Azitro Sandoz®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE AZITRO Sandoz® (AZITHROSANDOZ®)

Composizione:

Principio attivo: azitromicina;

5 ml di sospensione contengono 100 mg o 200 mg di azitromicina sotto forma di azitromicina diidrato;

Eccipienti: saccarosio raffinato cristallino fine, saccarosio in polvere, gomma xantana, idrossipropilcellulosa, fosfato trisodico anidro, silice colloidale anidra, aspartame (E 951), aromatizzante banana, aromatizzante crema vaniglia, aromatizzante ciliegia.

Forma farmaceutica. Polvere per sospensione orale.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antibatterici per uso sistemico. Macrolidi. Codice ATC J01F A10.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L'azitromicina è un antibiotico macrolidico appartenente al gruppo degli azalidi. La molecola è ottenuta inserendo un atomo di azoto nel ciclo lactonico dell'eritromicina A. Il meccanismo d'azione dell'azitromicina consiste nell'inibizione della sintesi proteica batterica mediante legame alla sotto-unità ribosomiale 50S e inibizione della traslocazione peptidica. Questo generalmente determina un effetto batteriostatico.

Interazioni farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD)

L'efficacia dipende sostanzialmente dal rapporto tra l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e la concentrazione inibitoria minima (MIC) del microrganismo.

Meccanismo di resistenza

La resistenza all'azitromicina può essere innata o acquisita ed è associata a tre meccanismi principali: alterazione del sito bersaglio, alterazione del trasporto dell'antibiotico e modifica dell'antibiotico stesso.

Esiste una completa resistenza crociata tra Streptococcus pneumoniae, lo streptococco beta-emolitico di gruppo A, Enterococcus faecalis e Staphylococcus aureus, inclusi i ceppi meticillino-resistenti (MRSA), verso eritromicina, azitromicina, altri macrolidi e lincosamidi.

Parametri di controllo della sensibilità

La scala di sensibilità dei microrganismi all'azitromicina (MIC, mg/l), stabilita dal Comitato Europeo per i Test di Antimicrobico (EUCAST) (Clinical breakpoint v.8.0, 01.01.2018), è la seguente:

Patogeno	Sensibile	Resistente
Staphylococcus spp.	≤ 1a mg/l	> 2a mg/l
Streptococcus spp. (gruppi A, B, C, G)	≤ 0,25a mg/l	> 0,5a mg/l
Streptococcus pneumoniae	≤ 0,25a mg/l	> 0,5a mg/l
Haemophilus influenzae	≤ 0,12b mg/l	> 4b mg/l
Moraxella catarrhalis	≤ 0,25a mg/l	> 0,5a mg/l
Neisseria gonorrhoeae	≤ 0,25 mg/l	> 0,5 mg/l
Campylobacter jejuni e coli	Notec	Notec
Kingella kingae	0,25d	0,25d
Viridans group streptococci	IE	IE
PK-PD (valori soglia MIC non specifici per specie)	IE	IE

a L'eritromicina può essere utilizzata per determinare la sensibilità all'azitromicina, alla claritromicina e alla roxitromicina.

b I dati clinici sull'efficacia dei macrolidi nelle infezioni respiratorie causate da H. influenzae sono controversi a causa dell'elevata frequenza di guarigione spontanea. Se necessario valutare l'efficacia di un qualsiasi macrolide contro queste infezioni, si dovrebbe fare riferimento ai dati epidemiologici (ECOFF) per identificare i ceppi con resistenza acquisita. I valori ECOFF per ciascun agente sono: azitromicina - 4 mg/l, claritromicina - 32 mg/l, eritromicina - 16 mg/l e telitromicina - 8 mg/l. I dati disponibili non sono sufficienti per stabilire un valore ECOFF per la roxitromicina.

c L'eritromicina può essere utilizzata per determinare la sensibilità all'azitromicina e alla claritromicina.

d La sensibilità può essere determinata sulla base dei dati di sensibilità all'eritromicina.

