyloamidu, ponieważ inhibitory węglanowej anhydrazy mogą wpływać na nawodnienie rogówki. Może to prowadzić do obrzęku i dekompensacji rogówki, dlatego stosowanie soczewek kontaktowych może zwiększyć ryzyko uszkodzenia rogówki. W przypadku innych uszkodzeń rogówki, np. u pacjentów z cukrzycą lub dystrofią rogówki, również zaleca się dokładne monitorowanie.

Krople do oczu Brinera można stosować podczas noszenia soczewek kontaktowych pod ścisłym nadzorem (patrz poniżej sekcja „Chlorek benzalkoniu”).

Chlorek benzalkoniu

Krople do oczu Brinera zawierają chlorek benzalkoniu, który może powodować podrażnienie oka i, jak wiadomo, może odbarwiać miękkie soczewki kontaktowe. Należy unikać kontaktu z miękkimi soczewkami kontaktowymi. Pacjentów należy poinformować, że przed zastosowaniem kropli do oczu Brinera należy zdjąć soczewki kontaktowe i odczekać 15 minut po instylacji, zanim ponownie założą soczewki kontaktowe.

Stwierdzono, że chlorek benzalkoniu może powodować plamistą keratopatię i/lub toksyczną keratopatię wrzodową. Konieczne jest dokładne monitorowanie pacjentów przy częstym lub długotrwałym stosowaniu kropli.

Zaburzenia funkcji wątroby

Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania brazyloamidu i tymlolu u kobiet w ciąży.

Badania brazyloamidu na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na funkcję rozrodczą (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”). Krople do oczu Brinera nie powinny być stosowane w czasie ciąży. Aby zmniejszyć wchłanianie systemowe, patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”.

Badania epidemiologiczne nie wykazały negatywnego wpływu na rozwój płodu, jednak przy doustnym stosowaniu blokerów β-adrenergicznych stwierdzono ryzyko dla rozwoju wewnątrzmacicznego. Ponadto przy stosowaniu blokerów β-adrenergicznych przed porodem u noworodków obserwowano objawy i objawy blokady β-adrenergicznej (np. bradykardię, hipotensję tętniczą, niewydolność oddechową i hipoglikemię). Noworodki powinny być pod dokładnym nadzorem w pierwszych dniach życia, jeśli matka stosowała krople do oczu Brinera przed porodem.

Uwzględniając brak danych lub ograniczoną ich liczbę dotyczącą stosowania brazyloamidu u kobiet w ciąży oraz wyniki badań na zwierzętach wykazujące toksyczny wpływ na funkcję rozrodczą, nie należy przepisywać tego leku w czasie ciąży ani kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują środków antykoncepcyjnych.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy brazyloamid przenika do mleka matki. Badania na zwierzętach wykazały wydzielanie brazyloamidu do mleka matki po doustnym stosowaniu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Blokery β-adrenergiczne przenikają do mleka matki. Jednak przy miejscowym stosowaniu do oka w terapeutycznych dawkach tymlolu mało prawdopodobne jest, że jego stężenie w mleku matki będzie wystarczające, aby spowodować objawy blokady β-adrenergicznej u niemowląt. Aby zmniejszyć wchłanianie systemowe, patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”. Niemniej jednak nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka w okresie karmienia piersią. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub zaniechaniu stosowania kropli do oczu Brinera powinien podjąć lekarz, uwzględniając korzyści dla kobiety i ryzyko dla dziecka.

Funkcja rozrodcza

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ na funkcję rozrodczą u ludzi przy miejscowym okulistycznym stosowaniu leku Brinera w postaci kropli do oczu. Dane przedkliniczne nie wykazały żadnych efektów brazyloamidu ani tymlolu na funkcję rozrodczą u mężczyzn ani kobiet.

Przy stosowaniu leku nie oczekuje się żadnych efektów na funkcję rozrodczą u mężczyzn ani kobiet.

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Krople do oczu Brinera mają minimalny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Tymczasowe zamazanie widzenia lub zaburzenia wzroku mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów. Jeśli zamazanie widzenia występuje podczas instylacji, pacjent powinien odczekać, aż jego wzrok się oczyści, zanim zacznie prowadzić pojazdy lub obsługiwać mechanizmy.

Inhibitory węglanowej anhydrazy mogą pogarszać zdolność do wykonywania zadań wymagających aktywności umysłowej i/lub koordynacji fizycznej (patrz sekcja „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania”).

Sposób stosowania i dawki

Stosowanie u dorosłych, w tym u pacjentów w podeszłym wieku

Dawka wynosi 1 kroplę kropli do oczu Brinera do worka spojówkowego porażonego oka (oka) 2 razy na dobę.

