Brinera

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO BRINERA (BRINERA)

Composizione:

Principi attivi: brinzolamide, timololo;

1 ml di sospensione contiene brinzolamide 10 mg, malеato di timololo 6,83 mg equivalente a timololo 5 mg;

Eccipienti: cloruro di benzalconio, mannitolo (E 421), carbomer 974P (carbomeromero tipo B), tiloxapol, edetato disodico, cloruro di sodio, acido cloridrico diluito e/o idrossido di sodio (per la correzione del pH), acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Collirio, sospensione.

Caratteristiche fisico-chimiche principali: sospensione da bianca a quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati usati in oftalmologia. Agenti antiglaucomatosi e miotici. Beta-bloccanti.

Codice ATC S01ED51.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Mecanismo d'azione

Le gocce oculari Brinera contengono due principi attivi: brinzolamide e timololo malato. Questi due componenti riducono la pressione intraoculare (PIO) elevata riducendo la secrezione dell'umore acqueo, ma agiscono attraverso meccanismi diversi. L'effetto combinato di queste due sostanze attive determina una riduzione additiva della PIO rispetto all'effetto ottenuto con l'uso di uno qualsiasi dei due componenti somministrati singolarmente.

La brinzolamide è un potente inibitore della carbonico anidrasi di tipo II (CA-II) umana, l'isoenzima predominante nell'occhio. L'inibizione della carbonico anidrasi nei processi ciliari riduce la produzione dell'umore acqueo principalmente rallentando la formazione di ioni bicarbonato, con conseguente riduzione del trasporto di sodio e di liquido.

Il timololo è un bloccante non selettivo dei recettori β-adrenergici, privo di attività simpaticomimetica intrinseca e di attività stabilizzante delle membrane, e non esercita un'azione depressiva diretta sul miocardio. Studi tonografici e fluorofotometrici nell'uomo hanno confermato che il suo effetto principale è legato alla riduzione della produzione dell'umore acqueo e a un lieve aumento del suo deflusso.

Effetto farmacodinamico

Effetti clinici:

In uno studio clinico controllato di dodici mesi condotto su pazienti con glaucoma ad angolo aperto o ipertensione oculare, ritenuti idonei all'uso di una terapia combinata dagli investigatori e con valori medi di PIO compresi tra 25 e 27 mmHg, la riduzione media della PIO con l'uso di gocce oculari contenenti brinzolamide 10 mg/ml + timololo 5 mg/ml due volte al giorno è stata di 7-9 mmHg. In tutti i punti temporali durante le visite dei pazienti, si è dimostrato che la riduzione media della PIO con dorzolamide 20 mg/ml + timololo 5 mg/ml non superava l'effetto ottenuto con brinzolamide 10 mg/ml + timololo 5 mg/ml.

In uno studio clinico controllato di sei mesi su pazienti con glaucoma ad angolo aperto o ipertensione oculare con valori medi di PIO compresi tra 25 e 27 mmHg, la riduzione media della PIO con l'uso di gocce oculari di brinzolamide 10 mg/ml + timololo 5 mg/ml due volte al giorno è stata di 7-9 mmHg, superando di 3 mmHg l'effetto della brinzolamide 10 mg/ml due volte al giorno e di 2 mmHg quello del timololo 5 mg/ml due volte al giorno. Si è osservata una riduzione statisticamente significativa della media della PIO rispetto all'uso di brinzolamide e timololo singolarmente durante tutte le visite dello studio.

In tre studi clinici controllati, il disagio oculare dopo l'instillazione di gocce oculari di brinzolamide 10 mg/ml + timololo 5 mg/ml è stato significativamente inferiore rispetto a quello osservato con dorzolamide 20 mg/ml + timololo 5 mg/ml.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo applicazione locale nell'occhio, brinzolamide e timololo vengono assorbiti attraverso la cornea nel circolo sistemico. In uno studio farmacocinetico, volontari sani hanno assunto brinzolamide per via orale a 1 mg due volte al giorno per due settimane, al fine di ridurre il tempo necessario per raggiungere la concentrazione stazionaria prima dell'inizio dell'applicazione delle gocce oculari di brinzolamide 10 mg/ml + timololo 5 mg/ml. Dopo l'applicazione di queste gocce due volte al giorno per 13 settimane, la concentrazione di brinzolamide nei globuli rossi (GR) è risultata in media di 18,8 ± 3,29 µM, 18,1 ± 2,68 µM e 18,4 ± 3,01 µM rispettivamente alle settimane 4, 10 e 15, indicando un mantenimento di una concentrazione stazionaria nei GR.

