ULOTKA DO ZASTOSOWANIA MEDYCZNEGO LEKU Bendamuwista (BendamusVista)

Skład:

substancja czynna: bendamustyna;

1 fiolka zawiera 25 mg lub 100 mg bendamustyny chlorowodorku;

substancja pomocnicza: mannitol (E 421).

Postać leku. Proszek do sporządzenia koncentratu do sporządzenia roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: proszek biały, mikrokryształowy.

Grupa farmakoterapeutyczna. Lek przeciwnowotworowy, związek alkilujący. Kod ATC L01A A09.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Bendamustyna chlorowodorek jest alkilującym lekiem przeciwnowotworowym o dwufunkcyjnej aktywności alkilującej. Działanie przeciwnowotworowe i cytotoksyczne bendamustyny chlorowodoroku jest przede wszystkim związane z tworzeniem wiązań poprzecznych w jedno- i dwuniciowej DNA w wyniku alkilacji. W efekcie zaburzana jest funkcja matrycowa DNA oraz jego synteza. Działanie przeciwnowotworowe bendamustyny chlorowodoroku zostało potwierdzone w licznych badaniach in vitro na różnych liniach komórkowych nowotworów (rak piersi, rak niedrobnokomórkowy i drobnokomórkowy płuc, rak jajnika oraz różne typy białaczek) oraz in vivo na różnych eksperymentalnych modelach nowotworów u zwierząt i ludzi (melanoma, rak piersi, sarkoma, chłoniak, białaczka i rak drobnokomórkowy płuc). Profil aktywności bendamustyny chlorowodoroku ujawnił się w komórkach nowotworowych człowieka i różnił się od takiego innych leków alkilujących. Bendamustyna chlorowodorek nie wykazuje lub wykazuje jedynie nieznacznie działanie krzyżowej oporności w ludzkich liniach komórkowych nowotworów z różnymi mechanizmami oporności, co przynajmniej częściowo tłumaczy się dłuższym czasem wiązania się z DNA w porównaniu z innymi lekami alkilującymi. Ponadto badania kliniczne wykazały brak pełnej krzyżowej oporności między bendamustyną a antybiotykami antracyklinowymi, lekami alkilującymi ani rytuksymabem. Oceny dokonano na małej liczbie pacjentów.

Farmakokinetyka.

Rozkład.

Okres półtrwania (t1/2) w pierwszej fazie po 30-minutowej wewnątrzżylnej infuzji bendamustyny w dawce 120 mg/m² powierzchni ciała wynosił 28,2 min. Po 30-minutowej wewnątrzżylowej infuzji leku objętość rozkładu centralnego wynosiła 19,3 l. Po bolusowym wewnątrzżylowym podaniu leku w stanie równowagi objętość rozkładu wynosiła 15,8–20,5 l.

Ponad 95% czynnej substancji wiąże się z białkami osocza krwi (głównie z albuminą).

Metabolizm.

Bendamustyna chlorowodorek metabolizowana jest głównie w wątrobie. Główną drogą wydalenia bendamustyny chlorowodoroku z organizmu jest jej hydroliza, prowadząca do powstania monohydroksy- i dihydroksy-bendamustyny. W powstawaniu N-dzetylo-bendamustyny oraz metabolitu gamma-hydroksy-bendamustyny w wątrobie zaangażowany jest izoenzym CYP 1A2 cytochromu P450. Inne istotne drogi metabolizmu bendamustyny obejmują wiązanie z glutationem. In vitro bendamustyna nie hamuje CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 i CYP 3A4.

Wydalanie.

Średnia wartość całkowitego klirensu po 30-minutowej wewnątrzżylowej infuzji leku u 12 osób w dawce 120 mg/m² wynosiła 639,4 ml/min. W ciągu 24 godzin z moczem wydalone zostało około 20% podanej dawki.

