Bi-Tol

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Bi-Tol (BI-TOL)

Skład:

substancje czynne: sulfametoksazol, trimetoprim;

5 ml zawiesiny doustnej zawiera: sulfametoksazolu 200 mg, trimetoprimu 40 mg;

substancje pomocnicze: cukier cukrowy; sacharyna sodowa; karboksymetyloceluloza sodowa; guma ksyloglanowa; mentol racemiczny; metylo-p-hydroksybenzoan (E 218); propylo-p-hydroksybenzoan (E 216); aromatyzator „Tropik 566” (zawiera 1,2-propionglikol); kwas cytrynowy, monohydrat; cytrynian sodu; woda oczyszczona.

Postać leku. Zawiesina doustna.

Główne właściwości fizykochemiczne: zawiesina biała lub prawie biała o charakterystycznym zapachu, słodki smak. Podczas przechowywania możliwe jest warstwienie się, które znika po wstrząśnięciu.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwbakteryjne do stosowania systemowego. Kombinacje sulfonamidów i trimetoprimu, w tym pochodne. Kod ATC J01E E01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Działanie przeciwbakteryjne Bi-Tol in vitro obejmuje zarówno bakterie Gram-dodatnie, jak i Gram-ujemne, w tym poniższe mikroorganizmy, choć wrażliwość może zależeć od strefy geograficznej.

Zwykle wrażliwe drobnoustroje (MIC90 ≤ 2 mg/l [trimetoprim]; ≤ 38 mg/l [sulfametoksazol]).

Rdzeniowce: Moraxella catarrhalis.

Pałeczki Gram-ujemne: Haemophilus parainfluenzae, Citrobacter freundii, inne Citrobacter spp., Klebsiella oxytoca, inne Klebsiella spp., Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Hafnia alvei, Serratia marcescens, Serratia liquefaciens, inne Serratia spp., Yersinia enterocolitica, inne Yersinia spp., Vibrio cholerae.

Różne pałeczki Gram-ujemne: Edwardsiella tarda, Alcaligenes faecalis, Burkholderia pseudomallei.

Na podstawie doświadczeń klinicznych jako wrażliwe uznaje się również następujące drobnoustroje: Brucella, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Pneumocystis carinii, Cyclospora cayetanensis.

Częściowo wrażliwe drobnoustroje (MIC90 = 4 mg/l [trimetoprim]; = 76 mg/l [sulfametoksazol]).

Rdzeniowce: Staphylococcus aureus (wrażliwe na metycylinę i oporne na metycylinę), Staphylococcus spp. (koagulazo-ujemne), Streptococcus pneumoniae (wrażliwe na penicylinę, oporne na penicylinę).

Pałeczki Gram-ujemne: Haemophilus influenzae (β-laktamazo-dodatni, β-laktamazo-ujemny), Haemophilus ducreyi, E. coli, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, inne Providencia spp., Salmonella typhi, Salmonella enteritidis, Stenotrophomonas maltophilia (wcześniej Xanthomonas maltophilia).

Różne pałeczki Gram-ujemne: Acinetobacter lwoffi, Acinetobacter anitratus (szczególnie A. baumanii), Aeromonas hydrophila.

Oporność (MIC90 ≥ 8 mg/l [trimetoprim]; ≥ 152 mg/l [sulfametoksazol]).

Burkholderia (Pseudomonas) cepacia, Pseudomonas aeruginosa, Mycoplasma spp., Mycobacterium tuberculosis, Shigella spp., Treponema pallidum, Neisseria gonorrhoeae, Bacteroides, inne wyłącznie beztlenowe drobnoustroje.

W przypadku stosowania Bi-Tol na podstawie doświadczenia klinicznego należy wziąć pod uwagę lokalne rozpowszechnienie oporności na substancje czynne wśród bakterii wywołujących infekcję, w związku z którą prowadzi się leczenie.

W przypadku infekcji wywołanych drobnoustrojami o umiarkowanej wrażliwości należy przeprowadzić testy wrażliwości, aby wykluczyć oporność.

Wrażliwość na substancje czynne można określać za pomocą standardowych metod, takich jak metoda krążków lub metoda rozcieńczeń, zalecanych przez Instytut Standaryzacji Klinicznej i Laboratoryjnej (ISKL). ISKL zaleca stosowanie poniższych kryteriów wrażliwości:

Dysk: 1,25 µg trimetopryminu i 23,75 µg sulfametoksazolu.

** Trimetoprymina (TM) i sulfametoksazol (SMZ) w stosunku 1 do 19.

Rozwój oporności, oporność krzyżowa.