Alla concentrazione stazionaria dopo l'applicazione delle gocce oculari di brinzolamide 10 mg/ml + timololo 5 mg/ml, i valori medi della concentrazione massima (Cmax) e dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC0-12h) del timololo nel plasma sono risultati rispettivamente del 27% e del 28% inferiori (Cmax: 0,824 ± 0,453 ng/ml; AUC0-12h: 4,71 ± 4,29 ng·h/ml) rispetto all'uso di timololo 5 mg/ml (Cmax: 1,13 ± 0,494 ng/ml; AUC0-12h: 6,58 ± 3,18 ng·h/ml). L'effetto sistemico ridotto del timololo dopo l'applicazione delle gocce oculari di brinzolamide 10 mg/ml + timololo 5 mg/ml non è clinicamente rilevante. Dopo l'applicazione delle gocce oculari, il valore medio di Cmax del timololo nel plasma è stato raggiunto in 0,79 ± 0,45 ore.

Distribuzione

Il legame della brinzolamide alle proteine plasmatiche è moderato (circa il 60%). Grazie alla sua elevata affinità per la CA-II e in misura minore per la CA-I, la brinzolamide penetra nei globuli rossi (GR). Il suo metabolita attivo, N-desetilbrinzolamide, si accumula anch'esso nei GR, dove si lega principalmente alla CA-I. L'affinità della brinzolamide e del suo metabolita per i GR e per la CA tissutale determina una bassa concentrazione nel plasma.

Dati sugli studi di distribuzione nei tessuti oculari nei conigli hanno dimostrato che il timololo può essere quantificato nell'umore acqueo fino a 48 ore dopo l'applicazione delle gocce oculari di brinzolamide 10 mg/ml + timololo 5 mg/ml. Alla concentrazione stazionaria, il timololo può essere rilevato nel plasma umano fino a 12 ore dopo l'applicazione delle gocce oculari di brinzolamide 10 mg/ml + timololo 5 mg/ml.

Metabolismo

I percorsi metabolici della brinzolamide comprendono N-dealchilazione, O-dealchilazione e ossidazione della sua catena laterale N-propilica. Il N-desetilbrinzolamide è il principale metabolita della brinzolamide prodotto nell'uomo, che si lega anch'esso alla CA-I in presenza di brinzolamide e si accumula nei GR. Studi in vitro hanno dimostrato che il metabolismo della brinzolamide è principalmente mediato dal CYP3A4, nonché da almeno altri quattro isoenzimi (CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 e CYP2C9).

Il timololo viene metabolizzato attraverso due vie. La prima porta alla formazione di una catena laterale etanolamminica nell'anello tiodiazolico, l'altra alla formazione di una catena laterale etanolica sull'azoto morfolinico e di una seconda catena laterale simile con un gruppo carbonilico adiacente all'azoto. Il metabolismo del timololo è principalmente mediato dal CYP2D6.

Eliminazione

La brinzolamide viene eliminata principalmente attraverso i reni (circa il 60%). Circa il 20% della dose è stato ritrovato nell'urina sotto forma di metabolita. Brinzolamide e N-desetilbrinzolamide sono i principali componenti ritrovati nell'urina, insieme a tracce di metaboliti N-desmetossipropilici e O-desmetilici (< 1%).

Il timololo e i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente attraverso i reni. Circa il 20% della dose di timololo viene escreto nelle urine in forma invariata, mentre il resto viene eliminato anch'esso attraverso le urine sotto forma di metaboliti. L'emivita plasmatica (t1/2) del timololo è di 4,8 ore dopo l'applicazione delle gocce oculari di brinzolamide 10 mg/ml + timololo 5 mg/ml.

Dati preclinici di sicurezza

Brinzolamide

I dati preclinici indicano che non vi è alcun rischio per l'uomo con l'uso di brinzolamide, come dimostrato dagli studi farmacologici di sicurezza, di tossicità da dosi ripetute, di genotossicità e di potenziale cancerogeno.

Negli studi di tossicità su conigli, con somministrazione orale di brinzolamide fino a 6 mg/kg/giorno (214 volte la dose clinica giornaliera raccomandata di 28 µg/kg/giorno), non è stato osservato alcun effetto sullo sviluppo fetale, nonostante un significativo effetto tossico sulla femmina. Studi simili su ratti hanno evidenziato una lieve riduzione dell'osseificazione delle ossa craniche e dello sterno nei feti di femmine trattate con brinzolamide a 18 mg/kg/giorno (642 volte la dose clinica giornaliera raccomandata). Tuttavia, tale effetto non è stato osservato nelle femmine trattate con 6 mg/kg/giorno. Questi risultati sono stati ottenuti a dosi che hanno causato acidosi metabolica, riduzione dell'aumento di peso corporeo nelle femmine e riduzione del peso fetale. È stata osservata una riduzione dose-dipendente del peso fetale nelle femmine trattate con brinzolamide per via orale: da una riduzione lieve (circa il 5-6%) alla dose di 2 mg/kg/giorno fino a circa il 14% alla dose di 18 mg/kg/giorno. Durante la lattazione, con l'uso di 5 mg/kg/giorno, non è stata osservata alcuna reazione avversa sul feto.

