Bi-Tol

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE BI-TOL (BI-TOL)

Composizione:

Principi attivi: sulfametossazolo, trimetoprim;

5 ml di sospensione orale contengono: sulfametossazolo 200 mg, trimetoprim 40 mg;

Eccipienti: zucchero a velo; saccarina sodica; carbossimetilcellulosa sodica; gomma xantana; mentolo racemico; metil p-idrossibenzoato (E 218); propil p-idrossibenzoato (E 216); aromatizzante «Tropic 566» (contiene 1,2-propilenglicole); acido citrico monoidrato; citrato sodico; acqua depurata.

Forma farmaceutica. Sospensione orale.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: sospensione di colore bianco o quasi bianco, con odore aromatico caratteristico e sapore dolce. Durante il riposo può verificarsi una separazione in strati, che scompare agitando il flacone.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antibatterici per uso sistemico. Combinazioni di sulfonamidi e trimetoprim, compresi i derivati. Codice ATC J01E E01.

Proprietà farmacodinamiche

L'attività antibatterica in vitro di Bi-Tol si estende sia ai microrganismi Gram-positivi che ai Gram-negativi, compresi i seguenti microrganismi, anche se la sensibilità può variare in base alla zona geografica.

Microrganismi comunemente sensibili (MIC90 ≤ 2 mg/l [trimetoprim]; ≤ 38 mg/l [sulfametossazolo])

Cocchi: Moraxella catarrhalis

Bacilli Gram-negativi: Haemophilus parainfluenzae, Citrobacter freundii, altri Citrobacter spp., Klebsiella oxytoca, altri Klebsiella spp., Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Hafnia alvei, Serratia marcescens, Serratia liquefaciens, altri Serratia spp., Yersinia enterocolitica, altri Yersinia spp., Vibrio cholerae

Diversi bacilli Gram-negativi: Edwardsiella tarda, Alcaligenes faecalis, Burkholderia pseudomallei

Sulla base dell'esperienza clinica, anche i seguenti microrganismi sono considerati sensibili: Brucella, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Pneumocystis carinii, Cyclospora cayetanensis

Microrganismi moderatamente sensibili (MIC90 = 4 mg/l [trimetoprim]; = 76 mg/l [sulfametossazolo])

Cocchi: Staphylococcus aureus (meticillino-sensibili e meticillino-resistenti), Staphylococcus spp. (coagulasi-negativi), Streptococcus pneumoniae (sensibile alla penicillina, resistente alla penicillina)

Bacilli Gram-negativi: Haemophilus influenzae (β-lattamasi-positivo, β-lattamasi-negativo), Haemophilus ducreyi, E. coli, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, altri Providencia spp., Salmonella typhi, Salmonella enteritidis, Stenotrophomonas maltophilia (precedentemente Xanthomonas maltophilia)

Diversi bacilli Gram-negativi: Acinetobacter lwoffi, Acinetobacter anitratus (in particolare A. baumannii), Aeromonas hydrophila

Microrganismi resistenti (MIC90 ≥ 8 mg/l [trimetoprim]; ≥ 152 mg/l [sulfametossazolo])

Burkholderia (Pseudomonas) cepacia, Pseudomonas aeruginosa, Mycoplasma spp., Mycobacterium tuberculosis, Shigella spp., Treponema pallidum, Neisseria gonorrhoeae, Bacteroides, altri agenti esclusivamente anaerobi

Quando si utilizza Bi-Tol in modo empirico, è necessario considerare la diffusione locale della resistenza agli agenti attivi tra i batteri responsabili dell'infezione in corso di trattamento.

Nelle infezioni causate da microrganismi moderatamente sensibili, si raccomanda di eseguire test di sensibilità per escludere la resistenza.

La sensibilità agli agenti attivi può essere determinata mediante metodi standard, come il metodo dei dischi o il metodo di diluizione, raccomandati dall'Institute for Clinical and Laboratory Standards (CLSI). Il CLSI raccomanda di utilizzare i seguenti criteri di sensibilità:

	Metodo dei dischi, diametro della zona di inibizione della crescita (mm)	Metodo di diluizione,** MIC (mg/ml)
		TM + SMZ
Sensibili	≥ 16	≤ 2 + ≤ 38
Parzialmente sensibili	11‒15	4 + 76
Resistenti	≤ 10	≥ 8 + ≥ 152

Disco: 1,25 mcg di trimetoprima e 23,75 mcg di sulfametossazolo.