Oporność na Bi-Tol podczas leczenia rozwija się tylko w rzadkich przypadkach. Między wszystkimi sulfonamidami występuje oporność krzyżowa; nie rozwija się oporność krzyżowa na antybiotyki chemicznie niespokrewnione w wyniku nabywania oporności na Bi-Tol.

Synergizm, antagonizm.

Obserwuje się wyraźny synergizm między sulfametoksazolem a trimetopryminą. Ten synergizm w większości przypadków ujawnia się nawet przy obecności oporności na jeden z dwóch składników leku.

Farmakokinetyka.

Z klinicznie istotnych właściwości farmakokinetycznych trimetoprymina i sulfametoksazol są w dużym stopniu podobne.

Wchłanianie.

Po doustnym przyjęciu trimetopryminy i sulfametoksazolu te substancje szybko i niemal całkowicie wchłaniają się (bio dostępność 80–100%) w górnych odcinkach przewodu pokarmowego. Po jednorazowym przyjęciu dawki 160 mg trimetopryminy + 800 mg sulfametoksazolu maksymalne stężenie w osoczu wynosi 1,5–3 mg/l dla trimetopryminy i 40–80 mg/l dla sulfametoksazolu, osiągane w ciągu 1–4 godzin. Jeśli przyjmowanie powtarza się co 12 godzin, stężenie równowagowe sulfametoksazolu i trimetopryminy w większości przypadków jest wyższe o 50–100% niż po jednorazowym doustnym przyjęciu. Stężenie w osoczu jest proporcjonalne do dawki. Wpływ pokarmu na kinetykę substancji czynnych Bi-Tolu nie był badany. Jeśli zawiesinę trimetopryminy przyjmuje się po posiłku, wchłanianie jest mniejsze niż przy przyjmowaniu na czczo, choć szybkość wchłaniania pod wpływem zwykłego pokarmu nie ulega zmianie.

Rozkład.

Objętość rozkładu trimetopryminy i sulfametoksazolu wynosi odpowiednio około 1,2–1,5 l/kg i 0,15–0,36 l/kg.

Przy wspomnianych wyżej stężeniach 42–46% trimetopryminy i 66% sulfametoksazolu wiąże się z białkami osocza krwi.

Badania na zwierzętach i u ludzi wykazały, że Bi-Tol dobrze przenika do tkanek. Znaczna ilość trimetopryminy i niewielka ilość sulfametoksazolu przechodzi z krwiobiegu do płynu międzykomórkowego i innych płynów pozanaczyniowych organizmu. Stężenie trimetopryminy i sulfametoksazolu może być podwyższone w tkankach zapalonych.

Trimetopryminę i sulfametoksazol wykryto w łożysku płodu, krwi pępowinowej, płynie owodniowym i tkankach płodu (wątroba, płuca), co potwierdza przenikanie tych substancji przez barierę łożyskową. Zazwyczaj stężenie trimetopryminy jest zbliżone do stężenia we krwiobiegu matki, natomiast poziom sulfametoksazolu u płodu jest niższy.

Obie substancje przenikają do mleka matki. Stężenie w mleku matki jest zbliżone (trimetoprymina) lub niższe (sulfametoksazol) w porównaniu ze stężeniem leku w osoczu krwi matki.

Metabolizm.

Około 50–70% dawki trimetopryminy i 10–30% sulfametoksazolu wydalane jest z moczem w niezmienionej formie. Głównymi metabolitami trimetopryminy są tlenki 1- i 3- oraz pochodne 3’- i 4’-hydroksy; niektóre z metabolitów są aktywne. Sulfametoksazol metabolizuje się w wątrobie głównie poprzez acetylowanie N4 i w mniejszym stopniu poprzez glukuronidację; jego metabolity są nieaktywne.

Wydalanie.

Przy prawidłowej funkcji nerek okresy półwydalenia obu składników są bardzo zbliżone (średnio 10 godzin dla trimetopryminy i 11 godzin dla sulfametoksazolu).

Ogólny klirens wynosi około 100 ml/min dla trimetopryminy i 20 ml/min dla sulfametoksazolu.

Okres półwydalenia trimetopryminy u dzieci wynosi około połowę okresu półwydalenia u dorosłych, natomiast istotnych różnic dotyczących sulfametoksazolu nie zaobserwowano.

Obie substancje i ich metabolity wydalane są głównie przez nerki zarówno przez filtrację kłębuszkową, jak i sekrecję kanalikową. Stężenie trimetopryminy i sulfametoksazolu w moczu jest około 100 i 5 razy wyższe niż odpowiednie stężenie w osoczu krwi.

Poziom klirensu nerkowego wynosi 20–80 ml/min dla trimetopryminy i 1–5 ml/min dla sulfametoksazolu.

Obie substancje wykryto w kale w niewielkiej ilości.

Farmakokinetyka u szczególnych grup pacjentów.

U pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek okresy półwydalenia obu składników leku są wydłużone, co wymaga odpowiedniej korekty dawki.

Mimo że kinetyka, szczególnie trimetopryminy, u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby nie ulega istotnym zmianom, należy zachować ostrożność przy stosowaniu Bi-Tolu w wysokich dawkach przy ciężkim zaburzeniu funkcji wątroby. Określenie stężenia leku we krwi i korekta dawki są konieczne przy stosowaniu hemodializy.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Infekcje wywołane mikroorganizmami wrażliwymi na substancje czynne, a mianowicie:

– infekcje dróg oddechowych górnych i dolnych, infekcje ucha: zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli, oskrzelorozszerzenia, zapalenie płuc (w tym zapalenie płuc wywołane Pneumocystis carinii), zapalenie zatok, zapalenie ucha środkowego;

– infekcje układu moczowo-płciowego: ostre i przewlekłe zapalenie pęcherza, zapalenie nerek, zapalenie cewki, zapalenie gruczołu krokowego;

– infekcje przewodu pokarmowego, w tym gorączka tyfoidalna i paratyfoidalna (w tym leczenie przewlekle wydzielających) i cholera (jako uzupełnienie nawadniania i elektrolitów);

– inne infekcje bakteryjne wywołane mikroorganizmami wrażliwymi: ostre bruceloza, nocardioza, aktynomikety (z wyjątkiem wywołanych prawdziwymi grzybami), południowoamerykańska blastomikoza (Paracoccidioides brasiliensis).

W osteomielicie – jako lek ostatniej linii (np. gdy wankomycyna jest przeciwwskazana), jeśli wykazano wrażliwość wielolekoopornych patogenów na substancje czynne.

Przeciwwskazania.

– Nadwrażliwość na substancje czynne, sulfonamidy, trimetoprym lub dowolną substancję pomocniczą.

– Ubyteczne schorzenie miąższu wątroby.

– Ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/min), jeśli nie ma możliwości okresowego oznaczania stężenia trimetoprymu i sulfametoksazolu w osoczu krwi.

– Anemia megaloblastyczna spowodowana niedoborem folianów.

– Immune trombocytopenia wywołana stosowaniem trimetoprymu i/lub sulfonamidów.

– Zaburzenia hematologiczne.

– Kombinacja z dofetylidem (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje farmakokinetyczne

Trimetoprym jest inhibitorem białka transportującego organiczne aniony 2 (OAT2) i słabym inhibitorem CYP2C8. Sulfametoksazol jest słabym inhibitorem CYP2C9.

Podczas jednoczesnego leczenia Bi-Tolem może rozwijać się podwyższenie stężenia dигокsyny we krwi, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku.

Po podaniu Bi-Tolu w dawkach standardowych obserwowano wydłużenie okresu półwylu wydalania fenytoiny o 39 % oraz zmniejszenie szybkości klirensu metabolicznego o 27 %. U pacjentów przyjmujących fenytoinę należy obserwować objawy toksyczności fenytoiny.

Stan pacjentów przyjmujących pochodne sulfoniliomocznikowe (np. glibenklamid, gliklazid, glipizyd, chlorpropamid i tolbutamid), repaglinid, rosiglitazon lub pioglitazon należy regularnie kontrolować pod kątem hipoglikemii.

Skuteczność trójcyklicznych leków przeciwdrgawkowych może się obniżać podczas jednoczesnego stosowania Bi-Tolu.

Sulfonamidy, w tym sulfametoksazol, mogą wypierać metotreksat z miejsc wiązania z białkami osocza krwi i pogarszać wydalanie metotreksatu przez nerki, co zwiększa stężenie wolnego metotreksatu i nasila jego działanie.

Stosowanie Bi-Tolu może powodować konieczność korekty dawki doustnych leków przeciwcukrzycowych.

Podobnie jak inne antybiotyki, Bi-Tol może obniżać skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych, dlatego należy doradzić pacjentkom stosowanie dodatkowych środków antykoncepcyjnych podczas leczenia Bi-Tolem.

Obserwowane interakcje

U starszych pacjentów przyjmujących jednocześnie niektóre diuretyki, głównie z grupy tiazydowej, obserwowano zwiększoną częstość występowania trombocytopenii z purpurą. Dlatego należy regularnie kontrolować poziom płytek krwi u pacjentów przyjmujących diuretyki.

Jednoczesne stosowanie z lekiem może zwiększać ekspozycję systemową leków metabolizowanych głównie dzięki CYP2C9, np. kumarynom (warfaryna, acenokoumarol, fenprokumon), fenytoinie i pochodnym sulfoniliomocznikowym (np. glibenklamid, gliklazid, glipizyd, chlorpropamid i tolbutamid).