Timololo

I dati preclinici indicano che non vi è alcun rischio per l'uomo con l'uso di timololo, come dimostrato dagli studi farmacologici di sicurezza, di tossicità da dosi ripetute, di genotossicità e di potenziale cancerogeno. Gli studi sulla tossicità riproduttiva del timololo hanno mostrato un ritardo nell'osseificazione fetale nei ratti in assenza di effetti avversi nel periodo postnatale (a una dose di 50 mg/kg/giorno, 3500 volte superiore alla dose clinica giornaliera di 14 µg/kg/giorno) e un aumento del riassorbimento fetale nei conigli (con una dose di 90 mg/kg/giorno, 6400 volte superiore alla dose clinica giornaliera).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Riduzione della pressione intraoculare in adulti con glaucoma ad angolo aperto o ipertensione oculare, nei quali la monoterapia non ha determinato una sufficiente riduzione della pressione intraoculare.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità ai principi attivi o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Ipersensibilità ad altri beta-bloccanti.
• Ipersensibilità ai sulfonamidi (vedere sezione «Informazioni importanti sull’excipiens ad solutionem»).
• Stati caratterizzati da iperreattività delle vie respiratorie, inclusa asma bronchiale o asma bronchiale in anamnesi, grave malattia polmonare ostruttiva cronica.
• Bradicardia sinusale, sindrome del nodo del seno, blocco sino-atriale, blocco atrioventricolare di II o III grado non controllato da stimolatore cardiaco. Insufficienza cardiaca grave, shock cardiogeno.
• Grave rinite allergica.
• Acidosi ipercloremica (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).
• Grave insufficienza renale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi sulle gocce oftalmiche BRINERA riguardo alle loro interazioni con altri medicinali.

Sebbene le gocce oftalmiche BRINERA, contenenti brinzolamide, un inibitore della carbonico anidrasi, siano applicate localmente, il farmaco viene assorbito a livello sistemico. Con l’assunzione orale di inibitori della carbonico anidrasi sono stati riportati squilibri nell’equilibrio acido-base. Tale effetto deve essere considerato nei pazienti che assumono gocce oftalmiche BRINERA.

Esiste la possibilità di effetti additivi con i noti effetti sistemici degli inibitori della carbonico anidrasi nei pazienti che assumono contemporaneamente inibitori della carbonico anidrasi per via orale e gocce oftalmiche a base di brinzolamide. Non è raccomandato l’uso concomitante di gocce oftalmiche contenenti brinzolamide e inibitori della carbonico anidrasi per via orale.

Gli isoenzimi del citocromo P450 responsabili del metabolismo della brinzolamide includono CYP3A4 (principale), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 e CYP2C9. Si prevede che inibitori di CYP3A4, come chetoconazolo, itraconazolo, clotrimazolo, ritonavir e troleandomicina, inibiscano il metabolismo della brinzolamide mediato dall’isoenzima CYP3A4. Si raccomanda cautela nell’uso concomitante di inibitori di CYP3A4. Tuttavia, l’accumulo di brinzolamide è improbabile poiché il farmaco viene principalmente escreto dai reni. La brinzolamide non è un inibitore degli isoenzimi del citocromo P450.

È possibile l’insorgenza di effetti additivi che portano a ipotensione arteriosa e/o marcata bradicardia quando gocce oftalmiche contenenti beta-bloccanti vengono utilizzate contemporaneamente a bloccanti dei canali del calcio (diltiazem) per via orale o endovenosa, beta-bloccanti, antiaritmici (incluso amiodarone), glicosidi digitalici, parasimpatomimetici, guanetidina e reserpina.

I beta-bloccanti possono ridurre la sensibilità all’adrenalina nel trattamento delle reazioni anafilattiche. Particolare cautela è richiesta nei pazienti con atopia o anafilassi in anamnesi (vedere sezione «Informazioni importanti sull’excipiens ad solutionem»).

Con l’assunzione di beta-bloccanti può verificarsi un potenziamento della reazione ipertensiva in caso di brusca interruzione del trattamento con clonidina. Si raccomanda cautela nell’uso concomitante di gocce oftalmiche BRINERA e clonidina.

Sono stati riportati potenziamenti dell’effetto sistemico dei beta-bloccanti (ad esempio riduzione della frequenza cardiaca, depressione) durante il trattamento combinato con inibitori del CYP2D6 (ad esempio chinidina, fluoxetina, paroxetina) e timololo. Si raccomanda di usare tale combinazione con cautela.