** Trimetoprima (TMP) e sulfametossazolo (SMZ) nel rapporto di 1 a 19.

Sviluppo della resistenza, resistenza crociata.

La resistenza a Bi-Tol durante il trattamento si sviluppa solo in rari casi. Esiste resistenza crociata tra tutti i sulfamidici; non si sviluppa resistenza crociata verso antibiotici chimicamente non affini in seguito all'acquisizione di resistenza a Bi-Tol.

Sinerzia, antagonismo.

Si osserva un marcato effetto sinergico tra sulfametossazolo e trimetoprima. Questo effetto sinergico nella maggior parte dei casi si manifesta anche in presenza di resistenza ad uno dei due componenti del farmaco.

Farmacocinetica.

Per quanto riguarda le proprietà farmacocinetiche clinicamente rilevanti, la trimetoprima e il sulfametossazolo sono in larga misura simili.

Assorbimento.

Dopo somministrazione orale, trimetoprima e sulfametossazolo vengono rapidamente e quasi completamente assorbiti (biodisponibilità 80-100%) nelle porzioni superiori del tratto gastrointestinale. Dopo una dose singola di 160 mg di trimetoprima + 800 mg di sulfametossazolo, la concentrazione plasmatica massima di 1,5-3 mg/l per la trimetoprima e di 40-80 mg/l per il sulfametossazolo viene raggiunta entro 1-4 ore. Se la somministrazione viene ripetuta ogni 12 ore, la concentrazione plasmatica di equilibrio di sulfametossazolo e trimetoprima è nella maggior parte dei casi del 50-100% superiore rispetto a quella dopo una singola somministrazione orale. Il livello plasmatico è proporzionale alla dose. L'effetto del cibo sulla cinetica delle sostanze attive di Bi-Tol non è stato studiato. Se la sospensione di trimetoprima viene assunta dopo il pasto, l'assorbimento è inferiore rispetto all'assunzione a digiuno, anche se la velocità di assorbimento non cambia sotto l'effetto di un pasto normale.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione della trimetoprima e del sulfametossazolo è rispettivamente di circa 1,2-1,5 l/kg e 0,15-0,36 l/kg.

Alle concentrazioni sopra indicate, il 42-46% della trimetoprima e il 66% del sulfametossazolo si legano alle proteine plasmatiche.

Studi sugli animali e nell'uomo hanno dimostrato che Bi-Tol penetra bene nei tessuti. Una quantità significativa di trimetoprima e una quantità minore di sulfametossazolo passano dalla circolazione nel liquido interstiziale e in altri liquidi extravascolari dell'organismo. La concentrazione di trimetoprima e sulfametossazolo può essere aumentata nei tessuti infiammati.

Trimetoprima e sulfametossazolo sono stati ritrovati nella placenta fetale, nel sangue del cordone ombelicale, nel liquido amniotico e nei tessuti fetali (fegato, polmoni), confermando la capacità di queste sostanze di attraversare la barriera placentaria. Generalmente, la concentrazione di trimetoprima è simile a quella nel circolo materno, mentre il livello di sulfametossazolo nel feto è inferiore.

Entrambe le sostanze attraversano il latte materno. La concentrazione nel latte materno è simile (trimetoprima) o inferiore (sulfametossazolo) rispetto alla concentrazione del farmaco nel plasma materno.

Metabolismo.

Circa il 50-70% della dose di trimetoprima e il 10-30% di sulfametossazolo viene escreto nelle urine in forma invariata. I principali metaboliti della trimetoprima sono gli ossidi 1- e 3- e i derivati 3'- e 4'-idrossi; alcuni dei metaboliti sono attivi. Il sulfametossazolo viene metabolizzato nel fegato principalmente attraverso acetilazione a livello N4 e in misura minore attraverso glucuronizzazione; i suoi metaboliti sono inattivi.

Eliminazione.

Con funzionalità renale normale, i tempi di emieliminazione di entrambi i componenti sono molto simili (in media 10 ore per la trimetoprima e 11 ore per il sulfametossazolo).

Il clearance totale è di circa 100 ml/min per la trimetoprima e 20 ml/min per il sulfametossazolo.

Il tempo di emieliminazione della trimetoprima nei bambini è approssimativamente la metà di quello negli adulti, mentre non si osservano differenze sostanziali significative per quanto riguarda il sulfametossazolo.

Entrambe le sostanze e i loro metaboliti vengono eliminati principalmente attraverso i reni sia per filtrazione glomerulare che per secrezione tubulare. La concentrazione di trimetoprima e sulfametossazolo nell'urina è circa 100 e 5 volte superiore rispettivamente alla concentrazione plasmatica corrispondente.