U pacjentów przyjmujących kumaryny należy kontrolować krzepnięcie krwi.

U pacjentów przyjmujących lek i cyklosporynę po przeszczepie nerki obserwowano odwracalne pogorszenie czynności nerek.

Zgłaszano przypadki pancytopenii u pacjentów przyjmujących kombinację trimetoprymu i metotreksatu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Trimetoprym charakteryzuje się niską afinicznością do ludzkiej dihydrofolonianoreduktazy, jednakże może nasilać działanie niepożądane metotreksatu, szczególnie w obecności innych czynników ryzyka, takich jak wiek, hiperalbuminemia, zaburzenia czynności nerek i zmniejszenie rezerwy szpiku kostnego. Te niepożądane reakcje mogą wystąpić, w szczególności przy stosowaniu wysokich dawek metotreksatu. Pacjentów z grupy ryzyka należy leczyć kwasem foliowym lub foliantem wapniowym w celu przeciwdziałania wpływowi metotreksatu na hematopoezę (leczenie nagłe).

Pojedyncze doniesienia wskazują, że u pacjentów przyjmujących leki zawierające pirymetamin w celu zapobiegania malarii w dawkach przekraczających 25 mg pirymetaminy tygodniowo, przy jednoczesnym przyjmowaniu Bi-Tolu może rozwijać się anemia megaloblastyczna.

Zidowudyna i, w mniejszym stopniu, Bi-Tol wywołują zaburzenia hematologiczne. W związku z tym istnieje potencjalnie możliwy dodatkowy efekt farmakodynamiczny. Dlatego zaleca się monitorowanie pod kątem toksyczności hematologicznej w połączeniu z korektą dawki (w razie potrzeby) w przypadku jednoczesnego stosowania tego leku i zidowudyny.

Jednoczesne stosowanie azatiopryny lub merkapto-puryny zwiększa ryzyko wystąpienia hematologicznych reakcji niepożądanych, szczególnie u pacjentów przyjmujących lek przez dłuższy czas oraz u pacjentów z zwiększonym ryzykiem wystąpienia niedoboru kwasu foliowego. Jeśli pacjent przyjmuje azatioprynę lub merkapto-purynę, należy rozważyć przepisanie alternatywy. W przypadku stosowania Bi-Tolu w połączeniu z azatiopryną lub merkapto-puryną należy obserwować pacjenta pod kątem toksyczności hematologicznej.

Z uwagi na działanie zatrzymujące potas należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w osoczu krwi, takimi jak inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę i blokery receptorów angiotensyny. Zaleca się częste monitorowanie stężenia potasu w osoczu krwi, szczególnie u pacjentów z istniejącymi zaburzeniami poziomu potasu, niewydolnością nerek oraz u pacjentów przyjmujących lek w wysokich dawkach.

Jednoczesne stosowanie z Bi-Tolem może zwiększać ekspozycję systemową leków transportowanych za pomocą OAT2, tj. dofetylidu, amantadyny i memantyny.

Nie można stosować leku w połączeniu z dofetylidem (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Istnieją potwierdzone dane, że trimetoprym hamuje wydalanie dofetylidu przez nerki. Przy jednoczesnym przyjmowaniu trimetoprymu w dawce 160 mg w połączeniu z sulfametoksazolem w dawce 800 mg dwa razy dziennie oraz dofetylidu w dawce 500 μg dwa razy dziennie przez 4 dni obserwowano zwiększenie pola pod krzywą „stężenie – czas” (AUC) dofetylidu o 103 % i maksymalnego stężenia w osoczu krwi (Cmax) o 93 %.

Dofetylid może powodować wydłużenie odcinka QT z ciężkimi arytmiami komorowymi, w tym dwukierunkową tachykardię komorową (typu torsades de pointes), co jest bezpośrednio zależne od stężenia dofetylidu w osoczu krwi.

U pacjentów przyjmujących amantadynę lub memantynę zwiększa się ryzyko wystąpienia neurologicznych reakcji niepożądanych, takich jak delirium i mioklonus. Zgłaszano toksyczne delirium po jednoczesnym przyjmowaniu Bi-Tolu i amantadyny.

Jednoczesne stosowanie Bi-Tolu może zwiększać ekspozycję systemową leków metabolizowanych głównie za pomocą CYP2C8, w szczególności paklitakselu, amiodaronu, dapsonu, repaglinidu, rosiglitazonu i pioglitazonu.

Paklitaksel i amiodaron mają wąski indeks terapeutyczny. Jeśli pacjent przyjmuje paklitaksel lub amiodaron, należy rozważyć przepisanie alternatywnego antybiotyku.

