Azytromycyna Sandoz®

INSTRUKCJA dotyczÄczy stosowania leku Azytromycyna Sandoz® (AZITHROSANDOZ®)

SkÅad:

substancja czynna: azytromycyna;

5 ml zawiesiny zawierajÄczy 100 mg lub 200 mg azytromycyny w postaci azytromycyny dwuwodnej;

substancje pomocnicze: cukier rafinowany drobnokrystaliczny, cukier proszkowy, guma ksantanowa, hydroksypropyloceluloza, trójwartkowy fosforan sodu bezwodny, krzem bezwodny koloidalny, aspartam (E 951), aromat bananowy, aromat waniliowy, aromat wiÅsniowy.

PostaÄc leku. Proszek do sporzÄczywania zawiesiny doustnej.

GÅówne fizykochemiczne wÅasnoÅci: proszek biaÅy lub prawie biaÅy.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwbakteryjne do stosowania systemowego. Makrolidy. Kod ATC J01F A10.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Azytromycyna jest antybiotykiem makrolidowym z grupy azalidów. Cząsteczka powstaje w wyniku wprowadzenia atomu azotu do pierścienia laktonowego erytromycyny A. Mechanizm działania azytromycyny polega na hamowaniu syntezy białek bakteryjnych poprzez wiązanie się z podjednostką 50S rybosomu i hamowanie translokacji peptydów. Powoduje to zazwyczaj efekt bakteriostatyczny.

Interakcje farmakokinetyczne/farmakodynamiczne (PK/PD)

Skuteczność istotnie zależy od stosunku pola pod krzywą stężenie-czas (AUC) do minimalnego stężenia hamującego (MIC) patogenu.

Mechanizm oporności

Oporność na azytromycynę może być wrodzona lub nabyta i wiąże się z trzema głównymi mechanizmami: modyfikacją miejsca docelowego, zmianą transportu antybiotyku oraz modyfikacją antybiotyku.

Istnieje pełna oporność krzyżowa u Streptococcus pneumoniae, beata-hemolitycznego paciorkowca grupy A, Enterococcus faecalis oraz Staphylococcus aureus, w tym metycylinowoopornego złocistego paciorkowca (MRSA), na erytromycynę, azytromycynę, inne makrolidy i linozamidy.

Wartości odniesienia wrażliwości mikroorganizmów

Skalę wrażliwości mikroorganizmów na azytromycynę (MIC, mg/l), ustaloną przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Wrażliwości na Antybiotyki (EUCAST) (Clinical breakpoint v.8.0, 01.01.2018), przedstawiono poniżej:

a Erytromycyna może być stosowana do określenia wrażliwości na azytromycynę, klaritromycynę i roksytromycynę.

b Dane kliniczne dotyczące skuteczności makrolidów w infekcjach dróg oddechowych wywołanych przez H. influenzae są niejednoznaczne ze względu na wysoki wskaźnik samoistnego wyleczenia. Jeśli istnieje potrzeba oceny skuteczności jakiegokolwiek makrolidu w leczeniu tych infekcji, należy kierować się danymi epidemiologicznymi (ECOFF) w celu wykrycia szczepów z nabytą opornością. Dane ECOFF dla poszczególnych substancji: azytromycyna – 4 mg/l, klaritromycyna – 32 mg/l, erytromycyna – 16 mg/l i telitromycyna – 8 mg/l. Brakuje wystarczających danych do ustalenia ECOFF dla roksytromycyny.

c Erytromycyna może być stosowana do określenia wrażliwości na azytromycynę i klaritromycynę.

d Wrażliwość może być określona na podstawie danych dotyczących wrażliwości na erytromycynę.

IE oznacza brak wystarczających danych, aby stwierdzić, że organizm lub grupa organizmów jest wrażliwa na azytromycynę. Podano wartość MIK, ale bez towarzyszącej klasyfikacji wrażliwości – S (wrażliwy), I (pośrednia wrażliwość) lub R (oporny).

Oporność

Zakres nabytej oporności może różnić się geograficznie i w czasie dla poszczególnych gatunków, dlatego potrzebna jest lokalna informacja o oporności, szczególnie przy leczeniu ciężkich infekcji. W razie potrzeby należy skonsultować się z ekspertem, gdy lokalna częstość występowania oporności jest tak duża, że korzyść z zastosowania azytromycyny jest wątpliwa. W przypadku ciężkich infekcji lub braku skuteczności terapii należy przeprowadzić diagnostykę mikrobiologiczną z wyizolowaniem patogenu i oznaczeniem jego wrażliwości na azytromycynę.

Wrażliwość mikroorganizmów na azytromycynę:

Zwykle wrażliwe na azytromycynę:

beztlenowce Gram-ujemne: Haemophilus influenzae ⃰, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis ⃰;

inne bakterie: Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae, Legionella pneumophila, Mycobacterium avium, Mycoplasma pneumoniae.

