Bendamusvista

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO BendamusVista (BendamusVista)

Composizione:

Principio attivo: bendamustina;

1 flaconcino contiene 25 mg o 100 mg di cloridrato di bendamustina;

Eccipiente: mannitolo (E 421).

Forma farmaceutica. Polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Principali proprietà fisico-chimiche: polvere bianca, microcristallina.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaco antineoplastico, composto alchilante. Codice ATC L01A A09.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Il cloridrato di bendamustina è un agente antineoplastico alchilante con attività alchilante bifunzionale. L'effetto antineoplastico e citotossico del cloridrato di bendamustina è principalmente legato alla formazione di legami crociati tra molecole di DNA a singolo e doppio filamento, in seguito ad alchilazione. Di conseguenza, viene alterata la funzione stampo del DNA e la sua sintesi. L'effetto antineoplastico del cloridrato di bendamustina è stato confermato in numerosi studi in vitro su diverse linee cellulari tumorali (carcinoma della mammella, carcinoma polmonare non a piccole cellule e a piccole cellule, carcinoma ovarico e diversi tipi di leucemia) e in vivo su vari modelli sperimentali di tumori negli animali e nell'uomo (melanoma, carcinoma della mammella, sarcoma, linfoma, leucemia e carcinoma polmonare a piccole cellule). Il profilo di attività del cloridrato di bendamustina si è dimostrato distinto da quello di altri agenti alchilanti nelle cellule tumorali umane. Il cloridrato di bendamustina non ha mostrato o ha mostrato solo una resistenza crociata minima in linee cellulari tumorali umane con diversi meccanismi di resistenza, almeno in parte spiegato da un'interazione con il DNA più prolungata rispetto ad altri agenti alchilanti. Inoltre, negli studi clinici non è stata osservata una completa resistenza crociata tra bendamustina e antracicline, agenti alchilanti o rituximab. È stato valutato un numero ridotto di pazienti.

Farmacocinetica.

Distribuzione.

La durata del periodo di emieliminazione (t1/2) nella prima fase dopo somministrazione endovenosa di bendamustina per infusione di 30 minuti alla dose di 120 mg/m² di superficie corporea è risultata pari a 28,2 min. Dopo infusione endovenosa del farmaco per 30 minuti, il volume di distribuzione centrale è risultato pari a 19,3 l. Dopo somministrazione endovenosa in bolo, il volume di distribuzione allo stato stazionario è risultato compreso tra 15,8 e 20,5 l.

Oltre il 95% della sostanza attiva si lega alle proteine plasmatiche (principalmente all'albumina).

Metabolismo.

Il cloridrato di bendamustina viene metabolizzato principalmente nel fegato. Il principale percorso di eliminazione del cloridrato di bendamustina dall'organismo è l'idrolisi, con formazione di monoidrossi- e diidrossibendamustina. Nel fegato, l'isoenzima CYP1A2 del citocromo P450 è coinvolto nella formazione di N-desmetilbendamustina e del metabolita gamma-idrossibendamustina. Altri percorsi metabolici significativi della bendamustina includono il legame con il glutatione. In vitro, la bendamustina non inibisce CYP1A4, CYP2C9/10, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4.

Eliminazione.

Il valore medio della clearance totale dopo infusione endovenosa per 30 minuti del farmaco in 12 soggetti alla dose di 120 mg/m² è risultato pari a 639,4 ml/min. Circa il 20% della dose somministrata è stato escreto nelle urine entro 24 ore.

I metaboliti escreti nelle urine, in ordine decrescente di quantità, sono: monoidrossibendamustina > bendamustina > diidrossibendamustina > metabolita ossidato > N-desmetilbendamustina. I metaboliti polari vengono escreti principalmente attraverso la bile.

Farmacocinetica in caso di compromissione della funzionalità epatica.

In pazienti con interessamento epatico tumorale/metastatico del 30-70% e con lieve riduzione della funzionalità epatica (bilirubina sierica < 1,2 mg/dl), rispetto a pazienti con funzionalità epatica e renale normale, non sono state osservate differenze significative nei parametri: concentrazione massima di bendamustina nel plasma (Cmax), tempo per raggiungere la concentrazione massima nel sangue (tmax), area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC), durata del periodo di emieliminazione nella fase beta (t1/2β), volume di distribuzione, clearance ed escrezione. L'AUC e la clearance totale della bendamustina nell'organismo mostrano una correlazione inversa con i livelli sierici di bilirubina.