I beta-bloccanti possono potenziare l’effetto ipoglicemizzante dei farmaci antidiabetici. I beta-bloccanti possono mascherare i segni e i sintomi di ipoglicemia (vedere sezione «Informazioni importanti sull’excipiens ad solutionem»).

Occasionalmente sono stati riportati casi di midriasi con l’uso concomitante di beta-bloccanti oftalmici ed adrenalina (epinefrina).

Caratteristiche di impiego.

Effetti sistemici

• Brinzolamide e timololo vengono assorbiti a livello sistemico. A causa della presenza del componente attivo β-adrenergico timololo, con l'uso del medicinale possono manifestarsi le stesse reazioni indesiderate a carico del sistema cardiovascolare, polmonare e altre reazioni avverse osservate con l'impiego sistemico dei β-bloccanti. La frequenza delle reazioni avverse sistemiche con l'uso oftalmico locale è inferiore rispetto all'uso sistemico. Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia».
• Poiché il medicinale viene assorbito a livello sistemico, nei pazienti che assumono le gocce oculari BRINERA può manifestarsi una reazione di ipersensibilità tipica di tutti i derivati solfonammidici, inclusi la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. Durante il trattamento con le gocce oculari BRINERA, i pazienti devono essere informati sui segni e sintomi delle reazioni avverse e sulla necessità di monitorare attentamente le reazioni cutanee.

Disturbi cardiaci

I β-bloccanti devono essere usati con cautela nei pazienti con patologie cardiovascolari (ad esempio cardiopatia ischemica, angina di Prinzmetal e insufficienza cardiaca), ipotensione arteriosa e, se necessario, si deve considerare la possibilità di un trattamento con altri farmaci. I pazienti con patologie cardiovascolari devono essere attentamente monitorati per evitare di trascurare sintomi di peggioramento di tali condizioni o reazioni avverse.

A causa dell'effetto negativo sul tempo di conduzione dell'impulso, i β-bloccanti devono essere somministrati con cautela solo ai pazienti con blocco cardiaco di primo grado.

Disturbi vascolari

I pazienti con gravi disturbi/malattie della circolazione periferica (ad esempio forme gravi di malattia di Raynaud o sindrome di Raynaud) devono essere trattati con cautela.

Iper tiroidismo

I β-bloccanti possono mascherare i sintomi dell'ipertiroidismo.

Debolezza muscolare

È stato riportato un peggioramento delle manifestazioni di debolezza muscolare associate a sintomi miastenici (ad esempio diplopia, ptosi e debolezza generale) che si sono manifestati con l'uso di β-bloccanti.

Disturbi respiratori

Sono state riportate reazioni a carico dell'apparato respiratorio, inclusi esiti letali dovuti a broncospasmo in pazienti asmatici dopo l'uso di alcuni β-bloccanti per uso oftalmico locale.

Le gocce oculari BRINERA devono essere usate con cautela nei pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica (MPOC) di grado lieve/moderato e solo quando il beneficio potenziale supera il rischio potenziale.

Ipo glicemia/diabete

I β-bloccanti devono essere usati con cautela nei pazienti predisposti a ipoglicemia spontanea o nei pazienti con diabete scompensato, poiché i β-bloccanti possono mascherare i sintomi e i segni di ipoglicemia acuta.

Alterazioni dell'equilibrio acido-base

Le gocce oculari BRINERA contengono brinzolamide, un derivato solfonammidico. Con l'uso locale del medicinale possono manifestarsi le stesse reazioni indesiderate osservate con l'uso di solfonammidi. Sono state riportate alterazioni dell'equilibrio acido-base con l'uso orale di inibitori della carbonico-anidrasi. Poiché esiste il rischio di sviluppare acidosi metabolica, il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti a rischio di danno renale. In caso di comparsa di sintomi di reazioni gravi o di ipersensibilità, il trattamento deve essere interrotto.

Attività mentale

Gli inibitori sistemici della carbonico-anidrasi possono ridurre la capacità di svolgere attività che richiedono attività mentale e/o coordinazione fisica. Le gocce oculari BRINERA vengono assorbite a livello sistemico, pertanto tali effetti possono manifestarsi anche con l'uso locale delle gocce.

Reazioni anafilattiche

Durante l'uso di β-bloccanti, pazienti con atopia anamnestica o con gravi reazioni anafilattiche pregresse a diversi allergeni possono reagire più intensamente a un'esposizione ripetuta agli stessi allergeni e non rispondere alle dosi usuali di adrenalina utilizzate per il trattamento delle reazioni anafilattiche.

Distacco della coroide oculare

È stato riportato distacco della coroide oculare in seguito a trattamenti volti a ridurre la secrezione del liquido intraoculare (ad esempio timololo, acetazolamide) dopo trabeculotomia.

Anestesia chirurgica

Con l'applicazione locale nell'occhio, i β-bloccanti possono bloccare gli effetti sistemici β-agonisti, ad esempio dell'adrenalina. Se un paziente assume timololo, l'anestesista deve essere informato.