Gatunki, u których nabyta oporność może stanowić problem:

tlenowce Gram-dodatnie: Staphylococcus aureus ⃰, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae ⃰, Streptococcus pyogenes ⃰;

inne bakterie: Ureaplasma urealyticum.

Mikroorganizmy z opornością wrodzoną:

tlenowce Gram-dodatnie: Enterococcus faecalis, gronkowce MRSA, MRSE (metycylinooportne Staphylococcus aureus i Staphylococcus epidermidis), Streptococcus pneumoniae ⃰ (oporne na penicylinę);

tlenowce Gram-ujemne: Escherichia coli, Klebsiella spp., Pseudomonas aeruginosa;

beztlenowce Gram-ujemne: Bacteroides fragilis-group.

⃰ Skuteczność kliniczna występuje u wrażliwych mikroorganizmów przy leczeniu zgodnie z zatwierdzonymi wskazaniami klinicznymi.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Maksymalne stężenie leku w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest po 2–3 godzinach od jego przyjęcia. Ostateczny okres półwydalenia z osocza pełni dokładnie odzwierciedla okres półwydalenia z tkanek w ciągu 2–4 dni. U pacjentów starszych (> 65 lat) po pięciu dniach leczenia obserwowano nieco wyższe wartości AUC niż u osób poniżej 40 roku życia. Znaczenie kliniczne jest tak niewielkie, że nie ma potrzeby dostosowywania dawki.

W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach obserwowano wysokie stężenia azytromycyny w fagocytach, a wyższe stężenia wykazywane były podczas aktywnego fagocytozy w badaniach eksperymentalnych niż w niefagocytujących fagocytach. W modelach zwierzęcych prowadziło to do zwiększenia stężenia azytromycyny w miejscu zakażenia.

Nieliniowość

Dane badań wskazują na nieliniową farmakokinetykę azytromycyny w zakresie terapeutycznym.

Rozkład

Stężenia azytromycyny w tkankach są znacznie wyższe (aż 50-krotnie) niż w osoczu krwi, co wskazuje na silne wiązanie leku z tkankami. W tkankach docelowych, takich jak płuca, migdałki i gruczoły przedstawowe, stężenie wyższe niż MIC90 oczekiwanych patogenów obserwuje się po pojedynczej dawce 500 mg.

Wiązanie z białkami osocza krwi zmienia się w zależności od stężenia plazmatycznego i wynosi od 12% przy 0,5 μg/ml do 52% przy 0,05 μg/ml w osoczu krwi. Średni objętość rozkładu w stanie równowagi (VVss) wynosi 31,1 l/kg.

Wydalanie

Około 12% dawki azytromycyny podanej dożylnie wydaje się niezmienione z moczem w ciągu następnych 3 dni, głównie w pierwszych 24 godzinach. Po podaniu doustnym azytromycyna wydala się głównie z żółcią w niezmienionej postaci. W żółci człowieka stwierdzono szczególnie wysokie stężenia niezmienionej azytromycyny oraz 10 metabolitów, powstających w wyniku demetylacji N- i O-, hydroksylacji pierścieni dezozaminu i aglikonu oraz rozszczepienia koniugatu kladinozy. Badania wskazują, że metabolity azytromycyny nie są mikrobiologicznie aktywne.

Związek farmakokinetyki/farmakodynamiki

Upośledzenie funkcji nerek

U pacjentów ze stopniem filtracji kłębuszkowej od 10 do 80 ml/min parametry farmakokinetyczne po przyjęciu jednorazowej dawki doustnej 1 g azytromycyny nie uległy zmianie. U pacjentów ze stopniem filtracji kłębuszkowej <10 ml/min zaobserwowano istotne statystycznie różnice w AUC0-120 (8,8 μg·h/ml kontra 11,7 μg·h/ml), Cmax (1,0 μg/ml kontra 1,6 μg/ml) oraz CLr (klirens nerkowy) (2,3 ml/min/kg kontra 0,2 ml/min/kg) w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek.

Upośledzenie funkcji wątroby

U pacjentów z upośledzeniem funkcji wątroby w stopniu łagodnym i umiarkowanym nie stwierdzono żadnych danych o zmianie farmakokinetyki azytromycyny w osoczu krwi w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją wątroby. U tych pacjentów poprawia się wydalanie z moczem azytromycyny, co może być mechanizmem kompensacyjnym dla obniżonego klirensu wątrobowego.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Dla dawek 100 mg/5 ml i 200 mg/5 ml

Zakażenia wywołane mikroorganizmami wrażliwymi na azytromycynę:

• zakażenia ucha, gardła i nosa (bakterialny zapalenie gardła/przejścia gardłowo-nosowego, zatokowy, zapalenie środkowego ucha);
• zakażenia dróg oddechowych (bakterialny zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc nabyte pozaszpitalnie);
• zakażenia skóry i tkanek miękkich: rumień wędrujący (wczesny etap choroby Lyme’a), bartoneloza, impetigo, wtórne piodermatozy.