IE indica l'assenza di dati sufficienti a stabilire che un organismo o un gruppo di organismi sia sensibile all'azitromicina. Il valore MIC è indicato, ma senza una classificazione concomitante di sensibilità – S (sensibile), I (intermedia) o R (resistente).

Resistenza

La diffusione della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per singole specie; pertanto, è necessaria un'informazione locale sulla resistenza, specialmente nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, si dovrebbe ricercare un parere esperto quando la diffusione locale della resistenza rende dubbio il beneficio dell'azitromicina. In caso di infezioni gravi o di mancata risposta alla terapia, è necessario effettuare una diagnosi microbiologica con identificazione del patogeno e determinazione della sua sensibilità all'azitromicina.

Spettro di attività antimicrobica dell'azitromicina:

Generalmente sensibili all'azitromicina:

batteri aerobi Gram-negativi: Haemophilus influenzae ⃰, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis ⃰;

altri batteri: Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae, Legionella pneumophila, Mycobacterium avium, Mycoplasma pneumoniae.

Specie per le quali la resistenza acquisita può rappresentare un problema:

batteri aerobi Gram-positivi: Staphylococcus aureus ⃰, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae ⃰, Streptococcus pyogenes ⃰;

altri batteri: Ureaplasma urealyticum.

Microrganismi con resistenza intrinseca:

batteri aerobi Gram-positivi: Enterococcus faecalis, stafilococchi MRSA, MRSE (meticillino-resistenti Staphylococcus aureus ed epidermidis), Streptococcus pneumoniae ⃰ (resistente alla penicillina);

batteri aerobi Gram-negativi: Escherichia coli, Klebsiella spp., Pseudomonas aeruginosa;

batteri anaerobi Gram-negativi: Bacteroides fragilis-group.

⃰ L'efficacia clinica si manifesta nei microrganismi sensibili nel trattamento delle indicazioni cliniche approvate.

Farmacocinetica.

Assorbimento

La concentrazione massima del farmaco nel siero (Cmax) viene raggiunta entro 2-3 ore dopo l'assunzione. L'ultima fase del tempo di dimezzamento plasmatico riflette pienamente il tempo di dimezzamento nei tessuti, che si protrae per 2-4 giorni. Nei pazienti anziani (>65 anni), dopo un trattamento di cinque giorni, è stato osservato un valore AUC leggermente più elevato rispetto a soggetti di età inferiore ai 40 anni. L'importanza clinica di questa differenza è così ridotta che non è necessario alcun aggiustamento posologico.

Negli studi sugli animali sono state osservate alte concentrazioni di azitromicina nei fagociti, con concentrazioni ancora più elevate rilasciate durante il fagocitosi attivo rispetto ai fagociti non stimolati. In modelli animali, ciò ha portato a un aumento della concentrazione di azitromicina nel sito di infezione.

Non linearità

I dati degli studi indicano una farmacocinetica non lineare dell'azitromicina nell'ambito terapeutico.

Distribuzione

Le concentrazioni di azitromicina nei tessuti sono significativamente più elevate (fino a 50 volte) rispetto a quelle nel plasma, indicando un forte legame del farmaco con i tessuti. Nei tessuti bersaglio, come polmoni, tonsille e prostata, dopo una singola dose orale di 500 mg si raggiungono concentrazioni superiori alla MIC90 dei patogeni previsti.

Il legame con le proteine del siero varia in base alle concentrazioni plasmatiche ed è compreso tra il 12% a 0,5 µg/ml e il 52% a 0,05 µg/ml nel siero. Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario (VVss) è di 31,1 l/kg.