Niezmienniona bendamustyna oraz jej metabolity wydalane z moczem uporządkowano według malejącej ilości: monohydroksy-bendamustyna > bendamustyna > dihydroksy-bendamustyna > metabolit utleniony > N-dzetylo-bendamustyna. Z żółcią wydalane są głównie metabolity polarne.

Farmakokinetyka przy zaburzeniach funkcji wątroby.

U pacjentów z zajęciem wątroby nowotworowym/metastatycznym w zakresie 30–70% i nieznacznym obniżeniu funkcji wątroby (bilirubina surowicy < 1,2 mg/dl) w porównaniu z pacjentami o prawidłowej funkcji wątroby i nerek nie zaobserwowano istotnych różnic w parametrach: maksymalne stężenie bendamustyny w osoczu (Cmax), czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w krwi (tmax), pole pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC), czas półtrwania w fazie beta (t1/2β), objętość rozkładu, klirens i wydalanie AUC oraz całkowity klirens bendamustyny w organizmie koreluje odwrotnie z poziomem bilirubiny w surowicy.

Farmakokinetyka przy zaburzeniach funkcji nerek.

U pacjentów z kliremsem kreatyniny > 10 ml/min (w tym u pacjentów poddawanych dializie) w porównaniu z pacjentami o prawidłowej funkcji wątroby i nerek nie zaobserwowano istotnych różnic w parametrach: Cmax, tmax, AUC, t1/2β, objętość rozkładu oraz wydalanie. Pacjenci w wieku podeszłym.

W badaniach farmakokinetycznych uczestniczyli pacjenci w wieku do 84 lat. Czynnik wiekowy nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę bendamustyny chlorowodoroku.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Leczenie pierwszoliniowe przewlekłej białaczki limfocytowej (stopień B i C wg klasyfikacji Binet), gdy nie jest stosowana terapia kombinowana z fluorouracyliną.
Monoterapia leniwych chłoniaków nieziarniczych w przypadku postępu choroby podczas lub w ciągu 6 miesięcy po leczeniu rytyksymabem lub terapii zawierającej rytyksymab.
Leczenie pierwszoliniowe w połączeniu z prednizolonem w przypadku szpiczaka wielokrotnego (wg klasyfikacji Durie-Salmona – stadium II z postępem lub stadium III) u pacjentów w wieku od 65 lat, u których nie stosuje się przeszczepienia komórek macierzystych oraz u których w momencie postawienia diagnozy występuje kliniczna neuropatia, gdy nie można zastosować talidomidu ani bortezomibu.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na bendamustynę chlorowodorek i/lub manitol; okres karmienia piersią; ciężka niewydolność wątroby (poziom bilirubiny > 3,0 mg/dl); żółtaczka; ciężkie zahamowanie szpiku kostnego i wyraźne zmiany liczby elementów morfotycznych we krwi (zmniejszenie liczby leukocytów do < 3 x10⁹/l i/lub płytek krwi < 75 x10⁹/l); zabieg chirurgiczny wykonany mniej niż 30 dni przed rozpoczęciem leczenia; infekcje, szczególnie te towarzyszące leukopenii; okres szczepienia przeciw żółtej gorączce.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania in vivo nie były przeprowadzane. W przypadku jednoczesnego stosowania leku Bendamuwista z lekami mielosupresyjnymi działanie leków wpływających na szpik kostny może być wzmacniane. Przeprowadzanie jakiejkolwiek terapii, która osłabia ogólny stan pacjenta lub hamuje funkcję szpiku kostnego, może nasilać efekty toksyczne leku Bendamuwista. Jednoczesne stosowanie leku Bendamuwista z cyklosporyną lub tarkolimusem może prowadzić do znaczącej immunosupresji z ryzykiem rozwoju limfoproliferacji. Cytostatyki mogą zmniejszać produkcję przeciwciał po szczepieniach szczepionkami żywymi oraz zwiększać ryzyko wystąpienia infekcji, co może prowadzić do śmiertelnego skutku. Ryzyko zwiększa się u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym z powodu choroby podstawowej. Bendamustyna jest metabolizowana przez izoenzym CYP 1A2 cytochromu P450 (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). W związku z tym istnieje potencjalna interakcja z inhibitorem CYP 1A2, takimi jak fluwoksamina, ciprofloksacyna, acyklowir, cykloheksamid.