Zarówno dapson, jak i Bi-Tol mogą powodować methemoglobinurię. U pacjentów przyjmujących dapson w połączeniu z Bi-Tolem należy obserwować pod kątem methemoglobinurii. W miarę możliwości należy stosować alternatywne metody leczenia.

Interakcje farmakodynamiczne o nieustalonym mechanizmie.

Należy unikać jednoczesnego stosowania z klozapiną, która może wywoływać agranulocytozę.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Bi-Tol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z alergią w wywiadzie lub z astmą oskrzelową.

W zależności od dawki i długości leczenia istnieje możliwość zwiększenia ryzyka ciężkich działań niepożądanych u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z ciężkimi stanami chorobowymi, takimi jak zaburzenia funkcji wątroby i/lub nerek, a także u pacjentów przyjmujących jednocześnie inne leki. Rzadko zgłaszano przypadki śmiertelne w wyniku działań niepożądanych, a mianowicie: trwałych patologicznych zmian składu komórkowego krwi (dyskrazji), zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego nekrolyzu epidermy (zespołu Lyella), lekowego wysypki z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) oraz fulminantnego martwicy wątroby.

Oprócz wyjątkowych przypadków, lek nie powinien być przepisywany pacjentom z ciężkimi trwałymi patologicznymi zmianami składu komórkowego krwi. Czasem lek stosowano u pacjentów otrzymujących leki cytotoksyczne w leczeniu białaczki, bez obserwacji działań niepożądanych ze strony szpiku kostnego lub krwi obwodowej.

Z uwagi na możliwość hemolizy, Bi-Tol nie powinien być przepisywany pacjentom z niedoborem glukozo-6-fosforanodehydrogenazy lub niektórymi hemoglobinopatiami (Hb-Zurych, Hb-Köln), chyba że w przypadkach absolutnej konieczności i tylko w minimalnych dawkach.

Leczenie należy natychmiast przerwać przy pierwszych objawach wysypek skórnych lub innych poważnych działań niepożądanych.

Aby zminimalizować ryzyko działań niepożądanych, czas trwania leczenia Bi-Tolem powinien być jak najkrótszy, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. W przypadku zaburzeń funkcji nerek dawkowanie należy dostosować zgodnie z rozdziałem „Sposób stosowania i dawki”.

Ciężka, trwała biegunka podczas lub po leczeniu może wskazywać na kolit pseudomembranowy, który wymaga natychmiastowego leczenia. W takich przypadkach należy przerwać przyjmowanie Bi-Tolu i rozpocząć odpowiednie badania diagnostyczne oraz leczenie (np. podać wancomycynę w dawce 250 mg 4 razy dziennie doustnie). Leki antyprzebiegowe są przeciwwskazane w takich przypadkach.

Jeśli Bi-Tol jest stosowany przez dłuższy czas, należy regularnie wykonywać morfologię krwi. W przypadku istotnego zmniejszenia liczby elementów morfotycznych krwi poniżej normy należy przerwać przyjmowanie Bi-Tolu.

Podczas długotrwałego leczenia należy monitorować funkcję nerek i układu moczowego, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Aby zapobiec rozwojowi krystalurii w trakcie leczenia, należy zapewnić odpowiednią podaż płynów i odpowiedni diurezę.

Ponieważ Bi-Tol, podobnie jak inne antybiotyki, może zmniejszać skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych, pacjentkom należy zalecić stosowanie dodatkowych środków antykoncepcyjnych podczas leczenia lekiem.

Długotrwałe leczenie Bi-Tolem może prowadzić do nadmiernego wzrostu mikroorganizmów i grzybów opornych. W przypadku nadkażenia należy natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie.

Należy zachować ostrożność przy leczeniu pacjentów z porfirią lub zaburzeniami funkcji tarczycy.

U pacjentów w podeszłym wieku lub u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek mogą występować zmiany krwi wskazujące na niedobór kwasu foliowego. Zmiany te ustępują po podaniu kwasu foliowego.

Wymagana jest ostrożność przy leczeniu pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka rozwoju niedoboru kwasu foliowego, takimi jak leczenie fenytoiną lub innymi antagonistami kwasu foliowego oraz niedożywienie.

Zgłaszano przypadki pancytopenii u pacjentów przyjmujących kombinację trimetoprimu i metotreksatu (patrz rozdział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stwierdzono, że trimetoprim wykazuje działanie niepożądane na metabolizm fenyloalaniny. Jednak nie dotyczy to pacjentów z fenyloketonurią przestrzegających odpowiedniej diety.

Osoby z „wolnym acetylowaniem” mają zwiększone ryzyko reakcji idiosynkrazji na sulfonamidy.

Jeśli masz stwierdzoną nietolerancję niektórych cukrów, skonsultuj się z lekarzem przed zażyciem tego leku.