Eliminazione

Circa il 12% della dose endovenosa di azitromicina viene escreto inalterato nelle urine entro i successivi 3 giorni, principalmente nelle prime 24 ore. Dopo somministrazione orale, l'azitromicina viene eliminata principalmente attraverso la bile in forma inalterata. Nella bile umana sono state riscontrate concentrazioni particolarmente elevate di azitromicina inalterata, nonché 10 metaboliti formati tramite demetilazione N- e O-, idrossilazione degli anelli desosamina e aglicone e scissione del coniugato della cladinosa. Studi specifici hanno dimostrato che i metaboliti dell'azitromicina non sono microbiologicamente attivi.

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

Alterazione della funzione renale

In pazienti con velocità di filtrazione glomerulare compresa tra 10 e 80 ml/min, i parametri farmacocinetici dopo una dose orale singola di 1 g di azitromicina non sono modificati. In pazienti con velocità di filtrazione glomerulare <10 ml/min, si osservano differenze statisticamente significative nell'AUC0-120 (8,8 µg·h/ml contro 11,7 µg·h/ml), nella Cmax (1,0 µg/ml contro 1,6 µg/ml) e nel CLr (clearance renale) (2,3 ml/min/kg contro 0,2 ml/min/kg) rispetto ai pazienti con normale funzionalità renale.

Alterazione della funzione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato, non sono stati osservati cambiamenti nella farmacocinetica dell'azitromicina nel siero rispetto ai pazienti con normale funzione epatica. In questi pazienti aumenta l'escrezione urinaria di azitromicina, probabilmente come meccanismo compensativo per la ridotta clearance epatica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per le concentrazioni 100 mg/5 ml e 200 mg/5 ml

Infezioni causate da microrganismi sensibili all'azitromicina:

• infezioni dell'apparato otorinolaringoiatrico (faringite/tonsillite batterica, sinusite, otite media);
• infezioni delle vie respiratorie (bronchite batterica, polmonite acquisita in ambito comunitario);
• infezioni della pelle e dei tessuti molli: eritema migrans (stadio iniziale della malattia di Lyme), scabbia, impetigine, piodermie secondarie.

Per la concentrazione 200 mg/5 ml

• infezioni sessualmente trasmissibili: uretrite/cervicite non complicata causata da Chlamydia trachomatis.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'azitromicina, all'eritromicina, ad altri antibiotici macrolidi o chetolidi o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale. Gravi alterazioni della funzionalità epatica. A causa della possibilità teorica di ergotismo, l'azitromicina non deve essere somministrata contemporaneamente a derivati dell'ergotamina.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Antiacidi. Nello studio sull'effetto dell'assunzione concomitante di antiacidi sulla farmacocinetica dell'azitromicina, nel complesso non sono state osservate variazioni nella biodisponibilità, anche se le concentrazioni plasmatiche di picco dell'azitromicina sono diminuite del 25%. Non si raccomanda l'assunzione contemporanea di azitromicina e antiacidi.

Cetirizina. L'assunzione concomitante di azitromicina e 20 mg di cetirizina per 5 giorni non ha causato interazioni farmacocinetiche allo stato stazionario, ma ha significativamente modificato l'intervallo QT.

Didanosina. L'assunzione contemporanea di 1200 mg/die di azitromicina e 400 mg/die di didanosina in 6 pazienti sieropositivi non ha influenzato la farmacocinetica allo stato stazionario della didanosina.

Digossina e colchicina (substrati della glicoproteina-P). L'assunzione concomitante di antibiotici macrolidi, inclusa l'azitromicina, e substrati della glicoproteina-P, come digossina e colchicina, determina un aumento dei livelli sierici di questi substrati. Pertanto, quando si somministrano concomitantemente azitromicina e digossina, si deve considerare la possibilità di un aumento della concentrazione sierica di digossina.

Zidovudina. 1000 mg di azitromicina come dose singola e 600 mg o 1200 mg di azitromicina come dosi multiple non hanno influenzato la farmacocinetica e l'escrezione urinaria della zidovudina o dei suoi metaboliti glucuronidi. Tuttavia, l'assunzione di azitromicina ha causato un aumento della concentrazione di zidovudina fosforilata nei monociti periferici. L'importanza clinica di questi dati non è chiara, ma potrebbe essere utile per i pazienti.