Uso concomitante

L'effetto sul tono oculare o gli effetti sistemici noti dei β-bloccanti possono essere potenziati quando il timololo viene somministrato a pazienti già in trattamento con β-bloccanti sistemici. Tali pazienti devono essere attentamente monitorati. Non è raccomandato l'uso concomitante di due β-bloccanti locali o di due inibitori della carbonico-anidrasi locali (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Esiste la possibilità di un effetto additivo sugli effetti sistemici noti degli inibitori della carbonico-anidrasi nei pazienti che assumono inibitori della carbonico-anidrasi per via orale e le gocce oculari BRINERA. L'uso concomitante di gocce oculari BRINERA e inibitori della carbonico-anidrasi per via orale non è stato studiato e pertanto non è raccomandato (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Effetti oftalmici

L'esperienza con l'uso delle gocce oculari BRINERA nel trattamento di pazienti con glaucoma pseudo-esfoliativo o glaucoma pigmentario è limitata. Si raccomanda cautela nel trattamento di tali pazienti e un monitoraggio continuo della pressione intraoculare (PIO).

Dopo l'interruzione del trattamento con il medicinale, si prevede che la riduzione della PIO persista per 5-7 giorni, con un potenziale effetto di rimbalzo.

Le gocce oculari BRINERA non sono state studiate in pazienti con glaucoma ad angolo chiuso e pertanto il loro uso in questa categoria di pazienti non è raccomandato.

I β-bloccanti oftalmici possono causare secchezza oculare. I pazienti con malattie della cornea devono essere trattati con cautela.

L'eventuale impatto della brinzolamide sulla funzione dell'endotelio corneale in pazienti con cornea danneggiata (in particolare in pazienti con basso numero di cellule endoteliali) non è stato studiato.

Particolare attenzione deve essere prestata ai pazienti portatori di lenti a contatto, poiché non sono stati condotti studi in questa categoria di pazienti. Pertanto si raccomanda un monitoraggio attento di tali pazienti durante l'uso della brinzolamide, poiché gli inibitori della carbonico-anidrasi possono influenzare l'idratazione della cornea. Ciò può portare a edema e decompensazione della cornea, quindi l'uso di lenti a contatto può aumentare il rischio di danno corneale. Si raccomanda un monitoraggio attento anche in caso di altre lesioni corneali, ad esempio nei pazienti con diabete mellito o distrofia corneale.

Le gocce oculari BRINERA possono essere usate durante l'uso di lenti a contatto sotto stretto monitoraggio (vedere la sezione «Cloruro di benzalconio» di seguito).

Cloruro di benzalconio

Le gocce oculari BRINERA contengono cloruro di benzalconio, che può causare irritazione oculare ed è noto per decolorare le lenti a contatto morbide. Si deve evitare il contatto con le lenti a contatto morbide. I pazienti devono essere avvertiti di rimuovere le lenti a contatto prima dell'applicazione delle gocce oculari BRINERA e di attendere 15 minuti dopo l'instillazione prima di reinserire le lenti a contatto.

È stato riportato che il cloruro di benzalconio può causare cheratopatia puntata e/o cheratopatia ulcerativa tossica. È necessario un monitoraggio attento dei pazienti in caso di uso frequente o prolungato delle gocce.

Funzionalità epatica

Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Non esistono dati adeguati sull'uso di brinzolamide e timololo in donne in gravidanza.

Gli studi su animali con brinzolamide hanno dimostrato un effetto tossico sulla funzione riproduttiva (vedere la sezione «Dati preclinici di sicurezza»). Le gocce oculari BRINERA non devono essere usate durante la gravidanza. Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Studi epidemiologici non hanno evidenziato effetti negativi sullo sviluppo fetale, tuttavia con l'uso orale di β-bloccanti è stato osservato un rischio per lo sviluppo intrauterino. Inoltre, con l'uso di β-bloccanti prima del parto, nei neonati sono stati osservati segni e sintomi di β-blocco (ad esempio bradicardia, ipotensione arteriosa, distress respiratorio e ipoglicemia). I neonati devono essere attentamente monitorati nei primi giorni di vita se la madre ha usato le gocce oculari BRINERA prima del parto.

Considerando che i dati sull'uso di brinzolamide in donne in gravidanza sono assenti o limitati e che gli studi sugli animali hanno dimostrato un effetto tossico sulla funzione riproduttiva, questo medicinale non deve essere somministrato durante la gravidanza né a donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi.