Il livello di clearance renale è di 20-80 ml/min per la trimetoprima e di 1-5 ml/min per il sulfametossazolo.

Entrambe le sostanze sono state ritrovate nelle feci in quantità minime.

Farmacocinetica in gruppi particolari di pazienti.

Nei pazienti anziani e nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, i tempi di emieliminazione di entrambi i componenti del farmaco aumentano, rendendo necessaria un'adeguata correzione della dose.

Nonostante la cinetica, specialmente della trimetoprima, nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica non subisca cambiamenti sostanziali, è indicata cautela nell'uso di Bi-Tol a dosi elevate in caso di grave compromissione della funzionalità epatica. La determinazione del livello del farmaco nel sangue e l'aggiustamento della dose sono necessari in caso di emodialisi.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Infezioni causate da microrganismi sensibili alle sostanze attive, ossia:

– infezioni delle vie respiratorie superiori e inferiori, infezioni dell’orecchio: riacutizzazione di bronchite cronica, bronchiectasie, polmonite (inclusa la polmonite causata da Pneumocystis carinii), sinusite, otite media;

– infezioni del tratto urinario e genitale: cistite acuta e cronica, pielonefrite, uretrite, prostatite;

– infezioni del tratto gastrointestinale, comprese la febbre tifoidea e paratifoidea (incluso il trattamento dei portatori cronici) e il colera (come terapia aggiuntiva al ripristino di liquidi ed elettroliti);

– altre infezioni batteriche causate da microrganismi sensibili: brucellosi acuta, nocardiosi, actinomycetoma (escluso quello causato da veri funghi), blastomicosi sudamericana (Paracoccidioides brasiliensis).

Nell’osteomielite – come farmaco di ultima linea (ad esempio, quando la vancomicina è controindicata), se è stata dimostrata la sensibilità dei microrganismi multiresistenti alle sostanze attive.

Controindicazioni.

– Ipersensibilità alle sostanze attive, ai sulfonamidi, al trimetoprim o a qualsiasi eccipiente.

– Grave malattia epatica parenchimale.

– Grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 15 ml/min), in assenza della possibilità di determinare periodicamente la concentrazione plasmatica di trimetoprim e sulfametossazolo.

– Anemia megaloblastica causata da carenza di folati.

– Trombocitopenia immune indotta dall’uso di trimetoprim e/o sulfonamidi.

– Alterazioni ematologiche.

– Associazione con dofetilide (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni farmacocinetiche

Il trimetoprim è un inibitore del trasportatore di anioni organici 2 (OAT2) e un debole inibitore del CYP2C8. Il sulfametossazolo è un debole inibitore del CYP2C9.

L’associazione di Bi-Tol può determinare un aumento dei livelli plasmatici di digossina, in particolare nei pazienti anziani.

Dopo l’assunzione di Bi-Tol alle dosi abituali è stato osservato un aumento del periodo di emivita del fenitoina del 39% e una riduzione della velocità di clearance metabolico del 27%. Nei pazienti in trattamento con fenitoina è necessario monitorare attentamente la comparsa di segni di tossicità da fenitoina.

Nei pazienti in trattamento con derivati delle sulfoniluree (ad esempio, glibenclamide, glipizide, glimepiride, clorpropamide e tolbutamide), repaglinide, rosiglitazone o pioglitazone, è necessario effettuare un controllo regolare per la comparsa di ipoglicemia.

L’efficacia degli antidepressivi triciclici può essere ridotta durante l’assunzione concomitante di Bi-Tol.

I sulfonamidici, inclusi il sulfametossazolo, possono dislocare il metotrexato dai siti di legame alle proteine plasmatiche e peggiorare l’escrezione renale del metotrexato, aumentando così la concentrazione di metotrexato libero e potenziandone l’effetto.

L’uso di Bi-Tol può richiedere un aggiustamento della dose dei farmaci antidiabetici orali.

Come per altri antibiotici, Bi-Tol può ridurre l’efficacia dei contraccettivi orali; pertanto, alle pazienti deve essere raccomandato di adottare misure contraccettive aggiuntive durante il trattamento con Bi-Tol.

Interazioni osservate

Nei pazienti anziani che assumevano contemporaneamente certi diuretici, prevalentemente del tipo tiazidico, è stata osservata una maggiore frequenza di trombocitopenia con porpora. È pertanto necessario monitorare regolarmente il livello di piastrine nei pazienti in trattamento con diuretici.