L'azitromicina non ha interazioni significative con il sistema epatico del citocromo P450. Si ritiene che il medicinale non abbia interazioni farmacocinetiche tipiche dell'eritromicina e di altri macrolidi. L'azitromicina non induce né inattiva il citocromo epatico P450 attraverso complessi metaboliti-citocromo.

Ergotamina. A causa della possibilità teorica di ergotismo, non è raccomandata la somministrazione contemporanea di azitromicina con derivati dell'ergotamina.

Sono stati condotti studi farmacocinetici sull'assunzione concomitante di azitromicina e dei seguenti medicinali, il cui metabolismo avviene in larga misura tramite il citocromo P450.

Derivati dell'ergotamina. A causa della possibilità teorica di ergotismo, si deve evitare l'assunzione concomitante di azitromicina con derivati dell'ergotamina.

Astemizolo, alfentanil. Non sono disponibili dati sull'interazione con l'azitromicina. Tuttavia, si richiede cautela nell'assunzione concomitante con azitromicina a causa dell'interazione nota: potenziamento dell'effetto di astemizolo e alfentanil quando somministrati congiuntamente con l'antibiotico macrolide eritromicina.

Atorvastatina. L'assunzione concomitante di 10 mg/die di atorvastatina e 500 mg/die di azitromicina non ha influenzato la concentrazione plasmatica di atorvastatina (basata sull'analisi dell'inibizione della HMG CoA-reduttasi). Tuttavia, nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di rabdomiolisi in pazienti che assumevano azitromicina con statine.

Carbamazepina. In uno studio di interazione farmacocinetica in volontari sani, l'azitromicina non ha mostrato un effetto significativo sui livelli plasmatici di carbamazepina o dei suoi metaboliti attivi.

Cisapride. La cisapride è metabolizzata nel fegato dall'enzima CYP 3A4, e i macrolidi inibiscono questo enzima; pertanto, l'assunzione concomitante di cisapride può causare un aumento del prolungamento dell'intervallo QT.

Cimetidina. In uno studio farmacocinetico sull'effetto di una dose singola di cimetidina assunta 2 ore prima dell'azitromicina, non sono state osservate variazioni nella farmacocinetica dell'azitromicina.

Anticoagulanti orali di tipo cumarina. In uno studio di interazione farmacocinetica, l'azitromicina non ha modificato l'effetto anticoagulante di una dose singola di 15 mg di warfarin somministrata a volontari sani. Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di potenziamento dell'effetto anticoagulante dopo l'assunzione concomitante di azitromicina e anticoagulanti orali di tipo cumarina. Sebbene non sia stato stabilito un rapporto causale, si raccomanda di effettuare un monitoraggio frequente del tempo di protrombina nei pazienti che ricevono anticoagulanti orali di tipo cumarina e ai quali viene prescritta azitromicina.

Ciclosporina. In uno studio farmacocinetico su volontari sani che hanno ricevuto una dose orale di azitromicina 500 mg/die per 3 giorni e poi una dose orale singola di ciclosporina 10 mg/kg, è stato dimostrato un significativo aumento della Cmax e dell'AUC0-5 della ciclosporina. Pertanto, si raccomanda cautela nell'assunzione concomitante di questi medicinali. Se l'assunzione concomitante è necessaria, si deve monitorare il livello di ciclosporina e adeguare la dose di conseguenza.

Efavirenz. L'assunzione concomitante di una dose singola di azitromicina 600 mg e 400 mg di efavirenz al giorno per 7 giorni non ha causato alcuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa.

Fluconazolo. L'assunzione concomitante di una dose singola di azitromicina 1200 mg non provoca variazioni nella farmacocinetica di una dose singola di fluconazolo 800 mg. L'esposizione totale e il tempo di emivita dell'azitromicina non sono modificati dall'assunzione concomitante di fluconazolo, ma è stato osservato un lieve calo clinicamente irrilevante della Cmax (18%) dell'azitromicina.