Dla dawki 200 mg/5 ml

• zakażenia przenoszone drogą płciową: niepowikłany zapalenie cewki/środka szyjki macicy wywołane Chlamydia trachomatis.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na azytromycynę, erytromycynę, jakikolwiek antybiotyk makrolidowy lub ketolidowy, jak również na którykolwiek inny składnik leku. Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby. Z uwagi na teoretyczną możliwość wystąpienia ergotyzmu, azytromycynę nie należy podawać jednocześnie z pochodnymi jagody żyta.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Antacida. W badaniach wpływu jednoczesnego stosowania antyacydów na farmakokinetykę azytromycyny ogólnie nie zaobserwowano zmian w biodostępności, choć stężenia azytromycyny w osoczu obniżyły się o 25%. Nie należy przyjmować azytromycyny i antyacydów jednocześnie.

Ceteryzyna. Jednoczesne stosowanie azytromycyny i 20 mg ceteryzyny przez 5 dni nie prowadziło do interakcji farmakokinetycznej w stanie stacjonarnym, ale istotnie zmieniało przedział QT.

Didanozyna. Jednoczesne stosowanie 1200 mg azytromycyny dziennie i 400 mg didanozyny dziennie u 6 pacjentów zakażonych HIV nie wpływało na farmakokinetykę didanozyny w stanie stacjonarnym.

Dygoxyna i kolchicyna (substraty białka P-glikoproteiny). Współistniejące stosowanie antybiotyków makrolidowych, w tym azytromycyny, oraz substratów białka P-glikoproteiny, takich jak dygoxyna i kolchicyna, prowadzi do wzrostu stężenia substratów białka P-glikoproteiny w osoczu. W związku z tym przy jednoczesnym stosowaniu azytromycyny i dygoxyny należy uwzględnić możliwość podwyższenia stężenia dygoxyny w osoczu.

Zydowidyna. 1000 mg azytromycyny jako dawka pojedyncza oraz 600 mg lub 1200 mg azytromycyny jako dawki wielokrotne nie wpływały na farmakokinetykę ani wydalanie z moczem zydowidyny ani jej metabolitów glukuronidowych. Jednak stosowanie azytromycyny powodowało wzrost stężenia fosforylowanej zydowidyny w mononukleach krwi obwodowej. Kliniczne znaczenie tych danych jest nieznane, ale może być korzystne dla pacjentów.

Azytromycyna nie wykazuje istotnych interakcji z wątrobowym układem cytochromu P450. Uważa się, że lek nie wykazuje farmakokinetycznej interakcji lekowej charakterystycznej dla erytromycyny i innych antybiotyków makrolidowych. Azytromycyna nie powoduje indukcji ani inaktywacji wątrobowego cytochromu P450 poprzez kompleks cytochrom-metabolit.

Jagoda żyta. Z uwagi na teoretyczną możliwość wystąpienia ergotyzmu jednoczesne podawanie azytromycyny z pochodnymi jagody żyta nie jest zalecane.

Przeprowadzono badania farmakokinetyczne dotyczące stosowania azytromycyny i następujących leków, których metabolizm odbywa się w znacznym stopniu przy udziale cytochromu P450.

Pochodne ergotaminy. Z uwagi na teoretyczną możliwość wystąpienia ergotyzmu należy unikać jednoczesnego stosowania azytromycyny z pochodnymi ergotaminy.

Astemizol, alfentanil. Brak dostępnych danych dotyczących ich interakcji z azytromycyną. Jednak należy zachować ostrożność przy ich jednoczesnym stosowaniu z azytromycyną ze względu na znaną interakcję: nasilenie działania astemizolu i alfentanilu przy jednoczesnym stosowaniu z antybiotykiem makrolidowym – erytromycyną.

Atorwastatyna. Jednoczesne stosowanie 10 mg/dobę atorwastatyny i 500 mg/dobę azytromycyny nie wpływało na stężenie atorwastatyny w osoczu (na podstawie analizy inhibicji HMG CoA-reduktazy). Jednak w okresie postmarketingowym odnotowano przypadki rabdomiolizy u pacjentów stosujących azytromycynę ze statynami.

Karbamazepina. W badaniu farmakokinetycznej interakcji u zdrowych ochotników azytromycyna nie wywierała istotnego wpływu na stężenia karbamazepiny w osoczu ani na jej aktywne metabolity.