Allattamento

Non è noto se la brinzolamide passi nel latte materno umano. Studi sugli animali hanno dimostrato l'escrezione della brinzolamide nel latte materno dopo somministrazione orale (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

I β-bloccanti passano nel latte materno umano. Tuttavia, con l'uso di dosi terapeutiche di timololo per via oculare, è improbabile che la sua concentrazione nel latte materno sia sufficiente a causare sintomi clinici di β-blocco nei lattanti. Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere la sezione «Dati preclinici di sicurezza». Tuttavia, non si può escludere un rischio per il neonato durante l'allattamento. La decisione di interrompere l'allattamento o di astenersi dall'uso delle gocce oculari BRINERA deve essere presa dal medico, valutando il beneficio per la madre e il rischio per il bambino.

Funzione riproduttiva

Non sono stati condotti studi per valutare l'effetto sulla funzione riproduttiva umana con l'uso oftalmico locale di BRINERA in forma di gocce oculari. I dati preclinici non hanno dimostrato alcun effetto della brinzolamide o del timololo sulla funzione riproduttiva negli uomini o nelle donne.

Con l'uso del medicinale non si prevedono effetti sulla funzione riproduttiva negli uomini o nelle donne.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Le gocce oculari BRINERA hanno un effetto minimo sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Un offuscamento temporaneo della vista o disturbi visivi possono influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Se si verifica offuscamento della vista dopo l'instillazione, il paziente deve attendere che la vista si schiarisca prima di guidare veicoli o usare macchinari.

Gli inibitori della carbonico-anidrasi possono ridurre la capacità di svolgere compiti che richiedono attività mentale e/o coordinazione fisica (vedere la sezione «Caratteristiche di impiego»).

Modalità di somministrazione e dosaggio

Uso negli adulti, compresi i pazienti anziani

La dose è di 1 goccia di collirio Brinera nell’antro congiuntivale dell’occhio (o degli occhi) affetto, 2 volte al giorno.

L’assorbimento sistemico è ridotto premendo sulla regione del dotto lacrimale nasale o chiudendo le palpebre. Questo riduce le reazioni avverse sistemiche e aumenta l’attività locale (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Se si dimentica una dose, il trattamento deve essere continuato somministrando la dose successiva secondo il consueto schema terapeutico. La dose non deve superare 1 goccia nell’occhio (o negli occhi) affetto, 2 volte al giorno.

Quando si sostituisce un altro farmaco antipressivo oculare con i colliri Brinera, l’uso del farmaco precedente deve essere interrotto e si deve iniziare con i colliri Brinera dal giorno successivo.

Pazienti con compromissione epatica o renale

Non sono stati effettuati studi con il medicinale Brinera o con colliri di timololo 5 mg/ml in pazienti con compromissione epatica o renale. Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione epatica o nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata.

Non sono stati condotti studi con il medicinale Brinera nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) o nei pazienti con acidosi ipercloremica (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). Poiché la brinzolamide e il suo metabolita principale sono eliminati principalmente attraverso i reni, il medicinale Brinera è controindicato nel trattamento di questa categoria di pazienti (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con grave compromissione epatica (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Modalità di somministrazione

Per uso oftalmico.

Si raccomanda al paziente di agitare bene il flacone prima dell’uso.

Dopo la prima apertura del flacone, l’anello di sicurezza per il controllo della prima apertura deve essere rimosso.

Per evitare contaminazione della punta del contagocce e del contenuto del flacone, è necessario prestare attenzione a non toccare palpebre, aree circostanti o altre superfici con la punta del flacone contagocce. Si raccomanda al paziente di richiudere bene il flacone dopo l’applicazione delle gocce.

Se si utilizzano più farmaci oftalmici locali, l’intervallo tra le somministrazioni deve essere di almeno 5 minuti. I pomati oculari devono essere applicati per ultimi.

Pediatria

Non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia dei colliri Brinera nei bambini di età inferiore a 18 anni. Non sono disponibili dati sull’uso del medicinale in questa categoria di pazienti.

Sovradosaggio

In caso di ingestione accidentale del contenuto del flacone, i sintomi da sovradosaggio da beta-bloccanti possono includere bradicardia, ipotensione arteriosa, insufficienza cardiaca e broncospasmo.

In caso di sovradosaggio con i colliri Brinera, il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. A causa della presenza di brinzolamide, può verificarsi uno squilibrio elettrolitico, può svilupparsi uno stato acidosico e può verificarsi un effetto sul sistema nervoso centrale. È necessario monitorare i livelli sierici degli elettroliti (in particolare il potassio) e il pH del sangue. Studi hanno dimostrato che il timololo è difficilmente eliminabile dall’organismo mediante dialisi.

Effetti indesiderati.

Panoramica sintetica dei dati sulla sicurezza

Negli studi clinici, gli effetti indesiderati più comuni erano offuscamento della vista, irritazione oculare e dolore oculare, che si verificavano in circa il 2-7% dei pazienti.