Indinavir. L'assunzione concomitante di una dose singola di azitromicina 1200 mg non ha causato un effetto statisticamente significativo sulla farmacocinetica dell'indinavir assunto a 800 mg tre volte al giorno per 5 giorni.

Metilprednisolone. In uno studio di interazione farmacocinetica su volontari sani, l'azitromicina non ha avuto un effetto significativo sulla farmacocinetica del metilprednisolone.

Midazolam. In volontari sani, l'assunzione concomitante di azitromicina 500 mg/die per 3 giorni non ha causato variazioni clinicamente significative della farmacocinetica e della farmacodinamica del midazolam somministrato come dose singola di 15 mg.

Nelfinavir. L'assunzione concomitante di azitromicina (1200 mg) e nelfinavir alle concentrazioni allo stato stazionario (750 mg tre volte al giorno) determina un aumento della concentrazione di azitromicina. Non sono stati osservati effetti avversi clinicamente significativi, pertanto non è necessario alcun aggiustamento posologico.

Rifabutina. L'assunzione concomitante di azitromicina e rifabutina non ha influenzato le concentrazioni di questi medicinali nel siero. Neutropenia è stata osservata in pazienti che assumevano contemporaneamente azitromicina e rifabutina. Sebbene la neutropenia fosse associata all'assunzione di rifabutina, non è stato stabilito un rapporto causale con l'assunzione concomitante di azitromicina.

Sildenafil. In normali volontari maschi non sono state osservate evidenze dell'effetto dell'azitromicina (500 mg/die per 3 giorni) sui valori di AUC e Cmax dello sildenafil o del suo principale metabolita circolante.

Terfenadina. Negli studi farmacocinetici non sono state riportate interazioni tra azitromicina e terfenadina. In alcuni casi non si può escludere completamente la possibilità di tale interazione, ma non ci sono dati specifici sulla sua esistenza.

Teofillina. Non sono disponibili dati su interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra azitromicina e teofillina in volontari sani.

Triazolam. L'assunzione concomitante in 14 volontari sani di azitromicina 500 mg il primo giorno e 250 mg il secondo giorno con 0,125 mg di triazolam non ha influenzato in modo significativo tutti i parametri farmacocinetici del triazolam rispetto all'assunzione di triazolam e placebo.

Trimetoprim/sulfametossazolo. L'assunzione concomitante per 7 giorni di trimetoprim/sulfametossazolo a doppia concentrazione (160 mg/800 mg) con azitromicina 1200 mg al settimo giorno non ha mostrato un effetto significativo sulle concentrazioni massime, sull'esposizione totale o sull'escrezione urinaria di trimetoprim o sulfametossazolo. I valori delle concentrazioni sieriche di azitromicina corrispondevano a quelli osservati in altri studi.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative con l'assunzione concomitante di azitromicina e doxorubicina.

Medicinali che prolungano l'intervallo QT. L'azitromicina non deve essere somministrata contemporaneamente ad altri medicinali che prolungano l'intervallo QT (ad esempio chinidina, ciclofosfamide, ketoconazolo, terfenadina, aloperidolo, litio) (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Caratteristiche di impiego.

Reazioni di ipersensibilità

Come per l’eritromicina e altri antibiotici macrolidi, sono state segnalate reazioni allergiche gravi e rare, inclusi angioedema e anafilassi (in singoli casi con esito fatale), reazioni cutanee, tra cui la pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica (in singoli casi con esito fatale) e reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS). Alcune di queste reazioni possono recidivare e richiedere un periodo più lungo di osservazione e trattamento.

In caso di reazione allergica, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto e deve essere avviata una terapia adeguata. I medici devono essere consapevoli che, anche dopo la sospensione della terapia sintomatica, possono manifestarsi sintomi allergici.