Cizapryd. Cizapryd jest metabolizowany w wątrobie przez enzym CYP 3A4, a makrolidy hamują ten enzym, dlatego jednoczesne stosowanie cizaprydu może prowadzić do nasilenia wydłużenia przedziału QT.

Cymetydyna. W badaniu farmakokinetycznym wpływu pojedynczej dawki cymetydyny podanej 2 godziny przed przyjęciem azytromycyny na farmakokinetykę azytromycyny nie zaobserwowano żadnych zmian w farmakokinetyce azytromycyny.

Leki przeciwkrzepliwe doustne typu kumaryny. W badaniu farmakokinetycznej interakcji azytromycyna nie zmieniała działania przeciwkrzepliwego pojedynczej dawki 15 mg warfaryny podanej zdrowym ochotnikom. W okresie postmarketingowym otrzymano doniesienia o nasileniu działania przeciwkrzepliwego po jednoczesnym stosowaniu azytromycyny i doustnych leków przeciwkrzepliwych typu kumaryny. Choć związek przyczynowo-skutkowy nie został potwierdzony, należy uwzględnić konieczność częstego monitorowania czasu protrombinowego u pacjentów otrzymujących azytromycynę i doustne leki przeciwkrzepliwe typu kumaryny.

Cyklosporyna. W badaniu farmakokinetycznym z udziałem zdrowych ochotników, którzy otrzymywali doustnie azytromycynę w dawce 500 mg dziennie przez 3 dni, a następnie pojedynczą dawkę doustną cyklosporyny 10 mg/kg, zaobserwowano istotny wzrost Cmax i AUC0-5 cyklosporyny. Dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Jeśli jednoczesne stosowanie tych leków jest konieczne, należy monitorować stężenie cyklosporyny i odpowiednio dostosować dawkę.

Efawirenz. Jednoczesne stosowanie pojedynczej dawki azytromycyny 600 mg i 400 mg efawirenzu codziennie przez 7 dni nie powodowało żadnej klinicznie istotnej interakcji farmakokinetycznej.

Flukonazol. Jednoczesne stosowanie pojedynczej dawki azytromycyny 1200 mg nie prowadzi do zmiany farmakokinetyki pojedynczej dawki flukonazolu 800 mg. Ogólna ekspozycja i okres półtrwania azytromycyny nie zmieniały się przy jednoczesnym stosowaniu flukonazolu, jednak zaobserwowano klinicznie nieistotne obniżenie Cmax (18%) azytromycyny.

Indynawir. Jednoczesne stosowanie pojedynczej dawki azytromycyny 1200 mg nie powoduje statystycznie istotnego wpływu na farmakokinetykę indynawiru podawanego w dawce 800 mg trzy razy dziennie przez 5 dni.

Metyloprednizolon. W badaniu farmakokinetycznej interakcji u zdrowych ochotników azytromycyna istotnie nie wpływała na farmakokinetykę metyloprednizolonu.

Midazolam. U zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie azytromycyny 500 mg dziennie przez 3 dni nie powodowało klinicznie istotnych zmian farmakokinetyki i farmakodynamiki midazolamu podawanego jako pojedyncza dawka 15 mg.

Nelfinawir. Jednoczesne stosowanie azytromycyny (1200 mg) i nelfinawiru w stanie stacjonarnym (750 mg trzy razy dziennie) powoduje wzrost stężenia azytromycyny. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych działań niepożądanych, dlatego nie ma potrzeby dostosowywania dawki.

Ryfabutyna. Jednoczesne stosowanie azytromycyny i ryfabutyny nie wpływało na stężenia tych leków w osoczu. Neutropenia obserwowana była u pacjentów przyjmujących jednocześnie azytromycynę i ryfabutynę. Choć neutropenia była związana ze stosowaniem ryfabutyny, związek przyczynowo-skutkowy z jednoczesnym przyjmowaniem azytromycyny nie został potwierdzony.

Syldenafil. U zdrowych ochotników męskiego płci nie uzyskano dowodów wpływu azytromycyny (500 mg dziennie przez 3 dni) na wartości AUC i Cmax syldenafila ani jego głównego krążącego metabolitu.

Terfenadyna. W badaniach farmakokinetycznych nie zgłaszano interakcji między azytromycyną a terfenadyną. W niektórych przypadkach nie można całkowicie wykluczyć możliwości takiej interakcji, jednak nie ma specjalnych danych potwierdzających jej istnienie.

Teofilina. Brak danych dotyczących klinicznie istotnej interakcji farmakokinetycznej przy jednoczesnym stosowaniu azytromycyny i teofliny u zdrowych ochotników.