Wchłanianie systemowe można zmniejszyć, naciskając na obszar przewodu nosowo-słzawki lub zamykając powieki. Ma to na celu zmniejszenie ryzyka wystąpienia niepożądanych reakcji systemowych i zwiększenie działania miejscowego (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

W przypadku pominięcia dawki, leczenie należy kontynuować, stosując następną dawkę zgodnie z ustalonym schematem. Dawka nie powinna przekraczać 1 kropli do porażonego oka (oka) 2 razy na dobę.

W przypadku zmiany innego leku przeciwdżemawiowego na krople do oczu Brinera, należy zaprzestać stosowania poprzedniego leku i rozpocząć stosowanie kropli do oczu Brinera od następnego dnia.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby i nerek

Nie przeprowadzono badań kropli do oczu Brinera ani kropli do oczu z tymlolem 5 mg/ml u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby i nerek. Nie ma potrzeby modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby ani u pacjentów z niewydolnością nerek o lekkim lub umiarkowanym nasileniu.

Nie przeprowadzono badań kropli do oczu Brinera u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) ani u pacjentów z hiperchloremicznym kwasicy (patrz punkt „Przeciwwskazania”). Ponieważ brinzolamid i jego główny metabolit są wydalane głównie z moczem, krople do oczu Brinera są przeciwwskazane u tych grup pacjentów (patrz punkt „Przeciwwskazania”).

Krople do oczu Brinera należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Sposób stosowania

Do stosowania miejscowego w oku.

Pacjent powinien być poinstruowany o konieczności dobrze wstrząśnięcia fiolki przed zastosowaniem.

Po pierwszym otwarciu fiolki należy usunąć pierścień zabezpieczający zapobiegający ponownemu otwarciu.

Aby uniknąć zanieczyszczenia końcówki dozownika i zawartości fiolki, należy zachować ostrożność i nie dotykać powiek, obszarów przyległych ani innych powierzchni końcówką dozownika fiolki. Pacjent powinien być poinstruowany o konieczności szczelnego zamknięcia fiolki po zastosowaniu kropli.

W przypadku stosowania więcej niż jednego leku do oczu, odstęp czasowy między ich stosowaniem powinien wynosić co najmniej 5 minut. Maści do oczu stosuje się jako ostatnie.

Dzieci.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności kropli do oczu Brinera u dzieci w wieku do 18 roku życia. Brak danych dotyczących stosowania leku u tej grupy pacjentów.

Przedawkowanie

W przypadku przypadkowego połknięcia zawartości fiolki objawy przedawkowania lekami z grupy β-blokerów mogą obejmować bradykardię, hipotensję tętniczą, niewydolność serca oraz skurcz oskrzeli.

W przypadku przedawkowania kroplami do oczu Brinera leczenie powinno mieć charakter objawowy i wspierający. Ze względu na zawartość brinzolamidu może wystąpić zaburzenie równowagi elektrolitowej, rozwój stanu kwasowego oraz możliwy wpływ na ośrodkowy układ nerwowy. Należy monitorować poziom elektrolitów we krwi (szczególnie potasu) oraz poziom pH krwi. Badania wykazały, że tymlol trudno usuwa się z organizmu metodą dializy.

Efekty uboczne

Krótki przegląd danych dotyczących bezpieczeństwa

W badaniach klinicznych najczęstszymi efektami ubocznymi były zamglenie widzenia, podrażnienie oka oraz ból oka, występujące u około 2–7% pacjentów.

Krótki przegląd efektów ubocznych przedstawiony w formie tabeli

W trakcie badań klinicznych kropli do oczu Brinera 10 mg/ml + timolol 5 mg/ml oraz składników brinzolamidu i timololu, jak również w okresie pogwarancyjnym, zgłaszano poniższe efekty uboczne sklasyfikowane jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 i <1/10), rzadko (≥1/1000 i <1/100), bardzo rzadko (≥1/10000 i <1/1000), niezwykle rzadko (<1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). W ramach poszczególnych grup efekty uboczne wymieniono według stopnia zmniejszającego się nasilenia.