L’uso concomitante con il farmaco può aumentare l’esposizione sistemica di medicinali metabolizzati principalmente tramite CYP2C9, ad esempio cumarine (warfarin, acenocumarolo, fenprocumone), fenitoina e derivati delle sulfoniluree (ad esempio, glibenclamide, glimepiride, glipizide, clorpropamide e tolbutamide).

Nei pazienti in trattamento con cumarine, è necessario monitorare la coagulazione.

Nei pazienti che assumevano il farmaco e ciclosprina dopo trapianto renale, è stata osservata una compromissione reversibile della funzionalità renale.

Sono stati riportati casi di pancitopenia in pazienti che assumevano una combinazione di trimetoprim e metotrexato (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Il trimetoprim ha una bassa affinità per la diidrofolato reduttasi umana, ma può potenziare gli effetti collaterali del metotrexato, specialmente in presenza di altri fattori di rischio come l’età avanzata, ipoalbuminemia, compromissione della funzionalità renale e riduzione della riserva midollare. Queste reazioni avverse indesiderate possono verificarsi, in particolare, con dosi elevate di metotrexato. Nei pazienti a rischio si raccomanda il trattamento con acido folico o folinato di calcio per contrastare l’effetto del metotrexato sull’ematopoiesi (trattamento urgente).

Singole segnalazioni indicano che nei pazienti che assumono farmaci contenenti pirimetamina per la profilassi della malaria a dosi superiori a 25 mg di pirimetamina alla settimana, l’assunzione concomitante di Bi-Tol può causare anemia megaloblastica.

La zidovudina e, in misura minore, Bi-Tol possono indurre alterazioni ematologiche. Di conseguenza, esiste un potenziale effetto farmacodinamico additivo. Si raccomanda pertanto il monitoraggio per la tossicità ematologica, eventualmente associato all’aggiustamento della dose, in caso di somministrazione concomitante di questo medicinale e zidovudina.

L’assunzione concomitante di azatioprina o mercaptopurina aumenta il rischio di reazioni avverse ematologiche, in particolare nei pazienti in trattamento prolungato e in quelli con un rischio aumentato di carenza di acido folico. Se il paziente assume azatioprina o mercaptopurina, si deve prendere in considerazione la prescrizione di un’alternativa al farmaco. In caso di somministrazione di Bi-Tol in combinazione con azatioprina o mercaptopurina, è necessario monitorare attentamente il paziente per la tossicità ematologica.

A causa dell’effetto risparmiatore di potassio del farmaco, si deve prestare cautela nell’uso concomitante con altri medicinali che aumentano il livello di potassio nel siero, come gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-inibitori) e i bloccanti dei recettori dell’angiotensina (sartani). Si raccomanda un controllo frequente del livello sierico di potassio, specialmente nei pazienti con alterazioni preesistenti del potassio, insufficienza renale e nei pazienti che ricevono dosi elevate del farmaco.

L’uso concomitante con Bi-Tol può aumentare l’esposizione sistemica di medicinali trasportati tramite OAT2, come dofetilide, amantadina e memantina.

Il farmaco non deve essere usato in combinazione con dofetilide (vedi sezione «Controindicazioni»).

È stato dimostrato che il trimetoprim inibisce l’escrezione renale della dofetilide. Nell’assunzione concomitante di trimetoprim 160 mg in combinazione con sulfametossazolo 800 mg due volte al giorno e dofetilide 500 mcg due volte al giorno per 4 giorni, si è osservato un aumento dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) della dofetilide del 103% e della concentrazione massima nel plasma (Cmax) del 93%.

La dofetilide può causare un allungamento dell’intervallo QT con aritmie ventricolari gravi, inclusa la tachicardia ventricolare bidirezionale (tipo torsades de pointes), direttamente correlate alla concentrazione plasmatica di dofetilide.

Nei pazienti che assumono amantadina o memantina, aumenta il rischio di reazioni avverse neurologiche, come delirio e mioclono. Sono stati riportati casi di delirio tossico dopo assunzione concomitante di Bi-Tol e amantadina.

L’uso concomitante di Bi-Tol può aumentare l’esposizione sistemica di medicinali metabolizzati principalmente tramite CYP2C8, come paclitaxel, amiodarone, dapsona, repaglinide, rosiglitazone e pioglitazone.

Il paclitaxel e l’amiodarone hanno un indice terapeutico ristretto. Se il paziente assume paclitaxel o amiodarone, si deve prendere in considerazione la prescrizione di un antibiotico alternativo.