Panoramica sintetica degli effetti indesiderati presentata in forma di tabella

Durante gli studi clinici con colliri contenenti brinzolamide 10 mg/ml + timololo 5 mg/ml e con i singoli componenti brinzolamide e timololo, nonché nel periodo post-marketing, sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati, classificati come: molto frequenti (≥1/10), frequenti (≥1/100 e <1/10), non frequenti (≥1/1000 e <1/100), rari (≥1/10000 e <1/1000), molto rari (<1/10000) e frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna categoria, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Classi e sistemi di organi	Reazioni avverse (termine MedDRA appropriato (v. 18.0))
Malattie infettive e parassitarie	Frequenza non nota: rino-faringite3, faringite3, sinusite3, rinite3
Patologie del sistema ematico e del sistema linfatico	Non comune: riduzione del numero di leucociti1. Frequenza non nota: riduzione del numero di eritrociti3, aumento del livello di cloruri nel sangue3
Patologie del sistema immunitario	Frequenza non nota: anafilassi2, shock anafilattico1, reazioni allergiche sistemiche, inclusi angioedema2, eruzioni locali e generalizzate2, ipersensibilità1, orticaria2, prurito2
Disturbi del metabolismo	Frequenza non nota: ipoglicemia2
Disturbi psichiatrici	Raro: insonnia1. Frequenza non nota: depressione1, perdita di memoria2, apatia3, abbassamento dell'umore3, riduzione del libido3, incubi2,3, nervosismo3
Patologie del sistema nervoso	Comune: disgeusia1. Frequenza non nota: ischemia cerebrale2, ictus2, perdita di coscienza2, peggioramento dei segni e sintomi della miastenia gravis 2, sonnolenza3, disturbi della motilità3, amnesia3, peggioramento della memoria3, parestesia2,3, tremore3, ipoestesia3, perdita del gusto3, capogiri1,2, cefalea1
Patologie dell'occhio	Comune: cheratite puntata1, offuscamento della vista1, dolore oculare1, irritazione oculare1. Non comune: cheratite1,2,3, secchezza oculare1, pigmentazione della cornea1, secrezione oculare1, prurito oculare1,3, sensazione di corpo estraneo nell'occhio1, iperemia oculare1, iperemia della congiuntiva1. Raro: erosione della cornea1, opalescenza nella camera anteriore dell'occhio1, fotofobia1, lacrimazione eccessiva1, iperemia della sclera1, eritema delle palpebre1, formazione di squame ai margini delle palpebre1. Frequenza non nota: aumento dell'esca vazione del disco ottico3, distacco della coroide dopo trabeculotomia2 (vedere sezione «Informazioni importanti sull'uso»), cheratopatia3, difetto epiteliale della cornea3, disturbi dell'epitelio corneale3, aumento della pressione intraoculare3, precipitati nell'occhio3, pigmentazione della cornea3, edema della cornea3, riduzione della sensibilità corneale2, congiuntivite3, meibomite3, diplopia2,3, ipersensibilità alla luce brillante3, fotopsia3, riduzione dell'acuità visiva2,3, peggioramento della vista1, pterigio3, fastidio oculare3, cheratocongiuntivite secca3, ipoestesia oculare3, pigmentazione della sclera3, cisti sottocoiuntivale3, disturbi visivi3, edema oculare3, manifestazioni allergiche a carico dell'occhio3, madarosi3, disturbi delle palpebre3, edema delle palpebre1, ptosi2.
Patologie dell'orecchio e del labirinto	Frequenza non nota: vertigini3, acufene3
Patologie cardiache	Comune: riduzione della frequenza cardiaca/diminuzione del polso1. Frequenza non nota: arresto cardiaco2, peggioramento della funzione cardiaca2, scompenso cardiaco congestizio2, blocco atrioventricolare2, distress cardiorespiratorio3, angina pectoris3, bradicardia2,3, irregolarità del battito cardiaco3, aritmia2,3, palpitazioni2,3, tachicardia3, aumento della frequenza cardiaca3, dolore toracico2, edema2
Disturbi vascolari	Non comune: riduzione della pressione arteriosa1. Frequenza non nota: ipotensione arteriosa2, ipertensione3, aumento della pressione arteriosa1, fenomeno di Raynaud2, freddo agli arti2
Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico	Non comune: tosse1. Raro: dolore alla gola1, rinorrea1. Frequenza non nota: broncospasmo2 (prevalentemente in pazienti con malattia broncospastica preesistente), dispnea1, asma3, emorragia nasale1, iperreattività bronchiale3, irritazione della gola3, congestione nasale3, ristagno nelle vie respiratorie superiori3, ipersecrezione di muco nasofaringeo3, starnuti3, secchezza del naso3.
Patologie gastrointestinali	Frequenza non nota: vomito2,3, dolore nell'area superiore dell'addome1,3, dolore addominale2, diarrea1,3, secchezza della bocca1, nausea1, esofagite3, dispepsia2,3, fastidio addominale3, fastidio gastrico3, aumento della peristalsi intestinale3, disturbi gastrointestinali3, ipoestesia della cavità orale3, parestesia della cavità orale3, meteorismo3
Patologie epatiche e della colecisti	Frequenza non nota: alterazioni dei valori delle prove di funzionalità epatica3
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Frequenza non nota: orticaria3, eruzioni maculopapulari2,3, prurito generalizzato3, indurimento della cute3, dermatite3, alopecia1, eruzioni simili a psoriasi o peggioramento della psoriasi2, eruzione cutanea1, eritema1,3, sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica (vedere sezione Informazioni importanti sull'uso).
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Frequenza non nota: mialgia1, crampi muscolari3, artralgia3, dolore alla schiena3, dolore agli arti3
Patologie renali e delle vie urinarie	Non comune: presenza di sangue nelle urine1. Frequenza non nota: dolore renale3, polachiuria3.
Disturbi della riproduzione e della ghiandola mammaria	Frequenza non nota: disturbi dell'erezione3, disfunzione sessuale2, riduzione del libido2
Disturbi sistemici e condizioni relative al sito di somministrazione	Non comune: malessere1,3. Frequenza non nota: dolore toracico1, dolore3, aumento della stanchezza1,2, astenia2,3, fastidio al torace3, sensazione di ansia3, irritabilità3, edema periferico3, residui del medicinale3
Esami di laboratorio	Non comune: aumento del livello di potassio nel sangue1, aumento del livello di lattato deidrogenasi nel sangue1