Klasy i układy narządów	Reakcje niepożądane (odpowiednie terminy MedDRA (wersja 18.0))
Choroby zakaźne i pasożytnicze	Częstość nieznana: rynofaryngit3, faryngit3, zatokowy3, rinit3
Z boku krwi i układu limfatycznego	Nieczęsto: obniżenie liczby leukocytów1. Częstość nieznana: obniżenie liczby erytrocytów3, podwyższenie stężenia chlorków we krwi3
Z boku układu immunologicznego	Częstość nieznana: anafilaksja2, szok anafilaktyczny1, reakcje alergiczne systemowe, w tym obrzęk naczynioruchowy2, lokalne i uogólnione wysypki2, nadwrażliwość1, pokrzywka2, świąd2
Z boku przemiany materii	Częstość nieznana: hipoglikemia2
Zaburzenia psychiczne	Rzadko: bezsenność1. Częstość nieznana: depresja1, utrata pamięci2, apatia3, obniżenie nastroju3, zmniejszenie libidum3, noce bolesne2,3, pobudzenie3
Z boku układu nerwowego	Często: dysgezja1. Częstość nieznana: niedokrwienie mózgu2, udar mózgu2, utrata przytomności2, nasilenie objawów i objawy miastenii gravis 2, senność3, zaburzenia motoryki3, amnezja3, pogorszenie pamięci3, parestezja2,3, drżenie3, hipestezja3, utrata smaku3, zawroty głowy1,2, ból głowy1
Z boku narządów wzroku	Często: ząbkowany zapalenie rogówki1, zamazanie widzenia1, ból oczu1, podrażnienie oczu1. Nieczęsto: zapalenie rogówki1,2,3, suchość oczu1, przebarwienie rogówki1, wydzielina z oczu1, świąd oczu1,3, uczucie ciała obcego w oku1, nadżerki spojówek1, hiperemia spojówek1. Rzadko: erozja rogówki1, opalescencja w przedniej komorze oka1, światłomórzność1, zwiększone łzawienie1, hiperemia twardówki1, rumień powiek1, powstawanie łusek na brzegach powiek1. Częstość nieznana: zwiększenie ekskawacji tarczy nerwu wzrokowego3, odwarstwienie tunic oka po trabekulotomii2 (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”), keratopatia3, defekt nabłonka rogówki3, zaburzenia nabłonka rogówki3, podwyższenie ciśnienia wewnątrzgałkowego3, prekypitaty w oku3, przebarwienie rogówki3, obrzęk rogówki3, obniżenie wrażliwości rogówki2, zapalenie spojówek3, zapalenie gruczołów Meiboma3, podwójne widzenie2,3, podwyższona wrażliwość na jasne światło3, fotopsje3, obniżenie ostrości wzroku2,3, pogorszenie widzenia1, pterygium3, dyskomfort oczny3, suchy keratokonjunktywitys3, hipestezja oka3, przebarwienie twardówki3, torbiel podspojówkowa3, zaburzenia wzroku3, obrzęk oczu3, objawy alergiczne ze strony oczu3, madarosis3, zaburzenia powiek3, obrzęk powiek1, ptosis2.
Z boku narządów słuchu i równowagi	Częstość nieznana: zawroty głowy3, szumy w uszach3
Z boku serca	Często: obniżenie częstości skurczów serca/spowolnienie tępu1. Częstość nieznana: zatrzymanie krążenia2, pogorszenie funkcji serca2, niewydolność serca2, blok przedsionkowo-komorowy2, niewydolność krążeniowo-oddechowa3, dławica piersiowa3, bradykardia2,3, nieregularność rytmu serca3, arytmia2,3, przyspieszone bicie serca2,3, tachykardia3, zwiększenie częstości skurczów serca3, ból w klatce piersiowej2, obrzęk2
Zaburzenia naczyniowe	Nieczęsto: obniżenie ciśnienia tętniczego1. Częstość nieznana: hipotensja tętnicza2, nadciśnienie3, podwyższenie ciśnienia tętniczego1, zjawisko Raynauda2, zimne kończyny2
Z boku układu oddechowego, zaburzenia klatki piersiowej i śródpiersia	Nieczęsto: kaszel1. Rzadko: ból w gardle1, rynorea1. Częstość nieznana: oskrzelowy skurcz2 (głównie u pacjentów z wcześniejszymi chorobami oskrzelowymi), duszność1, astma3, krwawienie z nosa1, nadreaktywność oskrzeli3, podrażnienie gardła3, zatkany nos3, zastój w górnych drogach oddechowych3, nadmierne wydzielanie śluzu z nosogardła3, kichanie3, suchość w nosie3.
Z boku przewodu pokarmowego	Częstość nieznana: wymioty2,3, ból w górnej części brzucha1,3, ból brzucha2, biegunka1,3, suchość w ustach1, nudności1, przełygowy3, dyspepsja2,3, dyskomfort brzuszny3, dyskomfort żołądka3, nasilenie perystaltyki jelit3, zaburzenia przewodu pokarmowego3, hipestezja jamy ustnej3, parestezja jamy ustnej3, wzdęcia3
Z boku wątroby i dróg żółciowych	Częstość nieznana: odchylenie od normy wyników badań wątrobowych3
Z boku skóry i tkanek podskórnych	Częstość nieznana: pokrzywka3, wysypka makularna i plamnicza2,3, uogólniony świąd3, stwardnienie skóry3, zapalenie skóry3, alopecia1, wysypka podobna do łuszczycy lub nasilenie łuszczycy2, wysypka1, rumień1,3, zespół Stevensa-Johnsona/токsyczny zespół martwicy naskórkowej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”)
Z boku układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej	Częstość nieznana: mialgia1, skurcze mięśni3, artralgia3, ból pleców3, ból kończyn3
Z boku nerek i dróg moczowych	Nieczęsto: obecność krwi w moczu1. Częstość nieznana: ból w okolicy nerek3, polakiuria3.
Zaburzenia funkcji rozrodczej i gruczołu mlekowego	Częstość nieznana: zaburzenia erekcji3, dysfunkcja seksualna2, obniżenie libidum2
Zaburzenia ogólne i stany związane z miejscem podania	Nieczęsto: niedowaga1,3. Częstość nieznana: ból w klatce piersiowej1, ból3, zwiększona zmęczliwość1,2, osłabienie2,3, dyskomfort w klatce piersiowej3, uczucie niepokoju3, drażliwość3, obrzęk obwodowy3, resztki leku3
Wskaźniki laboratoryjne	Nieczęsto: podwyższenie stężenia potasu we krwi1, podwyższenie stężenia dehydrogenazy mleczanowej we krwi1