Toxyczność oddechowa

Podczas leczenia sulfametoksazolem/trimetoprimem zgłaszano bardzo rzadkie, ciężkie przypadki toksyczności oddechowej, które czasem prowadziły do ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Objawy ze strony płuc, takie jak kaszel, gorączka i duszność, w połączeniu z objawami rentgenologicznymi infiltratów płucnych i pogorszeniem funkcji płuc, mogą być wczesnymi objawami ARDS. W takich przypadkach należy przerwać stosowanie sulfametoksazolu/trimetoprimu i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Hemofagocytarny limfogistiozyt

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki wystąpienia hemofagocytarnego limfogistiozytu u pacjentów przyjmujących sulfametoksazol/trimetoprim. Hemofagocytarny limfogistiozyt to zespół patologicznej aktywacji immunologicznej, zagrażający życiu, charakteryzujący się objawami klinicznymi i objawami nadmiernej ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (takimi jak gorączka, hepatosplenomegalia, hipertriglicerydemia, hipofibrynogenemia, wysoki poziom ferrytyny w surowicy, cytopenia i hemofagocytoza). Pacjentów, u których pojawiają się wczesne objawy patologicznej aktywacji immunologicznej, należy natychmiast przebadać. W przypadku postawienia rozpoznania hemofagocytarnego limfogistiozytu należy przerwać leczenie sulfametoksazolem/trimetoprimem.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Ponieważ trimetoprim i sulfametoksazol przenikają przez barierę łożyskową i mogą wpływać na metabolizm kwasu foliowego, a także powodować żółtaczkę jądrzynową, lek nie powinien być przepisywany w czasie ciąży. W badaniach na zwierzętach bardzo wysokie dawki ko-trimoksazolu powodowały wady rozwojowe charakterystyczne dla antagonistów kwasu foliowego.

Na podstawie badań przeprowadzonych u kobiet w ciąży, danych z literatury naukowej oraz spontanicznych zgłoszeń o wadach rozwojowych można uznać, że ko-trimoksazol nie wiąże się z istotnym ryzykiem działania teratogennego u ludzi.

Karmienie piersią

Ponieważ trimetoprim i sulfametoksazol przenikają do mleka matki, karmienie piersią podczas przyjmowania leku nie jest zalecane.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Bi-Tol zazwyczaj nie wpływa bezpośrednio na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów. Istnieje jednak możliwość wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu nerwowego i psychicznego, które mogą wpływać na tę zdolność, w niektórych przypadkach w znaczący sposób (patrz rozdział „Działania niepożądane”).

Sposób stosowania i dawki.

Przed zastosowaniem wstrząsnąć.

Lek stosować co 12 godzin. Najlepiej przyjmować po posiłku, wraz z odpowiednią ilością płynu. W przypadku zakażeń ostrych Bi-Tol należy stosować przez okres nie krótszy niż 5 dni.

Dzieci do 12. roku życia:

Podany schemat dawkowania dla dzieci odpowiada dawce dobowej 6 mg trimetoprimu i 30 mg sulfametoksazolu na 1 kg masy ciała. W przypadku ciężkich zakażeń dawki dla dzieci można zwiększyć o 50%.

Dawkowanie w szczególnych przypadkach:

Pacjenci z zapaleniem płuc wywołanym przez Pneumocystis carinii

Zalecana dawka wynosi do 20 mg trimetoprimu i do 100 mg sulfametoksazolu na 1 kg masy ciała na dobę doustnie, podzielona na równe dawki przyjmowane co 6 godzin przez 14 dni.

Ogólne zalecenia dotyczące maksymalnej dawki w zależności od masy ciała pacjenta z zapaleniem płuc wywołanym przez Pneumocystis carinii:

W celu zapobiegania zapaleniu płuc spowodowanemu Pneumocystis carinii, dorosłym należy podać 800 mg sulfametoksazolu i 160 mg trimetoprimu. Dzieciom zaleca się dawkę 150 mg/m²/dobę trimetoprimu i 750 mg/m²/dobę sulfametoksazolu, stosowaną w dwóch równych dawkach przez trzy kolejne dni.

Maksymalna dawka dobową nie powinna przekraczać 320 mg trimetoprimu i 1600 mg sulfametoksazolu. W poniższej tabeli przedstawiono ogólne zalecenia dotyczące maksymalnej dawki w zależności od masy ciała pacjentów z zapaleniem płuc spowodowanym Pneumocystis carinii:

Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek

Pacjenci poddawani hemodializie

Jeśli Bi-Tol jest wskazany pacjentom poddawanym hemodializie, należy go podać po raz pierwszy w dawce standardowej, następnie połowę lub jedną trzecią dawki standardowej co 24–48 godzin. Konieczne jest monitorowanie stężenia leku w osoczu i odpowiednia korekta dawki.