Triazolam. Jednoczesne stosowanie przez 14 zdrowych ochotników azytromycyny 500 mg w pierwszym dniu i 250 mg w drugim dniu z 0,125 mg triazolamu nie wpływało istotnie na wszystkie wskaźniki farmakokinetyczne triazolamu w porównaniu z podawaniem triazolamu i placebo.

Trimetoprym/sulfametoksazol. Jednoczesne stosowanie podwójnej dawki trimetoprymu/sulfametoksazolu (160 mg/800 mg) przez 7 dni z azytromycyną 1200 mg w siódmym dniu nie wykazywało istotnego wpływu na maksymalne stężenia, ogólną ekspozycję ani wydalanie z moczem trimetoprymu ani sulfametoksazolu. Wartości stężeń azytromycyny w osoczu odpowiadały tym obserwowanym w innych badaniach.

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych przy jednoczesnym stosowaniu azytromycyny z doksyorubicyną.

Leki wydłużające przedział QT. Azytromycynę nie należy przepisywać jednocześnie z innymi lekami wydłużającymi przedział QT (np. chinidyną, cyklofosfamidem, ketokonazolem, terfenadyną, haloperidolem, litem) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Szczególne wskazania.

Reakcje nadwrażliwości

Tak jak w przypadku erytromycyny i innych antybiotyków makrolidowych, donoszono o rzadkich, poważnych reakcjach alergicznych, w tym o obrzęk naczynioruchowy i anafilaksję (w pojedynczych przypadkach zakończoną śmiercią), reakcjach skórnych, w tym ostrym ogólnoustrojowym pustulowym egzantem (AGEP), zespole Stevensa-Johnsona, toksycznym nekrodermii epidermalnej (w pojedynczych przypadkach zakończoną śmiercią) oraz reakcji na leki z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespoł DRESS). Niektóre z tych reakcji prowadziły do nawrotów i wymagały dłuższego okresu obserwacji i leczenia.

W przypadku wystąpienia reakcji alergicznej należy przerwać stosowanie leku i rozpocząć odpowiednią terapię. Lekarze powinni mieć świadomość, że po zakończeniu terapii objawowej mogą pojawić się objawy alergii.

Wątroba jest główną drogą metabolizmu i wydalania azytromycyny, dlatego lek ten nie powinien być stosowany u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby. Donoszono o przypadkach rozwoju zespołu miastenicznego oraz nasilenia objawów miastenii gravis u pacjentów leczonych azytromycyną.

Azytromycynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min), ponieważ u takich chorych obserwowano 33-procentowy wzrost stężenia leku w osoczu krwi. Zgłaszano przypadki rozwoju zaawansowanego zapalenia wątroby, prowadzącego do zagrożenia życia zaburzeń funkcji wątroby podczas stosowania azytromycyny (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Prawdopodobnie niektórzy pacjenci mieli w wywiadzie chorobę wątroby lub stosowali inne leki hepatotoksyczne.

Należy wykonywać badania/oznaczenia funkcji wątroby w przypadku wystąpienia objawów i objawów zaburzeń funkcji wątroby, takich jak szybko postępująca osłabienie towarzyszące żółtaczce, ciemny mocz, skłonność do krwawień lub encefalopatia wątrobową.

W przypadku stwierdzenia zaburzeń funkcji wątroby należy przerwać stosowanie azytromycyny.

U pacjentów przyjmujących pochodne ergotyny, jednoczesne stosowanie niektórych antybiotyków makrolidowych może powodować szybki rozwój ergotyzmu. Brak danych dotyczących możliwości interakcji między ergotyną a azytromycyną. Jednakże ze względu na teoretyczną możliwość rozwoju ergotyzmu, azytromycyna nie powinna być stosowana jednocześnie z pochodnymi ergotyny.

Tak jak w przypadku stosowania innych antybiotyków, należy monitorować możliwość wystąpienia objawów superinfekcji spowodowanych nieczułymi drobnoustrojami, w tym grzybami.

Podczas stosowania niemal wszystkich środków przeciwbakteryjnych, w tym azytromycyny, donoszono o przypadkach wystąpienia biegunki związanej z Clostridium difficile (CDAD), w zakresie od łagodnej biegunki po zapalenie okrężnicy zakończone śmiercią.

Leczenie antybakteryjne zmienia normalną florę jelita grubego, co prowadzi do nadmiernego wzrostu C. difficile.

C. difficile wytwarza toksyny A i B, które powodują rozwój biegunki związanej z C. difficile.

Szczepy C. difficile wytwarzające hipertoksyny zwiększają poziom zachorowań i śmiertelność, ponieważ te infekcje mogą być oporne na leczenie antybakteryjne i mogą wymagać kolektomii.