Dzieci

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Mezopresja.

U pacjentów stosujących bendamustyn może dojść do rozwoju mezopresji, dlatego konieczne jest monitorowanie poziomu leukocytów, płytek krwi, hemoglobiny i neutrofili co najmniej raz w tygodniu. Leczenie lekiem Bendamuwista można kontynuować przy następujących wartościach: leukocyty > 4×10⁹/l i płytki krwi > 100×10⁹/l.

Infekcje.

Zgłaszano przypadki rozwoju ciężkich infekcji, w tym zakończonych śmiercią, obejmujących infekcje bakteryjne (zapalenie płuc i sepsa) oraz infekcje spowodowane mikroorganizmami oportunistycznymi, takimi jak patogeny pneumokystozowego zapalenia płuc, ospy wietrznej i cytomegalowirusa. Rzadko infekcje prowadziły do hospitalizacji, szoku septycznego i zgonu. Pacjenci z neutropenią i/lub leukopenią spowodowaną stosowaniem bendamustyny są bardziej narażeni na rozwój infekcji. Zgłaszano przypadki postępującej multifokalnej leukoencefalopatii (PML), w tym zakończone śmiertelnie, po stosowaniu bendamustyny, głównie w połączeniu z rytyksymabem lub obinutuzumabem. Należy wziąć pod uwagę PML w różnicowaniu diagnozy u pacjentów z nowymi lub pogarszającymi się objawami neurologicznymi, poznawczymi lub zachowawczymi. W przypadku podejrzenia PML należy przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne i wstrzymać leczenie do wykluczenia PML.

Leczenie bendamustyną chlorowodorkową może prowadzić do trwałej limfocytopenii (< 600/μl) i obniżonego poziomu komórek T CD4-poz. (pomocniczych) (< 200/μl) przez co najmniej 7–9 miesięcy po zakończeniu leczenia. Limfocytopenia i zmniejszenie liczby komórek T CD4-poz. są bardziej nasilone, gdy bendamustyna stosowana jest w połączeniu z rytyksymabem. Pacjenci z leukopenią i niską liczbą komórek T CD4-poz., spowodowaną stosowaniem bendamustyny, są bardziej narażeni na rozwój infekcji oportunistycznych. W przypadku niskiej liczby komórek T CD4-poz. (<200/μl) należy rozważyć możliwość profilaktyki zapalenia płuc spowodowanego Pneumocystis jirovecii (PJP). Pacjenci powinni być monitorowani pod kątem objawów zaburzeń oddychania podczas leczenia. Pacjenci z rozwojem mezopresji w wyniku stosowania bendamustyny chlorowodorkowej powinni skonsultować się z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów infekcji, w szczególności gorączki lub objawów ze strony dróg oddechowych. W przypadku objawów infekcji oportunistycznych należy rozważyć konieczność przerwania terapii bendamustyną chlorowodorkową.

Może wystąpić reaktywacja wirusa opryszczki.

Należy rozważyć postępującą multifokalną leukoencefalopatię (PML) jako istotny aspekt diagnostyczny u pacjentów z nowymi lub pogarszającymi się objawami neurologicznymi, poznawczymi lub zachowawczymi. W przypadku podejrzenia PML należy przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne i wstrzymać leczenie do wykluczenia PML.

Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B.