Dzieci.

Lek można stosować u dzieci w wieku od 2 miesięcy do 12 lat.

Nadawka.

Objawy

Przy oстрой nadawce: mogą wystąpić takie objawy jak nudności, wymioty, biegunka, ból głowy, zawroty głowy, zaburzenia intelektualne i wzrokowe; w ciężkich przypadkach – krystaluria, hematuria oraz anuria.

Objawy przewlekłej nadawki: osłabienie hematopoezy objawiające się trombocytopenią, leukopenią oraz inne patologiczne zmiany obrazu krwi spowodowane niedoborem kwasu foliowego.

Leczenie

W zależności od objawów należy podjąć następujące działania: zapobieganie dalszemu wchłanianiu leku, przepłukanie żołądka, zastosowanie leków wywołujących wymioty, zwiększenie wydalania nerek poprzez wymuszone moczowanie (zasadowienie moczu sprzyja wydalaniu sulfametoksazolu), hemodializę (dializa opłucnowa jest nieskuteczna), monitorowanie morfologii krwi i poziomu elektrolitów. W przypadku wyraźnych patologicznych zmian obrazu krwi lub żółtaczki należy podać leczenie specyficzne. W celu wyeliminowania wpływu trymetoprimu na hematopoezę można podać wapń folinianowy w dawce 3–6 mg domięśniowo przez 5–7 dni.

Efekty uboczne.

Głównymi efektami ubocznymi są reakcje skórne oraz łagodne zaburzenia przewodu pokarmowego, obserwowane w około 5% przypadków podczas leczenia.

Infekcje i inwazje: infekcje grzybicze, w szczególności kandydoza.

Ze strony krwi i układu limfatycznego: leukopenia, granulocytopenia, trombocytopenia, eozynofilia; agranulocytoza, anemia (megaloblastyczna, immunohemolityczna, aplastyczna), metemoglobinemia, pancytopenia. Zmiany ze strony układu krwiotwórczego są najczęściej bezobjawowe i odwracalne po przerwaniu przyjmowania leku.

Ze strony układu naczyniowego: szok krążeniowy (częstość – nieznana). Opisywano przypadki szoku krążeniowego, często w połączeniu z gorączką i brakiem efektu standardowego leczenia nadwrażliwości, podczas stosowania sulfametoksazolu z trimetoprimem, głównie u pacjentów z obniżoną odpornością.

Ze strony układu odpornościowego: reakcje alergiczne (może obejmować opóźnione), w tym gorączka, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, reakcje anafilaktyczne i choroba surowicza, zapalenie naczyń typu naczyniowokrzepiace, alergiczne zapalenie mięśnia sercowego, odłuszczeniowe zapalenie skóry, toczeń rumieniowaty układowy.

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania: podwyższenie stężenia potasu w surowicy – u dużej części pacjentów z zapaleniem płuc spowodowanym Pneumocystis carinii wysokie dawki trimetoprimu powodują postępujące, ale odwracalne podwyższenie stężenia potasu w surowicy krwi. U pacjentów z zaburzeniami gospodarki potasem lub z niewydolnością nerek, a także u tych przyjmujących leki powodujące hiperkaliemię, trimetoprim może wywołać hiperkaliemię (u ponad 60% pacjentów), nawet przy stosowaniu zalecanych dawek. U takich pacjentów konieczne jest staranne monitorowanie stężenia potasu w surowicy krwi.

Hiponatremia.

Hipoglikemia u pacjentów niechorych na cukrzycę, zazwyczaj pojawia się w pierwszych dniach leczenia. Szczególnie narażeni są pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek, chorobami wątroby, niedożywieniem oraz ci, którzy przyjmują wysokie dawki trimetoprimu–sulfametoksazolu.

Zaburzenia psychiczne: halucynacje, depresja, apatia, bezsenność, zwiększona zmęczliwość. Delirium i psychoza, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku.

Ze strony układu nerwowego: neuropatia (w tym zapalenie nerwów obwodowych i mrowienie), zapalenie ucha środkowego. Zapalenie opon mózgowych bezprzyczynowe lub objawy przypominające zapalenie opon mózgowych, ataksja, drgawki, zawroty głowy, szumy w uszach, ból głowy.

Ze strony układu oddechowego: zapalenie płuc z eozynofilową infiltracją, duszność, kaszel, powierzchowne oddychanie, infiltraty w płucach. Kaszel, powierzchowne oddychanie i infiltraty w płucach mogą być wczesnymi objawami nadwrażliwości oddechowej, która bardzo rzadko miała śmiertelny skutek.