Sia la dapsona che Bi-Tol possono causare metemoglobinuria. Nei pazienti che assumono dapsona in combinazione con Bi-Tol è necessario monitorare attentamente la comparsa di metemoglobinuria. Ove possibile, si devono considerare metodi terapeutici alternativi.

Interazioni farmacodinamiche con meccanismo non chiarito.

Si deve evitare l’uso concomitante con clozapina, che può causare agranulocitosi.

Caratteristiche d'uso.

Bi-Tol deve essere somministrato con cautela ai pazienti con anamnesi di allergia o asma bronchiale.

A seconda della dose e della durata del trattamento, vi è un possibile aumento del rischio di reazioni avverse gravi nei pazienti anziani, nei pazienti con condizioni complicate, come alterazioni della funzionalità epatica e/o renale, nonché nei pazienti che assumono contemporaneamente altri farmaci. Sono stati raramente segnalati esiti letali correlati a reazioni avverse, in particolare con alterazioni patologiche persistenti della formula ematica (discrasia), sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), eruzioni medicamentose con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e necrosi epatica fulminante.

Salvo in casi eccezionali, il farmaco non deve essere somministrato a pazienti con alterazioni patologiche persistenti gravi della formula ematica. In alcuni casi, il farmaco è stato utilizzato in pazienti in trattamento con agenti citotossici per la leucemia, senza osservare segni di effetti collaterali a carico del midollo osseo o del sangue periferico.

A causa del rischio di emolisi, Bi-Tol non deve essere somministrato a pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi o alcune emoglobinopatie (Hb-Zurigo, Hb-Colonia), salvo in casi di assoluta necessità e solo alle dosi minime.

Il trattamento deve essere interrotto immediatamente alla comparsa di eruzioni cutanee o di qualsiasi altra reazione avversa grave.

Per ridurre al minimo il rischio di reazioni avverse, la durata del trattamento con Bi-Tol deve essere la più breve possibile, in particolare nei pazienti anziani. In caso di alterazione della funzionalità renale, la posologia deve essere adeguata secondo quanto indicato nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Una diarrea grave e persistente durante o dopo il trattamento può indicare colite pseudomembranosa, che richiede un trattamento urgente. In tali casi è necessario interrompere l'assunzione di Bi-Tol e avviare le opportune indagini diagnostiche e terapeutiche (ad esempio, somministrare vancomicina 250 mg per via orale 4 volte al giorno). I farmaci antiperistaltici sono controindicati in tali situazioni.

Se Bi-Tol viene assunto per un lungo periodo, è necessario eseguire regolarmente emogrammi. In caso di riduzione significativa del numero di elementi figurati del sangue al di sotto dei livelli normali, l'assunzione di Bi-Tol deve essere interrotta.

Durante un trattamento prolungato, è necessario monitorare la funzionalità renale e del sistema urinario, specialmente nei pazienti con alterazione della funzionalità renale.

Per prevenire lo sviluppo di cristalluria durante il trattamento, è necessario garantire un adeguato apporto di liquidi e una sufficiente diuresi.

Poiché Bi-Tol, come altri antibiotici, può ridurre l'efficacia dei contraccettivi orali, alle pazienti deve essere raccomandato di utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi durante il trattamento.

Un trattamento prolungato con Bi-Tol può favorire la crescita eccessiva di microrganismi e funghi non sensibili. In caso di sovrainfezione, è necessario avviare immediatamente un trattamento adeguato.

È necessaria cautela nel trattamento di pazienti con porfiria o alterazioni della funzionalità tiroidea.

Nei pazienti anziani o nei pazienti con alterazione della funzionalità renale possono manifestarsi alterazioni ematiche indicative di carenza di acido folico. Tali alterazioni scompaiono dopo la somministrazione di acido folico.

È necessaria cautela nel trattamento di pazienti con ulteriori fattori di rischio per la carenza di acido folico, come ad esempio il trattamento con fenitoina o altri antagonisti dell'acido folico e una nutrizione inadeguata.

Sono stati segnalati casi di pancitopenia in pazienti che assumevano la combinazione di trimetoprim e metotrexato (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

È noto che il trimetoprim può avere effetti collaterali sul metabolismo della fenilalanina. Tuttavia, ciò non riguarda i pazienti con fenilchetonuria che seguono una dieta appropriata.

I soggetti con «acetilazione lenta» hanno un rischio aumentato di reazioni di idiosincrasia ai sulfamidici.