Zgłaszano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B u pacjentów będących przewlekle nosicielami wirusa po przyjmowaniu bendamustyny chlorowodorkowej. W pojedynczych przypadkach obserwowano ostrą niewydolność wątroby, w tym zakończoną śmiercią. Dlatego przed zastosowaniem bendamustyny należy podjąć odpowiednie środki zapobiegawcze w celu zapobieżenia rozwojowi zapalenia wątroby typu B: pacjenci powinni zostać przetestowani pod kątem infekcji HBV. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na HBV (w tym z aktywną chorobą) przed rozpoczęciem leczenia oraz ci z dodatnim wynikiem testu na infekcję HBV podczas leczenia powinni skonsultować się z lekarzem (hepatologiem). Nosiciele HBV wymagający leczenia bendamustyną chlorowodorkową powinni być poddawani dokładnemu nadzorowi w celu wykrycia objawów aktywnych przebiegów infekcji HBV przez cały okres terapii i kilka miesięcy po jej zakończeniu.

Reakcje skórne.

Zarejestrowano reakcje skórne, w tym wysypkę, toksyczne reakcje skórne i egzantem pęcherzowy. W związku ze stosowaniem bendamustyny chlorowodorkowej odnotowano przypadki zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego epidermalnego nekrolizu oraz zespołu z objawami systemowymi (zespołu DRESS), czasem zakończone śmiertelnie. Lekarze przepisujący bendamustynę powinni poinformować pacjentów o objawach i objawach tych reakcji i zalecić natychmiastową pomoc medyczną w przypadku ich wystąpienia.

Niektóre reakcje wystąpiły podczas stosowania bendamustyny chlorowodorkowej w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, dlatego związek przyczynowo-skutkowy nie może być jednoznacznie ustalony. Reakcje skórne, które wystąpiły, mogą postępować przy kontynuowaniu leczenia, a ich objawy mogą się nasilać. W przypadku postępujących reakcji skórnych należy wstrzymać stosowanie bendamustyny. W przypadku ciężkich reakcji skórnych, gdy podejrzewa się związek przyczynowo-skutkowy z bendamustyną, należy przerwać stosowanie leku.

Zaburzenia serca.

Podczas stosowania leku należy monitorować poziom potasu we krwi i stosować leki zawierające potas, jeśli jego poziom wynosi 3,5 mmol/l, a także prowadzić monitorowanie elektrokardiograficzne.

Podczas leczenia bendamustyną odnotowano przypadki zawału mięśnia sercowego i niewydolności serca zakończonej śmiercią. Pacjenci z chorobami serca lub z wywiadem chorób serca powinni być poddawani dokładnemu nadzorowi medycznemu.

Nudności, wymioty.

W leczeniu objawowym nudności i wymiotów należy stosować leki przeciwwymiotne.

Zespół lizy nowotworowej.

W badaniach klinicznych zgłaszano zespół lizy nowotworowej. Zazwyczaj pojawia się w ciągu 48 godzin po podaniu pierwszej dawki leku i bez leczenia może prowadzić do ostrej niewydolności nerek i śmierci. Środki zapobiegawcze obejmują odpowiednie nawadnianie, kontrolę biochemicznych parametrów krwi, szczególnie poziomu potasu i kwasu moczowego. W ciągu pierwszych 2 tygodni terapii lekiem Bendamuwista można rozważyć możliwość stosowania środków hipourykemicznych (allopurynolu i rozburylazy). Jednakże przy jednoczesnym stosowaniu bendamustyny i allopurynolu zgłoszono kilka przypadków zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego epidermalnego nekrolizu.

Anafilaksja.

Reakcje infuzyjne na bendamustynę często występowały w badaniach klinicznych. Objawy były zazwyczaj umiarkowane i obejmowały gorączkę, dreszcze, swędzenie i wysypkę. Rzadko występują ciężkie reakcje anafilaktyczne i anafilakto-idne. Po pierwszym cyklu terapii pacjent powinien zostać zapytany o występowanie w wywiadzie objawów charakterystycznych dla reakcji infuzyjnych. U pacjentów, u których w przeszłości występowały reakcje infuzyjne, należy rozważyć możliwość podjęcia środków zapobiegających tym reakcjom, w tym stosowanie leków przeciwhistaminowych, leków przeciwgorączkowych i kortykosteroidów. Pacjentom, u których wystąpiły reakcje alergiczne III stopnia lub wyższego, nie należy ponownie przepisywać tego leku.