Farmacocinetica in caso di compromissione della funzionalità renale.

In pazienti con clearance della creatinina > 10 ml/min (inclusi pazienti in trattamento dialitico), rispetto a pazienti con funzionalità epatica e renale normale, non sono state osservate differenze significative nei parametri: Cmax, tmax, AUC, t1/2β, volume di distribuzione ed escrezione.

Pazienti anziani.

Negli studi farmacocinetici sono stati inclusi pazienti fino all'età di 84 anni. Il fattore età non ha un'influenza clinicamente significativa sulla farmacocinetica del cloridrato di bendamustina.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni

• Terapia di prima linea della leucemia linfocitica cronica (stadio B e C secondo la classificazione Binet), quando non è appropriata una terapia combinata con fludarabina.
• Monoterapia dei linfomi non-Hodgkin indolenti in caso di progressione della malattia durante o entro 6 mesi dal trattamento con rituximab o con terapie contenenti rituximab.
• Terapia di prima linea in combinazione con prednisone nel mieloma multiplo (secondo la classificazione Durie-Salmon: stadio II con progressione o stadio III) in pazienti di età pari o superiore a 65 anni, per i quali non è indicata il trapianto di cellule staminali e che presentano neuropatia clinica al momento della diagnosi, quando non è appropriato l'uso di talidomide o bortezomib.

Controindicazioni

Ipersensibilità al cloridrato di bendamustina e/o al mannitolo; periodo di allattamento al seno; grave insufficienza epatica (livello di bilirubina > 3,0 mg/dl); ittero; grave soppressione del midollo osseo e marcati cambiamenti nel numero di elementi figurati del sangue (riduzione del numero di leucociti a < 3 x 10⁹/l e/o piastrine < 75 x 10⁹/l); intervento chirurgico eseguito meno di 30 giorni prima dell'inizio del trattamento; infezioni, in particolare quelle associate a leucopenia; periodo di vaccinazione contro la febbre gialla.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi in vivo. Quando il medicinale Bendamusvista viene somministrato contemporaneamente ad agenti mielosoppressivi, l'effetto di farmaci che agiscono sul midollo osseo può essere potenziato. La somministrazione di qualsiasi trattamento che indebolisca le condizioni generali del paziente o sopprima la funzione del midollo osseo può aumentare gli effetti tossici del medicinale Bendamusvista. L'uso concomitante di Bendamusvista con ciclosporina o tacrolimus può causare una marcata immunosoppressione con rischio di sviluppo di linfoproliferazione. Gli agenti citostatici possono ridurre la produzione di anticorpi dopo vaccinazione con vaccini vivi attenuati e aumentare il rischio di infezioni, che possono portare a esito letale. Il rischio è maggiore nei pazienti con sistema immunitario compromesso a causa della malattia di base. La bendamustina è metabolizzata dall'isoenzima CYP1A2 del citocromo P450 (vedi sezione «Farmacocinetica»). Pertanto, esiste un potenziale di interazione con inibitori del CYP1A2, come fluvoxamina, ciprofloxacina, aciclovir e cimetidina.

Popolazione pediatrica

Gli studi sull'interazione sono stati condotti solo negli adulti.

Caratteristiche di impiego.

Mielosoppressione.

Nei pazienti che assumono bendamustina può svilupparsi mielosoppressione; pertanto è necessario monitorare i livelli di leucociti, piastrine, emoglobina e neutrofili almeno una volta alla settimana. Il trattamento con il medicinale Bendamusvista può essere proseguito se i valori sono i seguenti: leucociti > 4x10⁹/l e piastrine > 100x10⁹/l.

Infezioni.

Sono stati riportati sviluppi di infezioni gravi, anche con esito fatale, inclusi infezioni batteriche (polmonite e setticemia) e infezioni causate da microrganismi opportunistici, come quelli responsabili della pneumocistosi, della varicella e del citomegalovirus. Raramente, l'infezione ha portato a ospedalizzazione, shock settico e decesso. I pazienti con neutropenia e/o leucopenia indotta da bendamustina sono più suscettibili allo sviluppo di infezioni. Sono stati riportati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), inclusi esiti fatali, dopo l'uso di bendamustina, prevalentemente in combinazione con rituximab o obinutuzumab. È necessario considerare la PML nella diagnosi differenziale nei pazienti con nuovi sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali oppure con peggioramento di sintomi preesistenti. In caso di sospetto di PML, devono essere effettuati gli opportuni esami diagnostici e il trattamento deve essere sospeso fino all'esclusione della PML.