Se si ha intolleranza ad alcuni zuccheri, si consiglia di consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Tossicità respiratoria

Durante il trattamento con sulfametossazolo/trimetoprim sono stati segnalati casi molto rari ma gravi di tossicità respiratoria, talvolta evoluti in sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). Manifestazioni polmonari come tosse, febbre e dispnea, associate a segni radiologici di infiltrati polmonari e peggioramento della funzionalità polmonare, possono essere precursori dell'ARDS. In tali casi, l'uso di sulfametossazolo/trimetoprim deve essere interrotto e deve essere iniziato un trattamento adeguato.

Emofagocitosi linfogistiocitaria

Molto raramente sono stati segnalati casi di emofagocitosi linfogistiocitaria in pazienti trattati con sulfametossazolo/trimetoprim. L'emofagocitosi linfogistiocitaria è una sindrome da attivazione immunitaria patologica potenzialmente letale, caratterizzata da segni e sintomi clinici di infiammazione sistemica eccessiva (come febbre, epatosplenomegalia, ipertrigliceridemia, ipofibrinogenemia, elevati livelli sierici di ferritina, citopenia ed emofagocitosi). I pazienti che sviluppano segni precoci di attivazione immunitaria patologica devono essere immediatamente valutati. Se viene diagnosticata emofagocitosi linfogistiocitaria, il trattamento con sulfametossazolo/trimetoprim deve essere interrotto.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Poiché il trimetoprim e il sulfametossazolo attraversano la barriera placentare e possono pertanto influire sul metabolismo dell'acido folico e causare kernittero, il farmaco non deve essere somministrato durante la gravidanza. Negli studi sugli animali, dosi molto elevate di co-trimossazolo hanno causato malformazioni congenite tipiche degli antagonisti dell'acido folico.

Sulla base dei risultati degli studi su donne in gravidanza, della letteratura scientifica e delle segnalazioni spontanee di malformazioni congenite, si può ritenere che il co-trimossazolo non comporti un rischio teratogeno significativo nell'uomo.

Allattamento

Poiché il trimetoprim e il sulfametossazolo passano nel latte materno, l'allattamento al seno durante il trattamento con questo farmaco non è raccomandato.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Bi-Tol di norma non influenza direttamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, esiste la possibilità di sviluppare effetti indesiderati a carico del sistema nervoso e psichici che possono influire su tale capacità, in alcuni casi in modo significativo (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e dosaggio.

Agitare prima dell'uso.

Il medicinale deve essere assunto ogni 12 ore. È preferibile assumerlo dopo i pasti con una quantità adeguata di liquidi. In caso di infezioni acute, Bi-Tol deve essere somministrato per un periodo non inferiore a 5 giorni.

Per i bambini di età inferiore ai 12 anni:

Âge	Suspension, quantité en ml, toutes les 12 heures
De 2 mois à 5 mois	2,5 ml
De 6 mois à 5 ans	5 ml
De 6 à 12 ans	10 ml

Il regime posologico indicato per i bambini corrisponde approssimativamente a una dose giornaliera di 6 mg di trimetoprim e 30 mg di sulfametossazolo per kg di peso corporeo. In caso di infezioni gravi, le dosi per i bambini possono essere aumentate del 50%.

Posologia in casi particolari:

Pazienti con polmonite da Pneumocystis carinii

La dose raccomandata è fino a 20 mg di trimetoprim e fino a 100 mg di sulfametossazolo per kg di peso corporeo al giorno, per via orale, suddivisa in dosi uguali da assumere ogni 6 ore per 14 giorni.

Raccomandazioni generali sulla dose massima in base al peso corporeo del paziente con polmonite da Pneumocystis carinii:

Peso corporeo, kg	Quantità di sospensione (a intervalli di 6 ore)
8	5 ml
16	10 ml
24	15 ml
32	20 ml
40	25 ml
48	30 ml
64	40 ml
80	50 ml

Per la prevenzione della polmonite causata da Pneumocystis carinii, agli adulti devono essere somministrati 800 mg di sulfametossazolo e 160 mg di trimetoprim. Ai bambini si raccomanda una dose di trimetoprim pari a 150 mg/m²/die e di sulfametossazolo pari a 750 mg/m²/die, da assumere in due somministrazioni uguali per 3 giorni consecutivi.