Kontracepcja.

Bendamustyna chlorowodorkowa wykazuje działanie teratogenne i mutagenne. Kobiety powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji w celu zapobieżenia ciąży podczas leczenia lekiem Bendamuwista. Pacjentom-mężczyznom zaleca się stosowanie skutecznych metod antykoncepcji podczas terapii i przez 6 miesięcy po zakończeniu stosowania leku. Przed rozpoczęciem leczenia bendamustyną chlorowodorkową zaleca się rozważyć kwestię kriokonserwacji nasienia ze względu na możliwość rozwoju nieodwracalnego bezpłodności.

Ekstrawazacja.

W przypadku ekstrawazacji infuzję należy natychmiast przerwać. Po krótkiej aspiracji należy wyjąć igłę. Obszar ekstrawazacji należy schłodzić; unieść rękę, w której doszło do ekstrawazacji. Stosowanie kortykosteroidów, jak i leczenie wspomagające, nie wykazuje istotnego efektu.

Inne nowotwory.

Istnieją doniesienia o rozwoju wtórnych nowotworów, w tym o zespole mielodysplastycznym, zaburzeniach mieloproliferacyjnych, ostrym białaczce mieloidalnym i raku oskrzeli. Związek z bendamustyną nie został ustalony.

Nieczerniakowy rak skóry.

W badaniach klinicznych zaobserwowano zwiększony ryzyko nieczerniakowego raka skóry (bazaliomę i gruźlicę płaskokomórkową) u pacjentów otrzymujących terapię bendamustyną. Zaleca się okresowe badanie skóry wszystkim pacjentom, szczególnie tym z czynnikami ryzyka raka skóry.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Brakuje wystarczających danych dotyczących stosowania leku Bendamuwista w okresie ciąży. W badaniach przedklinicznych bendamustyna wykazuje działanie embrio-/fetoleczne, teratogenne i genotoksyczne. Leku nie należy przepisywać ciężarnym, z wyjątkiem przypadków stosowania z powodów życiowych. Należy poinformować kobietę o potencjalnym ryzyku dla przyszłego dziecka. W przypadku zajścia w ciążę podczas leczenia konieczna jest konsultacja genetyczna.

Kontracepcja.

Przed i podczas leczenia bendamustyną zaleca się stosowanie skutecznych metod antykoncepcji.

Pacjentom-mężczyznom zaleca się unikanie ojcostwa podczas terapii i przez 6 miesięcy po zakończeniu stosowania leku. Ze względu na możliwość rozwoju nieodwracalnego bezpłodności zaleca się kriokonserwację nasienia przed rozpoczęciem leczenia bendamustyną chlorowodorkową.

Okres karmienia piersią.

Nie wiadomo, czy bendamustyna przenika do mleka matki, dlatego przepisywanie bendamustyny chlorowodorkowej w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). W przypadku konieczności zastosowania bendamustyny chlorowodorkowej w okresie laktacji należy przerwać karmienie piersią.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Lek Bendamuwista wywiera istotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń. Podczas leczenia bendamustyną zgłaszano ataksję, neuropatię obwodową i senność (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Pacjentów należy uprzedzić, że w przypadku wystąpienia tych reakcji należy unikać prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki.

Przeznaczony do wstrzykiwania dożylnego w ciągu 30–60 minut.

Lek Bendamuwista stosuje się wyłącznie pod kontrolą lekarza posiadającego doświadczenie w prowadzeniu terapii przeciwnowotworowej. Podczas stosowania leku należy ściśle przestrzegać instrukcji dotyczącej jego zastosowania.