Il trattamento con bendamustina cloridrato può causare linfocitopenia prolungata (< 600/µl) e riduzione dei livelli di linfociti T CD4-positivi (helper T) (< 200/µl) per almeno 7-9 mesi dopo la fine del trattamento. La linfocitopenia e la riduzione dei linfociti CD4-positivi sono più marcate quando la bendamustina viene utilizzata in combinazione con rituximab. I pazienti con leucopenia e basso numero di linfociti CD4-positivi indotti dall'uso di bendamustina sono più suscettibili allo sviluppo di infezioni (opportunistiche). In caso di basso numero di linfociti CD4-positivi (<200/µl), si deve considerare la possibilità di profilassi per la polmonite da Pneumocystis jirovecii (PJP). Pertanto, ai pazienti deve essere raccomandato di osservare attentamente eventuali sintomi di alterazioni respiratorie durante il trattamento. I pazienti che sviluppano mielosoppressione a seguito dell'assunzione di bendamustina cloridrato devono rivolgersi al medico in caso di manifestazioni di infezione, in particolare febbre o sintomi respiratori. In presenza di segni di infezioni (opportunistiche), si deve valutare la necessità di interrompere la terapia con bendamustina cloridrato.

Può verificarsi la riattivazione del virus dell'herpes.

È necessario considerare la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) come un aspetto diagnostico importante nei pazienti con nuovi sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali o con peggioramento di sintomi esistenti. In caso di sospetto di PML, devono essere effettuati gli opportuni esami diagnostici e il trattamento deve essere sospeso fino all'esclusione della PML.

Riattivazione dell'epatite B.

Sono stati riportati casi di riattivazione del virus dell'epatite B in pazienti portatori cronici del virus dopo l'assunzione di bendamustina cloridrato. In singoli casi si è verificata insufficienza epatica acuta, anche con esito fatale. Pertanto, prima dell'uso di bendamustina, è necessario adottare adeguate misure preventive per prevenire l'insorgenza di epatite B: i pazienti devono essere sottoposti a test per l'infezione da HBV. I pazienti con risultati positivi al test per l'epatite B (inclusi quelli con malattia attiva) e i pazienti con risultati positivi per l'infezione da HBV durante il trattamento devono consultare un medico (epatologo). I portatori di HBV che necessitano di trattamento con bendamustina cloridrato devono essere attentamente monitorati per rilevare sintomi di attivazione dell'infezione da HBV durante tutto il corso della terapia e per diversi mesi dopo la fine del trattamento.

Reazioni cutanee.

Sono state osservate reazioni cutanee, inclusi eruzioni cutanee, reazioni cutanee tossiche ed esantemi bollosi. In seguito all'uso di bendamustina cloridrato sono stati riportati casi di sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, nonché di reazioni con sintomi sistemici (sindrome DRESS), talvolta con esito fatale. I medici che prescrivono bendamustina devono informare i pazienti sui segni e sintomi di queste reazioni e raccomandare di ricorrere immediatamente all'assistenza medica in caso di comparsa.

Alcune reazioni si sono verificate con l'uso di bendamustina cloridrato in combinazione con altri agenti antineoplastici, pertanto il rapporto causale non può essere chiaramente stabilito. Le reazioni cutanee che si manifestano possono progredire con il proseguimento del trattamento e i sintomi possono aggravarsi. In caso di peggioramento delle reazioni cutanee, si deve sospendere l'uso di bendamustina. In caso di gravi reazioni cutanee, quando si sospetta un rapporto causale con bendamustina, è necessario interrompere il farmaco.

Disturbi cardiaci.

Durante l'uso del medicinale è necessario monitorare il livello di potassio nel sangue e somministrare integratori di potassio se il livello è < 3,5 mmol/l, nonché effettuare un monitoraggio elettrocardiografico.