La dose massima giornaliera non deve superare 320 mg di trimetoprim e 1600 mg di sulfametossazolo. Nella tabella sottostante sono riportate le raccomandazioni generali per la dose massima in base al peso corporeo dei pazienti con polmonite causata da Pneumocystis carinii:

Superficie corporea, m2	Quantità di sospensione (dosi da assumere ogni 12 ore)
0,26	2,5 ml
0,53	5 ml
1,06	10 ml

Dosaggio nei pazienti con compromissione della funzione renale

Clearance della creatinina	Regime posologico raccomandato
> 30 ml/min 15–30 ml/min < 15 ml/min	Dose abituale Metà della dose abituale Non è raccomandato l'uso di Bi-Tol

Pazienti sottoposti a emodialisi

Se Bi-Tol è indicato per pazienti in emodialisi, deve essere somministrato per la prima volta alla dose standard, seguita poi da metà o un terzo della dose standard ogni 24-48 ore. È necessario effettuare il monitoraggio della concentrazione del farmaco nel siero e adeguare la dose di conseguenza.

Popolazione pediatrica

Il farmaco può essere utilizzato nei bambini di età compresa tra 2 mesi e 12 anni.

Sovradosaggio

Sintomi

Sovradosaggio acuto: possono manifestarsi nausea, vomito, diarrea, cefalea, vertigini, capogiri, disturbi intellettuali e visivi; nei casi gravi, possono verificarsi cristalluria, ematuria e anuria.

Sintomi di sovradosaggio cronico: depressione del sistema emopoietico, manifestata da trombocitopenia, leucopenia e altre alterazioni patologiche dell’emocromo dovute a carenza di acido folico.

Trattamento

In base ai sintomi, adottare le seguenti misure: impedire ulteriore assorbimento, lavanda gastrica, somministrazione di agenti emetici, potenziamento dell’escrezione renale mediante diuresi forzata (l’alcalinizzazione delle urine favorisce l’eliminazione di sulfametossazolo), emodialisi (il dialisi peritoneale è inefficace), monitoraggio degli esami ematici e dei livelli elettrolitici. In caso di alterazioni ematiche marcate o di ittero, è indicato un trattamento specifico. Per contrastare l’effetto del trimetoprim sul sistema emopoietico, può essere somministrato calcio folinato in dose di 3-6 mg per via intramuscolare per 5-7 giorni.

Effetti indesiderati.

Gli effetti collaterali principali sono reazioni cutanee e disturbi gastrointestinali lievi, osservati durante il trattamento in circa il 5% dei casi.

Infezioni e infestazioni: infezioni fungine, in particolare candidosi.

Ematopoietico e sistema linfatico: leucopenia, granulocitopenia, trombocitopenia, eosinofilia; agranulocitosi, anemia (megaloblastica, emolitica immune, aplastica), metemoglobinemia, pancitopenia. Le alterazioni ematiche sono di solito asintomatiche e reversibili dopo l'interruzione del farmaco.

Sistema vascolare: shock circolatorio (frequenza – sconosciuta). Sono stati riportati casi di shock circolatorio, spesso associati a febbre e mancata risposta al trattamento standard per ipersensibilità, durante l'uso di sulfametossazolo-trimetoprim, prevalentemente in pazienti immunocompromessi.

Sistema immunitario: reazioni allergiche (anche ritardate), comprese febbre, angioedema, orticaria, reazioni anafilattoidi e malattia da siero, periarterite nodosa, miocardite allergica, dermatite esfoliativa, lupus eritematoso sistemico.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: aumento del livello di potassio nel siero sanguigno – in molti pazienti con polmonite da Pneumocystis carinii, alte dosi di trimetoprim causano un aumento progressivo ma reversibile della concentrazione di potassio nel siero. Nei pazienti con alterazioni del metabolismo del potassio o insufficienza renale, o in quelli che assumono farmaci che inducono iperkaliemia, il trimetoprim può causare iperkaliemia (in oltre il 60% dei pazienti), anche alle dosi raccomandate. È necessario un attento monitoraggio del livello di potassio in questi pazienti.

Iponatriemia.

Ipoglicemia nei pazienti non diabetici, che di solito si manifesta nei primi giorni di trattamento. I pazienti a maggior rischio sono quelli con alterata funzionalità renale, malattie epatiche, malnutrizione e quelli che assumono alte dosi di trimetoprim-sulfametossazolo.

Disturbi psichici: allucinazioni, depressione, apatia, insonnia, affaticamento. Delirio e psicosi, in particolare negli anziani.

Sistema nervoso: neuropatia (incluso nevrite periferico e parestesie), uveite. Meningite asettica o sintomi simili a meningite, atassia, convulsioni, vertigini, tinnito, cefalea.