Zahamowanie funkcji szpiku kostnego wiąże się ze zwiększonym ryzykiem hematologicznej toksyczności chemioterapii. Leczenia bendamustyną nie należy rozpoczynać, jeśli liczba leukocytów we krwi obwodowej jest < 3 × 10⁹/l i/lub liczba płytek krwi < 75 × 10⁹/l (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Monoterapia przewlekłej białaczki limfocytowej.

Lek wstrzykuje się w dawce 100 mg/m² w dni 1. i 2. cyklu; cykl powtarza się co 4 tygodnie.

Monoterapia leniwych chłoniaków nieziarniczych opornych na rytymab.
Wstrzykuje się w dawce 120 mg/m² w dni 1. i 2. cyklu; cykl powtarza się co 3 tygodnie.

Chłoniak plazmocytowy

Stosuje się w dawce 120–150 mg/m² w dni 1. i 2. cyklu lub w dawce 60 mg/m² codziennie od 1. do 4. dnia cyklu w połączeniu z prednizolonem dożylnie lub doustnie; cykl powtarza się co 4 tygodnie.

Leczenie bendamustyną należy przerwać, jeśli liczba leukocytów we krwi obwodowej spadnie poniżej 3 × 10⁹/l i/lub liczba płytek krwi poniżej 75 × 10⁹/l. Leczenie można wznowić po wzroście liczby leukocytów powyżej 4 × 10⁹/l oraz płytek krwi powyżej 100 × 10⁹/l. Spadek liczby leukocytów, neutrofili i płytek krwi zwykle obserwuje się w dniach 14–20, przywracanie – po 3–5 tygodniach. Podczas terapii lekiem zaleca się kontrolę parametrów krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W przypadku toksyczności pozahematologicznej zmniejszenie dawki powinno opierać się na nasileniu ogólnych kryteriów toksyczności w poprzednim cyklu leczenia. Zaleca się zmniejszenie dawki o 50 % przy III stopniu ogólnych kryteriów toksyczności, a przerwanie stosowania leku – przy IV stopniu ogólnych kryteriów toksyczności.

W razie potrzeby zmniejszenia dawki należy ją dostosować indywidualnie w dniach 1. i 2. cyklu leczenia.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby.

Na podstawie danych farmakokinetycznych nie ma potrzeby korygowania dawki u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy krwi < 1,2 mg/dl). Zaleca się zmniejszenie dawki leku o 30 % u pacjentów ze średnim stopniem niewydolności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy krwi 1,2–3 mg/dl). Brak danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy krwi > 3 mg/dl) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Na podstawie danych farmakokinetycznych nie ma potrzeby korygowania dawki u pacjentów z klirem kreatyniny > 10 ml/min. Doświadczenie w stosowaniu leku u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek jest ograniczone.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma dowodów na potrzebę korygowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

Zalecenia dotyczące przygotowania roztworu do wlewu.

Podczas przygotowywania roztworu personel medyczny powinien chronić drogi oddechowe, skórę i błony śluzowe (należy założyć rękawiczki i odzież ochronną). W przypadku kontaktu leku ze skórą lub błonami śluzowymi należy przemyć je wodą z mydłem; w przypadku kontaktu z oczami – przemyć roztworem soli fizjologicznej. Jeśli to możliwe, zaleca się stosowanie jednorazowych specjalnych środków ochrony z wodoodporną, wchłaniającą powierzchnią. Kobiety w ciąży nie powinny przygotowywać cytostatyków.

Aby przygotować roztwór, zawartość fiolki rozpuszcza się w wodzie do wstrzykiwań zgodnie z poniższym opisem: do fiolki zawierającej 25 mg bendamustyny chlorowodorowej dodaje się 10 ml wody do wstrzykiwań, a następnie fiolkę wstrząsa;

do fiolki zawierającej 100 mg bendamustyny chlorowodorowej dodaje się 40 ml wody do wstrzykiwań, a następnie fiolkę wstrząsa.