Durante il trattamento con bendamustina sono stati osservati casi di infarto miocardico e insufficienza cardiaca con esito fatale. I pazienti con malattie cardiache o con anamnesi di patologie cardiache devono essere sottoposti a un attento monitoraggio medico.

Nausea, vomito.

Per il trattamento sintomatico di nausea e vomito si devono utilizzare farmaci antiemetici.

Sindrome da lisi tumorale.

Negli studi clinici è stata riportata la sindrome da lisi tumorale. Di solito si verifica entro 48 ore dall'assunzione della prima dose del medicinale e, se non trattata, può portare a insufficienza renale acuta e decesso. Le misure preventive includono un'adeguata idratazione, il monitoraggio dei parametri biochimici del sangue, in particolare i livelli di potassio e acido urico. Durante le prime 2 settimane di terapia con il medicinale Bendamusvista si può considerare l'uso di agenti ipouricemizzanti (allopurinolo e rasburicasi). Tuttavia, con l'uso contemporaneo di bendamustina e allopurinolo sono stati riportati alcuni casi di sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica.

Anafilassi.

Reazioni da infusione a seguito di bendamustina si sono verificate frequentemente negli studi clinici. I sintomi erano generalmente moderati e includevano febbre, brividi, prurito ed eruzioni cutanee. Raramente si sono verificate reazioni anafilattiche e anafilattoidi gravi. Dopo il primo ciclo di trattamento, il paziente deve essere interrogato sulla presenza in anamnesi di sintomi tipici di reazioni da infusione. Nei pazienti con anamnesi di reazioni da infusione, si deve considerare l'adozione di misure preventive, inclusa la somministrazione di antistaminici, antipiretici e corticosteroidi. Ai pazienti che hanno manifestato reazioni allergiche di grado III o superiore non deve essere ripetutamente somministrato questo medicinale.

Controcezione.

La bendamustina cloridrato ha effetti teratogeni e mutageni. Le donne devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci per prevenire la gravidanza durante il trattamento con il medicinale Bendamusvista. Ai pazienti di sesso maschile si raccomanda di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante la terapia e per 6 mesi dopo l'assunzione del medicinale. Prima dell'inizio del trattamento con bendamustina cloridrato, si raccomanda di considerare la conservazione dello sperma a causa della possibile insorgenza di sterilità irreversibile.

Extravasazione.

In caso di extravasazione, l'infusione deve essere immediatamente interrotta. Dopo una breve aspirazione, l'ago deve essere rimosso. L'area di extravasazione deve essere raffreddata; sollevare l'arto interessato. L'uso di corticosteroidi o di terapie di supporto non ha un effetto significativo.

Altre neoplasie.

Sono stati riportati casi di neoplasie secondarie, inclusi sindrome mielodisplastico, disturbi mieloproliferativi, leucemia mieloide acuta e carcinoma bronchiale. Il legame con bendamustina non è stato stabilito.

Carcinoma della pelle non melanoma.

Negli studi clinici è stato osservato un aumento del rischio di tumori cutanei non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) nei pazienti sottoposti a terapia con bendamustina. Si raccomanda un esame cutaneo periodico per tutti i pazienti, in particolare per coloro che presentano fattori di rischio per il cancro della pelle.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

I dati sull'uso del medicinale Bendamusvista durante la gravidanza sono insufficienti. Negli studi preclinici, la bendamustina ha mostrato effetti embrio/fetolecidi, teratogeni e genotossici. Il medicinale non deve essere somministrato alle donne in gravidanza, eccetto che in caso di indicazioni vitali. La paziente deve essere informata del rischio potenziale per il feto. In caso di comparsa di gravidanza durante il trattamento, è necessaria una consulenza genetica.

Controcezione.

Si raccomanda l'uso di metodi contraccettivi efficaci prima e durante il trattamento con bendamustina.

Ai pazienti di sesso maschile si raccomanda di evitare la paternità durante il trattamento e per 6 mesi dopo l'assunzione del medicinale. A causa della possibile insorgenza di sterilità irreversibile, si raccomanda la conservazione dello sperma prima dell'inizio del trattamento con bendamustina cloridrato.

Allattamento.