Należy brać pod uwagę możliwość rozwoju biegunki związanej z C. difficile u wszystkich pacjentów z biegunką, która pojawiła się po zastosowaniu antybiotyków. Należy dokładnie analizować wywiad, ponieważ donoszono, że biegunka związana z C. difficile może rozwijać się nawet do 2 miesięcy po zakończeniu stosowania leków przeciwbakteryjnych.

U pacjentów z ciężką dysfunkcją nerek (filtracja kłębuszkowa <10 ml/min) obserwowano 33-procentowy wzrost ekspozycji systemowej na azytromycynę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Wydłużenie repolaryzacji serca i odstępu QT, co zwiększa ryzyko wystąpienia arytmii serca i tachykardii komorowej typu torsade de pointes, obserwowano podczas leczenia innymi antybiotykami makrolidowymi, w tym azytromycyną (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Ponieważ stany towarzyszące zwiększonym ryzykiem arytmii komorowych (w tym torsade de pointes) mogą prowadzić do zatrzymania serca, azytromycynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z istniejącymi stanami proarytmicznymi (szczególnie u osób starszych i młodszych kobiet), w szczególności u pacjentów:

• z wrodzonym lub zarejestrowanym wydłużeniem odstępu QT;
• aktualnie leczonych innymi substancjami aktywnymi, które jak wiadomo wydłużają odstęp QT, np. lekami przeciwarytmicznymi klasy IA (chinidyna i prokainamid) i klasy III (dofetylid, amiodaron i sotalol), cyzaprydem i terfenadyną, neuroleptykami, takimi jak pimozyd; antydepresyjnymi, takimi jak citalopram, oraz fluorochinolonami, takimi jak moxifloksacyna i lewofloksacyna;
• z zaburzeniami gospodarki elektrolitowej, szczególnie w przypadku hipokaliemii i hipomagnezemii;
• z klinicznie istotną bradykardią, arytmią serca lub ciężką niewydolnością serca.

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka wystąpienia niekorzystnych skutków sercowo-naczyniowych podczas stosowania makrolidów są różne. Niektóre badania wykazują, że w rzadkich przypadkach istnieje ryzyko krótkotrwałej arytmii, zawału mięśnia sercowego oraz zwiększonej śmiertelności z powodu chorób sercowo-naczyniowych związanych ze stosowaniem makrolidów, w tym azytromycyny. Biorąc pod uwagę te dane, przy przepisywaniu azytromycyny należy przeanalizować stosunek korzyści do ryzyka.

Zgłaszano nasilenie objawów miastenii gravis lub nowy rozwój zespołu miastenicznego u pacjentów leczonych azytromycyną.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku w celu zapobiegania lub leczenia Mycobacterium Avium Complex u dzieci nie są ustalone.

Przy przepisywaniu azytromycyny należy wziąć pod uwagę następujące informacje:

Azytromycyna w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej nie jest wskazana do leczenia ciężkich infekcji, w których konieczne jest szybkie osiągnięcie wysokiego stężenia antybiotyku we krwi.

Azytromycyna nie jest lekiem pierwszego wyboru w leczeniu empirycznym infekcji w regionach, gdzie częstość występowania opornych izolatów wynosi ≥ 10% (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

W regionach o wysokiej częstości oporności na erytromycynę A bardzo ważne jest uwzględnienie zmian dotyczących wrażliwości na azytromycynę i inne antybiotyki.

Tak jak w przypadku innych makrolidów, wskaźniki oporności Streptococcus pneumoniae (> 30%) były wysokie w niektórych krajach europejskich (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Należy to uwzględnić podczas leczenia infekcji spowodowanych przez Streptococcus pneumoniae.

Zapalenie gardła/angina

Lekiem pierwszego wyboru w leczeniu zapalenia gardła/anginy spowodowanej przez Streptococcus pyogenes oraz w zapobieganiu atakom reumatycznym jest penicylina.

Zatokowe zapalenie zatok

Zasadniczo azytromycyna nie jest lekiem pierwszego wyboru w leczeniu zapalenia zatok.

Ostre zapalenie ucha środkowego

Zasadniczo azytromycyna nie jest lekiem pierwszego wyboru w leczeniu ostrego zapalenia ucha środkowego.

Infekcje skóry i tkanek miękkich

Głównym patogenem infekcji tkanek miękkich – Staphylococcus aureus – często jest oporny na azytromycynę. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia infekcji tkanek miękkich azytromycyną należy przeprowadzić test wrażliwości.

Zainfekowane rany oparzeniowe

Azytromycyna nie jest wskazana do leczenia zainfekowanych ran oparzeniowych.

Choroby przenoszone drogą płciową

W przypadku chorób przenoszonych drogą płciową należy wykluczyć współistniejącą infekcję spowodowaną przez T. pallidum.

Zaburzenia neurologiczne lub psychiatryczne

Azytromycynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami neurologicznymi lub psychicznymi.