Natychmiast po uzyskaniu klarownego roztworu (zazwyczaj po 5–10 minutach) całkowitą dawkę rozcieńcza się roztworem chlorku sodu 0,9 %, przy czym końcowy objętość roztworu powinna wynosić około 500 ml.

Leku nie wolno rozcieńczać innymi roztworami do wstrzykiwań poza roztworem chlorku sodu 0,9 %.

Należy przestrzegać zasad aseptyki.

Dzieci.

Lek Bendamuwista nie jest stosowany u dzieci ze względu na brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa jego zastosowania.

Przedawkowanie.

Maksymalną dawką dobrze tolerowaną była dawka 280 mg/m² w formie 30-minutowej infuzji podawaną raz co 3 tygodnie.

Objawy. Objawy sercowe II stopnia według ogólnych kryteriów toksyczności objawiały się zmianami ischemicznymi w EKG i uznawane były za dawki graniczne.

W dalszych badaniach, przy 30-minutowej infuzji podawanej w dniach 1. i 2. cyklu co 3 tygodnie, maksymalna dawka dobrze tolerowana wynosiła 180 mg/m². Toksyczność ograniczająca dawkę była trombocytopenią IV stopnia. W tym schemacie leczenia toksyczność sercowa nie była toksycznością ograniczającą dawkę. Przy przedawkowaniu możliwe jest nasilenie objawów działań niepożądanych.

Leczenie. Nie istnieje specyficzny antydot. W razie potrzeby korekcji hematologicznych działań niepożądanych może być konieczna przeszczepienie szpiku kostnego, terapia przetoczna (płytki krwi, masa czerwonych krwinek) lub zastosowanie hematologicznych czynników wzrostu. Bendamustyny chlorowodorek lub jego metabolity są usuwane w niewielkim stopniu podczas dializy.

Efekty uboczne.

Najczęstsze działania niepożądane bendamustyny chlorowodorku to działania niepożądane o charakterze hematologicznym (leukopenia, trombocytopenia), toksyczność skórna (reakcje alergiczne), objawy konstytucyjne (gorączka), objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty).

Działania niepożądane są wymienione według częstości ich występowania zgodnie z następującą skalą: bardzo często (> 1/10); często (> 1/100, < 1/10); rzadko (> 1/1000, < 1/100); bardzo rzadko (> 1/10000, < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (niemożliwe oszacowanie na podstawie dostępnych danych).

Zakażenia i inwazje:

bardzo często: zakażenia; NOS ,* w tym zakażenia oportunistyczne (np. opryszcz zakaźny, cytomegalowirus, wirusowe zapalenie wątroby typu B);

rzadko: zapalenie płuc Pneumocystis;

bardzo rzadko: sepsa;

rzadko: pierwotne zapalenie płuc o charakterze atypowym.

Nowotwory łagodne, złośliwe:

często: zespół lizysu guza;

rzadko: zespół mielodysplastyczny, ostra białaczka mieloidalna.

Ze strony krwi i układu limfatycznego:

bardzo często: leukopenia, NOS ,* trombocytopenia, limfopenia;

często: krwawienia, anemia, neutropenia;

rzadko: pancytopenia;

bardzo rzadko: uszkodzenie szpiku kostnego;

rzadko: hemoliza.

Ze strony układu odpornościowego:

często: reakcje nadwrażliwości NOS *;

rzadko: reakcja anafilaktyczna, reakcja anafilaktycznopodobna;

bardzo rzadko: wstrząs anafilaktyczny.

Ze strony układu nerwowego:

bardzo często: ból głowy;

często: bezsenność, zawroty głowy;

rzadko: senność, afonia;

bardzo rzadko: zaburzenia smaku, parestezje, obwodowa neuropatia czuciowa, zespół antycholinergiczny, zaburzenia neurologiczne, ataksja, zapalenie mózgu.

Ze strony serca:

często: dysfunkcja serca, w tym uczucie przyspieszonego rytmu serca, dławica piersiowa, arytmia;

rzadko: wylew do osierdzia, zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca;

rzadko: tachykardia;

częstość nieznana: migotanie przedsionków.