Non è noto se la bendamustina passi nel latte materno; pertanto, la somministrazione di bendamustina cloridrato durante l'allattamento è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»). Se si rende necessario l'uso di bendamustina cloridrato durante l'allattamento, l'allattamento al seno deve essere interrotto.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Il medicinale Bendamusvista ha un effetto significativo sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Durante il trattamento con bendamustina sono state riportate atassia, neuropatia periferica e sonnolenza (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere avvertiti che, in caso di comparsa di tali effetti, devono evitare di guidare veicoli o lavorare con macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Destinato alla somministrazione endovenosa per 30-60 minuti.

Il medicinale Bendamusvista deve essere utilizzato esclusivamente sotto il controllo di un medico esperto in terapia antineoplastica. Durante l'uso del medicinale è necessario seguire scrupolosamente le istruzioni per l'uso.

L'inibizione della funzione del midollo osseo è associata a un aumento della tossicità ematologica della chemioterapia. Il trattamento con bendamustina non deve essere iniziato se nel sangue periferico il numero di leucociti è < 3 x 10⁹/l e/o il numero di piastrine è < 75 x 10⁹/l (vedi sezione «Controindicazioni»).

Monoterapia della leucemia linfocitica cronica.

Il medicinale viene somministrato alla dose di 100 mg/m² nel 1° e 2° giorno del ciclo; il ciclo viene ripetuto ogni 4 settimane.

Monoterapia dei linfomi non-Hodgkin indolenti, refrattari al rituximab.
Somministrare alla dose di 120 mg/m² nel 1° e 2° giorno del ciclo; il ciclo viene ripetuto ogni 3 settimane.

Mieloma multiplo

Applicare alla dose di 120-150 mg/m² nel 1° e 2° giorno del ciclo, oppure alla dose di 60 mg/m² ogni giorno dal 1° al 4° giorno del ciclo in combinazione con prednisolone per via endovenosa o orale; il ciclo viene ripetuto ogni 4 settimane.

Il trattamento con bendamustina deve essere interrotto se nel sangue periferico il numero di leucociti è < 3 x 10⁹/l e/o il numero di piastrine è < 75 x 10⁹/l. Il trattamento può essere ripreso quando il numero di leucociti supera 4 x 10⁹/l e quello delle piastrine supera 100 x 10⁹/l. Una riduzione dei leucociti, dei neutrofili e delle piastrine si osserva generalmente tra il 14° e il 20° giorno, con recupero entro 3-5 settimane. Durante la terapia con il medicinale è raccomandato il monitoraggio degli esami ematici (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). In caso di tossicità non ematologica, la riduzione della dose deve basarsi sul peggioramento dei criteri generali di tossicità riscontrati nel ciclo precedente. Si raccomanda di ridurre la dose del 50% in caso di tossicità di grado 3 secondo i criteri generali, e di interrompere il medicinale in caso di tossicità di grado 4 secondo i criteri generali.

Se necessario, la riduzione della dose deve essere effettuata individualmente nel 1° e 2° giorno del ciclo di trattamento.

Uso nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Sulla base dei dati farmacocinetici, non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (livello di bilirubina nel siero < 1,2 mg/dl). Si raccomanda una riduzione della dose del medicinale del 30% nei pazienti con insufficienza epatica moderata (livello di bilirubina nel siero 1,2-3 mg/dl). Non sono disponibili dati sull'uso del medicinale nei pazienti con insufficienza epatica grave (livello di bilirubina nel siero > 3 mg/dl) (vedi sezione «Controindicazioni»).

Uso nei pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Sulla base dei dati farmacocinetici, non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con clearance della creatinina > 10 ml/min. L'esperienza d'uso del medicinale nei pazienti con grave insufficienza renale è limitata.

Pazienti anziani

Non vi sono evidenze che richiedano una correzione della dose nei pazienti anziani.

Raccomandazioni per la preparazione della soluzione per infusione.

Durante la preparazione della soluzione, le vie respiratorie, la pelle e le mucose del personale medico devono essere protette (indossare guanti e abbigliamento protettivo). In caso di contatto del medicinale con la pelle o le mucose, lavare immediatamente con acqua e sapone; in caso di contatto con gli occhi, sciacquare con soluzione fisiologica salina. Se possibile, si raccomanda l'uso di dispositivi di protezione monouso speciali con superficie assorbente impermeabile all'acqua. Le donne in gravidanza non devono preparare citostatici.