Apparato respiratorio: polmonite con infiltrazione eosinofila, dispnea, tosse, respirazione superficiale, infiltrati polmonari. Tossi, respirazione superficiale e infiltrati polmonari possono essere segni precoci di ipersensibilità respiratoria, che molto raramente ha avuto esito fatale.

Apparato gastrointestinale: nausea (con o senza vomito); anoressia, stomatite, glossite, diarrea; enterocolite pseudomembranosa, pancreatite acuta in pazienti gravemente malati.

Sistema epatobiliare: aumento dei livelli di transaminasi e bilirubina, epatite, colestasi, necrosi epatica, sindrome di scomparsa dei dotti biliari, epatite fulminante.

Pelle: eruzioni cutanee. Questi effetti collaterali sono nella maggior parte dei casi lievi e scompaiono rapidamente dopo l'interruzione del farmaco.

Come con altri medicinali contenenti sulfoniluree, effetti collaterali rari includono eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), eruzione medicamentosa con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), porpora, porpora di Schönlein-Henoch, fotosensibilità.

Apparato muscoloscheletrico: artralgia, mialgia, rabdomiolisi.

Renale e delle vie urinarie: alterazione della funzionalità renale e insufficienza renale, oliguria, anuria, nefrite interstiziale, aumento dell'azotemia, aumento della creatinina nel siero, cristalluria. I sulfamidici, incluso Bi-Tol, possono aumentare la diuresi, in particolare in pazienti con edemi dovuti a malattie cardiovascolari.

Effetti indesiderati nei pazienti con HIV:

I pazienti con HIV, solitamente affetti da numerose patologie concomitanti, ricevono spesso una profilassi o un trattamento prolungato per la polmonite da Pneumocystis carinii (Pneumocystis jiroveci) con alte dosi del farmaco. Oltre a un numero limitato di effetti collaterali aggiuntivi, il profilo di effetti indesiderati in questi pazienti è simile a quello osservato nella popolazione non affetta da HIV. Tuttavia, alcuni effetti collaterali si verificano più frequentemente (in circa il 65% dei pazienti) e sono spesso più gravi, richiedendo l'interruzione del trattamento con Bi-Tol nel 20–25% dei pazienti.

In particolare, sono stati osservati con maggiore frequenza o in aggiunta i seguenti effetti indesiderati:

Ematopoietico e sistema linfatico: prevalentemente neutropenia, ma anche anemia, leucopenia, granulocitopenia e trombocitopenia; agranulocitosi.

Sistema immunitario: febbre, generalmente associata a eruzioni cutanee; reazioni allergiche come angioedema, reazioni anafilattoidi e malattia da siero.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: iperkaliemia (è necessario un attento monitoraggio del livello di potassio nel siero); iponatriemia, ipoglicemia.

Disturbi psichici nei pazienti con HIV: psicosi acuta.

Sistema nervoso: neuropatia (incluso nevrite periferico e parestesie), allucinazioni, uveite. Meningite asettica o sintomi simili a meningite, atassia, convulsioni, tremore a riposo di tipo parkinsoniano, talvolta associato ad apatia, clono plantare e andatura con base ampia, vertigini, tinnito.

Apparato respiratorio: polmonite con infiltrazione eosinofila.

Apparato gastrointestinale: anoressia, nausea con o senza vomito, diarrea, stomatite, glossite, pancreatite.

Sistema epatobiliare: aumento dei livelli degli enzimi epatici/transaminasi, ittero colestatico; epatite grave.

Effetti cutanei: eruzioni maculopapulari, generalmente pruriginose, che scompaiono rapidamente dopo l'interruzione del farmaco, fotosensibilità, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), porpora di Schönlein-Henoch.

Apparato muscoloscheletrico: artralgia, mialgia, rabdomiolisi.

Renale e delle vie urinarie: alterazione della funzionalità renale, azotemia, aumento della creatinina nel siero, cristalluria; i sulfamidici, incluso Bi-Tol, possono aumentare la diuresi, in particolare in pazienti con edemi dovuti a malattie cardiovascolari.

Durata della validità. 3 anni.

Dopo la prima apertura della confezione, il medicinale è utilizzabile entro 28 giorni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

100 g in un flacone o in un barattolo; 1 flacone o barattolo con bicchiere dosatore in una confezione.

Categoria di distribuzione. Su prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «DKP «Fabbrica farmaceutica».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Ucraina, 12430, Oblast' di Zhytomyr, distretto di Zhytomyr, villaggio di Stanishivka, via Korolyova, n. 4.