Zaburzenia naczyniowe:

często: hipotensja tętnicza, nadciśnienie tętnicze;

rzadko: ostra niewydolność krążenia (naczyniowa);

bardzo rzadko: zapalenie żył.

Ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia:

często: dysfunkcja płuc;

bardzo rzadko: włóknienie płuc;

częstość nieznana: zapalenie płuc, krwawienie do pęcherzyków płucnych.

Ze strony przewodu pokarmowego:

bardzo często: nudności, wymioty;

często: biegunka, zaparcia, zapalenie jamy ustnej;

bardzo rzadko: hemoragiczne zapalenie przełyku, krwawienie z przewodu pokarmowego.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej:

często: łysienie, zaburzenia skóry NOS *, pokrzywka;

częstość nieznana: zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekrolioza, reakcja lekowa z eozynofilią i objawami systemowymi (zespołem DRESS*); rzadko: rumień, zapalenie skóry, swędzenie, wysypka (w tym makulopapularna), nadmierna potliwość. Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych:

często: amenorea;

bardzo rzadko: bezpłodność.

Zaburzenia hepatobiliopętne:

częstość nieznana: niewydolność wątroby.

Zaburzenia ogólne i zmiany w miejscu podania:

bardzo często: zapalenie błon śluzowych, osłabienie, gorączka;

często: ból, gorączka, odwodnienie, brak apetytu;

bardzo rzadko: niewydolność wielonarządowa.

Badania laboratoryjne:

bardzo często: obniżenie stężenia hemoglobiny, wzrost stężenia kreatyniny i mocznika;

często: wzrost aktywności alaninotransferazy/asparaginianotransferazy, fosfatazy alkalicznej, poziomu bilirubiny, hipokaliemia.

Ze strony nerek i układu moczowo-płciowego:

częstość nieznana: niewydolność nerek.

NOS = nie określono inaczej

(*=terapia skojarzona z rytyksymabem).

Zanotowano kilka przypadków zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznej epidermalnej nekroliozy u pacjentów stosujących bendamustynę chlorowodorku w połączeniu z allopurynolem i/lub rytyksymabem.

Obserwowano obniżenie liczby limfocytów. Możliwe jest obniżenie stosunku CD4/CD8. U pacjentów z immunosupresją może wzrastać ryzyko zakażeń (np. opryszczu zakaźnego).

Zgłaszano pojedyncze przypadki nekroliozy, toksycznej epidermalnej nekroliozy, zespołu lizysu guza i anafilaksji po przypadkowym podaniu leku poza naczynie. Zgłaszano występowanie nowotworów wtórnych, w tym zespołu mielodysplastycznego, zaburzeń mieloproliferacyjnych, ostrej białaczki mieloidalnej i raka oskrzeli. Ryzyko zespołu mielodysplastycznego i ostrej białaczki mieloidalnej wzrasta u pacjentów otrzymujących leki alkilujące (w tym bendamustynę). Wystąpienie nowotworów wtórnych może rozwinąć się kilka lat po zakończeniu chemioterapii. Możliwe są: supresja szpiku kostnego, pokrzywka, podrażnienie miejscowe i zapalenie żył, martwica tkanek miękkich po przypadkowym podaniu leku poza naczynie, pancytopenia, ból głowy, zawroty głowy, migotanie przedsionków, reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby pracujące w zawodzie lekarza lub farmaceuty, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w miejscu chronionym przed światłem, w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 25 mg lub po 100 mg proszku w fiolce; po 1 fiolce w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Sintón España, S.L.

oraz

Sintón s.r.o.

Miejsce produkcji i adres siedziby prowadzącego działalność.

ul. C/Castello, no1, Sant Boï de Llòbrègat, Barcelona, 08830, Hiszpania

oraz

Brnenska 32/cr. 597, Blansko, 67801, Republika Czeska.