Informacja dotycząca substancji pomocniczych

Lek zawiera sacharozę, dlatego nie powinien być przepisywany pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi formami nietolerancji fruktozy, niedoborem sacharazy-izomaltazy lub zespołem niewłaściwego wchłaniania glukozy-galaktozy.

5 ml zawiesiny o stężeniu 100 mg/5 ml oraz 200 mg/5 ml zawiera odpowiednio 3,81 g i 3,7 g sacharozy. Należy to uwzględnić przy stosowaniu leku u pacjentów z cukrzycą.

Aspartam jest pochodną fenyloalaniny, co stanowi zagrożenie dla chorych na fenyloketonurię.

Ten lek zawiera 18,4 mg/5 ml bezwodnego fosforanu trój sodu. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku u pacjentów stosujących dietę o ograniczonej zawartości sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania azytromycyny u kobiet w ciąży. W badaniach toksyczności rozrodczej u zwierząt nie stwierdzono teratogennego szkodliwego wpływu azytromycyny na płód, jednak lek przenikał przez łożysko. Bezpieczeństwo stosowania azytromycyny w czasie ciąży nie jest potwierdzone. Dlatego azytromycynę przepisuje się w czasie ciąży tylko wtedy, gdy korzyść przewyższa ryzyko.

Okres karmienia piersią

Donoszono, że azytromycyna przenika do ludzkiego mleka matki, jednak nie przeprowadzono odpowiednich i odpowiednio kontrolowanych badań klinicznych, które pozwoliłyby scharakteryzować farmakokinetykę wydzielania azytromycyny do ludzkiego mleka matki. Dlatego zaleca się przerwanie karmienia piersią w okresie leczenia i przez kolejne 2 dni po zakończeniu leczenia.

Plodność

Badania dotyczące płodności przeprowadzono na szczurach; po podaniu azytromycyny stwierdzono zmniejszenie wskaźnika ciąż. Relewantność tych danych dla człowieka jest nieznana.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Brak dowodów, że azytromycyna może pogarszać zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami, należy jednak wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia działań niepożądanych, takich jak zawroty głowy, senność, zaburzenia wzroku.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie i długość leczenia ustala lekarz. Zawiesinę należy przyjmować 1 raz na dobę, godzinę przed lub 2 godziny po posiłku, ponieważ jednoczesne przyjmowanie może zaburzać wchłanianie azytromycyny.

Smak zawiesiny można poprawić, popijając ją sokiem owocowym. W przypadku, gdy pominięto przyjęcie jednej dawki leku, następną dawkę należy przyjąć jak najszybciej, a kolejne dawki przyjmować w odstępach 24 godzin.

Pacjenci dorośli (stosować azytromycynę 200 mg/5 ml)

Przy zakażeniach ucha, gardła i dróg oddechowych, skóry i tkanek miękkich (z wyjątkiem przewlekłej erytemy wędrownej) całkowita dawka azytromycyny wynosi 1500 mg: po 500 mg 1 raz na dobę. Długość leczenia wynosi 3 dni.

Przy zakażeniach przenoszonych drogą płciową, spowodowanych przez Chlamydia trachomatis, dawka wynosi 1000 mg doustnie, jednorazowo.

Przy erytemie wędrownej całkowita dawka azytromycyny wynosi 3 g: w 1. dniu należy przyjąć 1 g, następnie po 500 mg 1 raz na dobę od 2. do 5. dnia. Długość leczenia wynosi 5 dni. Pacjenci w podeszłym wieku.

U pacjentów w podeszłym wieku nie ma potrzeby modyfikowania dawkowania.

Ponieważ pacjenci w podeszłym wieku mogą należeć do grupy ryzyka zaburzeń przewodnictwa serca, zaleca się zachowanie ostrożności przy stosowaniu azytromycyny ze względu na ryzyko wystąpienia arytmi serca, w tym arytmi typu torsade de pointes.

Dzieci

Przy zakażeniach ucha, gardła i dróg oddechowych, skóry i tkanek miękkich (z wyjątkiem przewlekłej erytemy wędrownej) całkowita dawka azytromycyny wynosi 30 mg/kg masy ciała (10 mg/kg masy ciała 1 raz na dobę). Długość leczenia wynosi 3 dni.

Przy erytemie wędrownej całkowita dawka azytromycyny wynosi 60 mg/kg: w 1. dniu należy przyjąć 20 mg/kg masy ciała, następnie po 10 mg/kg masy ciała 1 raz na dobę od 2. do 5. dnia. Długość leczenia wynosi 5 dni.