1Reazioni avverse osservate con l’uso del medicinale.

2Reazioni avverse aggiuntive osservate con l’uso di timololo come monoterapia.

3Reazioni avverse aggiuntive osservate con l’uso di brinzolamide come monoterapia.

Descrizione di alcune reazioni avverse

La disgeusia (gusto amaro o alterato in bocca dopo l’instillazione) è stata una reazione avversa sistemica comunemente riportata negli studi clinici con colliri contenenti brinzolamide 10 mg/ml + timololo 5 mg/ml. Tale effetto è probabilmente associato alla brinzolamide ed è causato dal passaggio delle gocce oculari nella faringe attraverso il dotto nasolacrimale. La compressione del dotto nasolacrimale o la chiusura accurata delle palpebre dopo l’instillazione possono ridurre la probabilità di questo effetto (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e dosi»).

I colliri BRINERA contengono brinzolamide, un inibitore della carbonico anidrasi appartenente al gruppo dei sulfonamidici, che viene assorbito a livello sistemico. Con l’uso di inibitori sistemici della carbonico anidrasi si possono verificare disturbi gastrointestinali, neurologici, ematologici, renali e metabolici. Anche con l’applicazione topica possono manifestarsi gli stessi tipi di reazioni avverse osservati con gli inibitori orali della carbonico anidrasi.

Il timololo viene assorbito nel circolo sistemico. Ciò può causare effetti avversi simili a quelli dei beta-bloccanti sistemici. Le reazioni avverse elencate sono tipiche della classe degli agenti beta-bloccanti oftalmici.

Sopra sono riportate ulteriori reazioni avverse associate all’uso dei singoli componenti, che potrebbero potenzialmente verificarsi con l’uso dei colliri BRINERA. La frequenza delle reazioni avverse sistemiche dopo somministrazione oftalmica topica è inferiore rispetto a quella osservata con l’uso sistemico. Per ridurre l’assorbimento sistemico, vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e dosi».

Sono state segnalate le seguenti reazioni avverse durante terapia con timololo per via sistemica: edema polmonare, riduzione della tolleranza all’esercizio fisico, sudorazione aumentata, dermatite esfoliativa, riduzione della concentrazione, difficoltà urinarie, iperglicemia, sibili bronchiali, porpora trombocitopenica non specifica.

Periodo di validità.

2 anni. Non utilizzare oltre 4 settimane dal primo apporto del flacone.

Condizioni di conservazione.

Non sono richieste condizioni particolari di conservazione.

Tenere il medicinale fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

5 ml in flacone con contagocce; 1 flacone con contagocce in una confezione di cartone.

Categoria di prescrivibilità. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Sentiss Pharma Pvt. Ltd., India.

Sentiss Pharma Pvt. Ltd., India.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Village Khera Nihla, Tehsil Nalagarh, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 174 101, India.

Village Khera Nihla, Tehsil Nalagarh, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 174 101, India.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Sentiss Pharma Private Limited, India / Sentiss Pharma Private Limited, India.

Indirizzo del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

212, Ashirwad Commercial Complex, D-1, Green Park, New Delhi - 110016, India /
212, Ashirwad Commercial Complex, D-1, Green Park, New Delhi - 110016, India.