Per la preparazione della soluzione, il contenuto della fiala deve essere disciolto in acqua per preparazioni iniettabili, come indicato di seguito: nella fiala contenente 25 mg di bendamustina cloridrato si aggiungono 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili, quindi si agita la fiala;

nella fiala contenente 100 mg di bendamustina cloridrato si aggiungono 40 ml di acqua per preparazioni iniettabili, quindi si agita la fiala.

Immediatamente dopo aver ottenuto una soluzione limpida (di solito entro 5-10 minuti), la dose totale deve essere diluita con soluzione di sodio cloruro 0,9%, in modo che il volume finale della soluzione sia di circa 500 ml.

Il medicinale deve essere diluito esclusivamente con soluzione di sodio cloruro 0,9%; non devono essere utilizzate altre soluzioni per iniezione.

È necessario rispettare le norme di asepsi.

Bambini.

Il medicinale Bendamusvista non deve essere utilizzato nei bambini a causa della mancanza di dati sull'efficacia e sulla sicurezza d'uso.

Sovradosaggio.

La dose massima tollerata è stata di 280 mg/m² come infusione di 30 minuti, una volta ogni 3 settimane.

Sintomi. Fenomeni cardiaci di grado II secondo i criteri generali di tossicità si sono manifestati con alterazioni ischemiche all'ECG e sono stati considerati dosi limite.

In uno studio successivo, con infusione di 30 minuti nel 1° e 2° giorno del ciclo ogni 3 settimane, la dose massima tollerata è risultata di 180 mg/m². La tossicità dose-limitante è stata la trombocitopenia di grado IV. In questo schema terapeutico, la tossicità cardiaca non è risultata essere tossicità dose-limitante. In caso di sovradosaggio, è possibile un'intensificazione delle manifestazioni di reazioni avverse.

Trattamento. Non esiste un antidoto specifico. Per correggere gli effetti collaterali ematologici potrebbe essere necessaria il trapianto di midollo osseo e terapia trasfusionale (piastrine, massa eritrocitaria) o l'uso di fattori ematologici di crescita. La bendamustina cloridrato e i suoi metaboliti vengono eliminati in misura trascurabile durante la dialisi.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comuni del cloridrato di bendamustina sono quelli ematologici (leucopenia, trombocitopenia), la tossicità cutanea (reazioni allergiche) e i sintomi costituzionali (febbre), nonché i sintomi gastrointestinali (nausea, vomito).

Gli effetti indesiderati sono elencati in base alla frequenza di comparsa secondo la seguente classificazione: molto frequenti (> 1/10); frequenti (> 1/100, < 1/10); non frequenti (> 1/1000, < 1/100); rari (> 1/10000, < 1/1000); molto rari (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni:

molto frequenti: infezioni; NOS ,* comprese infezioni opportunistiche (ad esempio, herpes zoster, citomegalovirus, epatite B);

non frequenti: pneumocisti;

rarie: sepsi;

molti rari: polmonite primaria atipica.

Neoplasie benigne, maligne:

frequenti: sindrome da lisi tumorale;

\u003cnon frequenti:\u003e sindrome mielodisplastica, leucemia mieloide acuta.

Dal sistema ematico e linfatico:

\u003cmolto frequenti:\u003e leucopenia, NOS ,* trombocitopenia, linfopenia;

\u003cfrequenti:\u003e emorragie, anemia, neutropenia;

\u003cnon frequenti:\u003e pancitopenia;

\u003crari:\u003e alterazioni del midollo osseo;

\u003cmolto rari:\u003e emolisi.

Dal sistema immunitario:

\u003cfrequenti:\u003e reazioni di ipersensibilità NOS *;

\u003crari:\u003e reazione anafilattica, reazione anafilattoide;

\u003cmolto rari:\u003e shock anafilattico.

Dal sistema nervoso:

\u003cmolto frequenti:\u003e cefalea;

\u003cfrequenti:\u003e insonnia, capogiri;

\u003crari:\u003e sonnolenza, afonia;

\u003cmolto rari:\u003e alterazioni del gusto, parestesia, neuropatia sensoriale periferica, sindrome anticolinergica, disturbi neurologici, atassia, encefalite.