Wykazano, że azytromycyna jest skuteczna w leczeniu zapalenia gardła spowodowanego przez paciorkowce u dzieci w postaci jednorazowej dawki 10 mg/kg lub 20 mg/kg przez 3 dni. W badaniach klinicznych porównujących te dwie dawki zaobserwowano podobną skuteczność kliniczną, jednak eliminacja bakterii była większa przy dawce dobowej 20 mg/kg. Niemniej jednak, lekiem z wyboru w profilaktyce zapalenia gardła spowodowanego przez Streptococcus pyogenes oraz zapalenia wielostawowego reumatycznego, które występuje jako choroba wtórna, jest penicylina.

Masa ciała od 5 do 15 kg (stosować azytromycynę 100 mg/5 ml)

W zależności od masy ciała dziecka zaleca się poniższy schemat dawkowania.

Masa ciała powyżej 15 kg (stosować azytromycynę 200 mg/5 ml)

W zależności od masy ciała dziecka zaleca się poniższy schemat dawkowania.

Ostra niedostateczność nerek.

U pacjentów z niewielkimi zaburzeniami czynności nerek (przepływ kłębuszkowy 10-80 ml/min) można stosować taką samą dawkę, jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Azytromycynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (przepływ kłębuszkowy < 10 ml/min).

Niedostateczność wątroby.

Ze względu na to, że azytromycyna jest metabolizowana w wątrobie i wydalana z żółcią, leku nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby.

Do przygotowania 20 ml zawiesiny (100 mg/5 ml lub 200 mg/5 ml) należy:

• dokładnie wstrząsnąć fiolkę, aby proszek odkleił się od ścianek i dna;
• otworzyć pokrywkę fiolki i umieścić adapter w szyjce fiolki;
• za pomocą strzykawki (o pojemności 10 ml z podziałką co 0,25 ml) nabrać 10,5 ml wody do picia;
• umieścić koniuszek strzykawki w adapterze;
• dodać ze strzykawki 10,5 ml wody do fiolki z proszkiem, wstrząsając do uzyskania jednolitej zawiesiny.

Do przygotowania 30 ml zawiesiny (200 mg/5 ml) zgodnie z powyższym opisem należy do fiolki dodać 15 ml wody do picia.

PRZED KAZDYM PODANIEM DOBRZE WSTRZĄSNĄĆ.

Do odmierzenia potrzebnej ilości zawiesiny za pomocą dołączonej strzykawki należy:

• wstrząsnąć zawiesinę;
• umieścić koniuszek strzykawki w adapterze;
• odwrócić fiolkę do góry dnem;
• nabrać potrzebną ilość zawiesiny do strzykawki;
• odwrócić fiolkę do normalnej pozycji, wyjąć strzykawkę i zamknąć fiolkę pokrywką.

Dzieci.

Lek w dawce 100 mg/5 ml należy stosować u dzieci o masie ciała od 5 do 15 kg.

Lek w dawce 200 mg/5 ml należy stosować u dzieci o masie ciała powyżej 15 kg oraz u dorosłych pacjentów.

Przedawkowanie.

Objawy: odwracalna utrata słuchu, silne nudności, wymioty, biegunka.

Leczenie: przemywanie żołądka, leczenie objawowe i wspierające.

Niepożądane skutki.

W poniższej tabeli przedstawiono niepożądane reakcje ustalone na podstawie badań klinicznych oraz okresu obserwacji pogwarancyjnej, po zastosowaniu wszystkich postaci lekarskich azytromycyny, sklasyfikowane według układów i narządów oraz częstości występowania.

Niepożądane reakcje sklasyfikowano według częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), rzadko (≥ 1/1000, < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), w tym pojedyncze przypadki, częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych).

Niepożądane reakcje możliwe lub prawdopodobne powiązane z azytromycyną Sandoz®, na podstawie danych uzyskanych w trakcie badań klinicznych oraz w okresie obserwacji pogwarancyjnej.

Informacja o niepożądanych reakcjach, które mogą być związane z profilaktyką i leczeniem Mycobacterium Avium Complex, oparta jest na danych z badań klinicznych oraz obserwacji w okresie posprzedażowym. Te niepożądane reakcje różnią się pod względem rodzaju lub częstości w porównaniu z tymi, o których zgłaszano przy stosowaniu leków o działaniu szybko uwalnianym oraz o działaniu przedłużonym:

Termin ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Przygotowaną zawiesinę przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C przez 5 dni.

Opakowanie.

Po 17,1 g proszku w butelce na 20 ml zawiesiny lub po 24,8 g proszku w butelce na 30 ml zawiesiny; po 1 butelce w zestawie z adapterem i strzykawką dozującą w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Sandoz S. R. L. / Sandoz S. R. L.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby.

Str. Livezeni nr. 7A, 540472, Târgu Mureș, Jud. Mureș, Rumunia / Str. Livezeni nr. 7A, 540472, Targu Mures, Jud. Mures, Romania.