Ze strony przewodu pokarmowego: nudności (z wymiotami lub bez); brak apetytu, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie języka, biegunka; pseudobłoniaste zapalenie jelita grubego i jawnego, ostry zapalenie trzustki u ciężko chorych pacjentów.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: podwyższenie poziomu transaminaz i bilirubiny, zapalenie wątroby, cholestaza, martwica wątroby, zespół znikania przewodów żółciowych, fulminantne zapalenie wątroby.

Ze strony skóry: wysypka. Te efekty uboczne w większości przypadków są łagodne i szybko ustępują po odstawieniu leku.

Tak jak przy stosowaniu innych leków zawierających sulfonamidy, rzadkimi efektami ubocznymi są zespół wielopostaciowej rumieniówki, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz (zespół Lyella), lekowe wysypki z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), purpura, purpura Schönleina-Henocha, nadwrażliwość na światło.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego: ból stawów, ból mięśni, rabdomioliza.

Ze strony nerek i dróg moczowych: zaburzenia funkcji nerek i niewydolność nerek, oliguria, anuria, zapalenie nerek typu międzybłoniowego, podwyższone stężenie azotu mocznikowego we krwi, podwyższone stężenie kreatyniny w surowicy krwi, krystaluria. Sulfonamidy, w tym Bi-Tol, mogą nasilać działanie moczopędne, szczególnie u pacjentów z obrzękami spowodowanymi chorobami układu sercowo-naczyniowego.

Niepożądane efekty u pacjentów zakażonych HIV:

Pacjenci zakażeni HIV, często z towarzyszącymi chorobami współistniejącymi, zazwyczaj otrzymują długotrwałą profilaktykę lub leczenie zapalenia płuc spowodowanego Pneumocystis carinii (Pneumocystis jiroveci) przy użyciu wysokich dawek leku. Oprócz niewielkiej liczby dodatkowych efektów ubocznych profil efektów ubocznych u tych pacjentów jest podobny do profilu u populacji pacjentów niezakażonych HIV. Jednak niektóre efekty uboczne występują częściej (u około 65% pacjentów) i są często cięższe, co powoduje konieczność przerwania leczenia Bi-Tolem u 20–25% pacjentów.

W szczególności dodatkowo lub częściej obserwowano następujące niepożądane reakcje:

Ze strony krwi i układu limfatycznego: głównie neutropenia, ale także anemia, leukopenia, granulocytopenia i trombocytopenia; agranulocytoza.

Ze strony układu odpornościowego: gorączka, zazwyczaj w połączeniu z wysypką skórną; reakcje alergiczne, takie jak obrzęk naczynioruchowy, reakcje anafilaktyczne i choroba surowicza.

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania: hiperkaliemia (konieczne jest staranne monitorowanie stężenia potasu w surowicy krwi); hiponatremia, hipoglikemia.

Zaburzenia psychiczne u pacjentów zakażonych HIV: ostry psychoza.

Ze strony układu nerwowego: neuropatia (w tym zapalenie nerwów obwodowych i mrowienie), halucynacje, zapalenie ucha środkowego. Zapalenie opon mózgowych bezprzyczynowe lub objawy przypominające zapalenie opon mózgowych, ataksja, drgawki, drżenie spoczynkowe typowe dla choroby Parkinsona, czasem w połączeniu z apatią, klonus stóp i chód na szerokiej podstawie, zawroty głowy, szumy w uszach.

Ze strony układu oddechowego: zapalenie płuc z eozynofilową infiltracją.

Ze strony przewodu pokarmowego: brak apetytu, nudności z wymiotami lub bez, a także biegunka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie języka, zapalenie trzustki.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych/transaminaz, żółtaczka cholestatyczna; ciężkie zapalenie wątroby.

Zaburzenia ze strony skóry: wysypki makularne i grudkowe, zazwyczaj z świądem, które szybko ustępują po odstawieniu leku, nadwrażliwość na światło, zespół wielopostaciowej rumieniówki, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz (zespół Lyella), purpura Schönleina-Henocha.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego: ból stawów, ból mięśni, rabdomioliza.

Ze strony nerek i dróg moczowych: zaburzenia funkcji nerek, azotemia, podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi, krystaluria; sulfonamidy, w tym Bi-Tol, mogą nasilać działanie moczopędne, szczególnie u pacjentów z obrzękami spowodowanymi chorobami układu sercowo-naczyniowego.

**Okres ważności. **3 lata.

Po pierwszym otwarciu opakowania lek nadaje się do użytku przez 28 dni.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie przekraczającej 25 ºC w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 100 g w butelce lub słoiku; po 1 butelce lub słoiku z kubeczkiem dawkującym w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

TOO „DKP „Fabryka Farmaceutyczna”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 12430, obwód żytomierski, rejon żytomierski, wieś Staniszówka, ul. Kołłosowa 4.