Dal cuore:

\u003cfrequenti:\u003e disfunzione cardiaca, in particolare palpitazioni, angina pectoris, aritmia;

\u003cnon frequenti:\u003e versamento pericardico, infarto miocardico, insufficienza cardiaca;

\u003cmolto rari:\u003e tachicardia;

\u003cfrequenza non nota:\u003e aritmia fibrillante.

Disturbi vascolari:

\u003cfrequenti:\u003e ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa;

\u003crari:\u003e insufficienza circolatoria (vascolare) acuta;

\u003cmolto rari:\u003e flebite.

Dal sistema respiratorio, organi toracici e mediastino:

\u003cfrequenti:\u003e disfunzione polmonare;

\u003cmolto rari:\u003e fibrosi polmonare;

\u003cfrequenza non nota:\u003e polmonite, emorragia alveolare polmonare.

Dal tratto gastrointestinale:

\u003cmolto frequenti:\u003e nausea, vomito;

\u003cfrequenti:\u003e diarrea, stipsi, stomatite;

\u003cmolto rari:\u003e esofagite emorragica, emorragia gastrointestinale.

Da cute e tessuto sottocutaneo:

\u003cfrequenti:\u003e alopecia, disturbi cutanei NOS *, orticaria;

\u003cfrequenza non nota:\u003e sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS*); \u003crari:\u003e eritema, dermatite, prurito, eruzioni cutanee (incluse maculopapulari), iperidrosi. Dal sistema riproduttivo e dalle ghiandole mammarie:

\u003cfrequenti:\u003e amenorrea;

\u003cmolto rari:\u003e sterilità.

Disturbi epatobiliari:

\u003cfrequenza non nota:\u003e insufficienza epatica.

Disturbi generali e alterazioni nel sito di somministrazione:

\u003cmolto frequenti:\u003e infiammazione delle mucose, debolezza, piressia;

\u003cfrequenti:\u003e dolore, febbre, disidratazione, anoressia;

\u003cmolto rari:\u003e insufficienza multiorgano.

Esami di laboratorio:

\u003cmolto frequenti:\u003e riduzione dell'emoglobina, aumento della creatinina e dell'azotemia;

\u003cfrequenti:\u003e aumento dell'attività di alanina aminotransferasi/aspartato aminotransferasi, fosfatasi alcalina, livello di bilirubina, ipokaliemia.

Da reni e sistema urinario:

\u003cfrequenza non nota:\u003e insufficienza renale.

NOS = non altrimenti specificato

(*=terapia combinata con rituximab).

Sono stati riportati alcuni casi di sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica in pazienti trattati con cloridrato di bendamustina in combinazione con allopurinolo e/o rituximab.

È stata osservata una riduzione del numero di linfociti. È possibile una riduzione del rapporto CD4/CD8. Nei pazienti con immunosoppressione, il rischio di infezioni (ad esempio, herpes zoster) può aumentare.

Sono stati segnalati singoli casi di necrosi, necrolisi epidermica tossica, sindrome da lisi tumorale e anafilassi dopo somministrazione accidentale del farmaco per via extravasale. Sono stati riportati sviluppi di neoplasie secondarie, inclusa la sindrome mielodisplastica, disturbi mieloproliferativi, leucemia mieloide acuta e carcinoma bronchiale. Il rischio di sindrome mielodisplastica e leucemia mieloide acuta aumenta nei pazienti trattati con agenti alchilanti (inclusa la bendamustina). L'insorgenza di neoplasie secondarie può manifestarsi anche dopo diversi anni dal termine della chemioterapia. Sono possibili inibizione della funzione del midollo osseo, orticaria, irritazione locale e tromboflebite, necrosi dei tessuti molli dopo somministrazione accidentale del farmaco per via extravasale, pancitopenia, cefalea, capogiri, fibrillazione atriale, riattivazione del virus dell'epatite B.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del farmaco è importante. Permette una continua sorveglianza del rapporto beneficio/rischio del farmaco. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazioni avverse e di mancata efficacia del farmaco attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nell'imballaggio originale, al riparo dalla luce, a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. 25 mg o 100 mg di polvere in flacone; 1 flacone per confezione di cartone.

Categoria di distribuzione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Sintón Hispania, S.L.

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Sintón s.r.o.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Calle C/ Castello, n°1, Sant Boi de Llobregat, Barcellona, 08830, Spagna

e

Brnenská 32/cr. 597, Blansko, 67801, Repubblica Ceca.