1Reakcje niepożądane obserwowane podczas stosowania leku.

2Dodatkowe reakcje niepożądane obserwowane podczas stosowania timololu jako monoterapii.

3Dodatkowe reakcje niepożądane obserwowane podczas stosowania brinzolamidu jako monoterapii.

Opis niektórych reakcji niepożądanych

Dysgezja (gorzki lub nietypowy smak w ustach po zakapaniu) była reakcją niepożądaną ogólnoustrojową związaną ze stosowaniem kropli do oczu brinzolamid 10 mg/ml + timolol 5 mg/ml, o której często raportowano w badaniach klinicznych. Była najprawdopodobniej związana z brinzolamidem i spowodowana przedostaniem się kropli do oczu do gardła przez przewód nosowo-łzowy. Naciskanie w okolicy przewodu nosowo-łzowego lub ostrożne zamknięcie powiek po zakapaniu może zmniejszyć prawdopodobieństwo wystąpienia tego objawu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Krople do oczu BRINERA zawierają brinzolamid, który należy do grupy sulfonamidowych inhibitorów węglanowej anhydrazy, ulegających wchłanianiu systemowemu. Stosowanie doustnych inhibitorów węglanowej anhydrazy może prowadzić do zaburzeń przewodu pokarmowego, układu nerwowego, hematologicznych, nerek oraz zaburzeń metabolicznych. Te same rodzaje reakcji niepożądanych charakterystyczne dla doustnych inhibitorów węglanowej anhydrazy mogą również wystąpić po ich miejscowym stosowaniu.

Timolol ulega wchłanianiu do krwiobiegu ogólnoustrojowego. Może to powodować takie same reakcje niepożądane, jakie występują przy stosowaniu ogólnoustrojowych β-blokatorów. Wymienione reakcje niepożądane obejmują reakcje charakterystyczne dla klasy doustnych β-blokatorów stosowanych w okulistyce.

Powyższe dodatkowe reakcje niepożądane związane są ze stosowaniem pojedynczych składników i mogą potencjalnie wystąpić podczas stosowania kropli do oczu BRINERA. Częstość występowania reakcji niepożądanych ogólnoustrojowych po miejscowym stosowaniu okulistycznym jest niższa niż przy stosowaniu ogólnoustrojowym. Aby zmniejszyć wchłanianie systemowe, patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”.

Zarejestrowane reakcje niepożądane podczas terapii z użyciem timololu stosowanego ogólnoustrojowo: obrzęk płuc, obniżenie poziomu wydolności fizycznej, nasilone pocenie, egzfoliatywny zapalenie skóry, zaburzenia koncentracji, trudności z oddawaniem moczu, hiperglikemia, świsty, niemiana purpura małopłytkowa.

Okres ważności.

2 lata. Nie stosować więcej niż przez 4 tygodnie po pierwszym otwarciu butelki.

Warunki przechowywania.

Nie są wymagane specjalne warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 5 ml w butelce z kroplówką; 1 butelka z kroplówką w tekturowym pudełku.

Kategoria receptury. Na receptę.

Producent.

Sentiss Pharma Pvt. Ltd., Indie.

Sentiss Pharma Pvt. Ltd., India.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta.

Village Khera Nihla, Tehsil Nalagarh, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 174 101, India.

Wnioskodawca.

Sentiss Pharma Private Limited, Indie / Sentiss Pharma Private Limited, India.

Miejsce zamieszkania wnioskodawcy.

212, Ashirwad Commercial Complex, D-1, Green Park, New Delhi - 110016, India.