Il fegato rappresenta la principale via di metabolismo ed eliminazione dell’azitromicina; pertanto, il medicinale non deve essere somministrato ai pazienti con grave compromissione epatica. Sono stati segnalati casi di sviluppo di sindrome miastenico e di peggioramento dei sintomi della miastenia grave in pazienti in trattamento con azitromicina.

Nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 10 ml/min) l’azitromicina deve essere usata con cautela poiché in questi pazienti si è osservato un aumento del 33% della concentrazione plasmatica del farmaco. Sono stati riportati casi di epatite fulminante che determina alterazioni epatiche potenzialmente letali durante il trattamento con azitromicina (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Probabilmente alcuni pazienti avevano in anamnesi patologie epatiche o assumevano altri farmaci epatotossici.

In caso di comparsa di segni e sintomi di disfunzione epatica, come astenia rapida, ittero, urine scure, tendenza al sanguinamento o encefalopatia epatica, devono essere effettuati esami/analisi della funzionalità epatica.

In caso di alterazione della funzionalità epatica, l’uso di azitromicina deve essere interrotto.

Nei pazienti che assumono derivati dell’ergotamina, la somministrazione concomitante di alcuni antibiotici macrolidi può causare un rapido sviluppo di ergotismo. Non sono disponibili dati riguardo alla possibile interazione tra ergotamina e azitromicina. Tuttavia, a causa della possibilità teorica di ergotismo, l’azitromicina non deve essere somministrata contemporaneamente ai derivati dell’ergotamina.

Come per altri antibiotici, deve essere effettuato un monitoraggio per la possibile comparsa di segni di superinfezione causata da microrganismi non sensibili, inclusi funghi.

Con l’uso di quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusa l’azitromicina, sono stati riportati casi di diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD), che varia da diarrea lieve a colite con esito fatale.

Il trattamento con agenti antibatterici altera la flora normale del colon, portando a una crescita eccessiva di C. difficile.

C. difficile produce le tossine A e B, che causano la diarrea associata a C. difficile.

I ceppi di C. difficile che producono ipertossine aumentano l’incidenza e la mortalità, poiché queste infezioni possono essere resistenti alla terapia antibatterica e possono richiedere una colectomia.

La possibilità di sviluppare diarrea associata a C. difficile deve essere considerata nel trattamento di tutti i pazienti con diarrea insorta dopo l’assunzione di antibiotici. È necessario valutare attentamente l’anamnesi, poiché è stato riportato che la diarrea associata a C. difficile può svilupparsi fino a 2 mesi dopo l’assunzione di agenti antibatterici.

Nei pazienti con grave disfunzione renale (velocità di filtrazione glomerulare <10 ml/min) si è osservato un aumento del 33% dell’esposizione sistemica all’azitromicina (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Disturbi cardiovascolari

Un allungamento della ripolarizzazione cardiaca e dell’intervallo QT, che aumenta il rischio di aritmie cardiache e tachicardia ventricolare torsione di punta (torsade de pointes), è stato osservato con altri antibiotici macrolidi, inclusa l’azitromicina (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Poiché le condizioni associate a un aumentato rischio di aritmie ventricolari (inclusa la torsade de pointes) possono portare all’arresto cardiaco, l’azitromicina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con condizioni proaritmiche preesistenti (in particolare pazienti anziani e donne più giovani), specialmente a quei pazienti:

• con allungamento congenito o documentato dell’intervallo QT;
• attualmente in trattamento con altre sostanze attive note per allungare l’intervallo QT, ad esempio antiaritmici di classe IA (chinidina e procainamide) e classe III (dofetilide, amiodarone e sotalolo), cisapride e terfenadina, neurolettici come il pimozide; antidepressivi come il citalopram, e fluorochinoloni come moxifloxacina e levofloxacina;
• con alterazioni degli elettroliti, in particolare ipokaliemia e ipomagnesemia;
• con bradicardia clinicamente rilevante, aritmia cardiaca o insufficienza cardiaca grave.

I dati degli studi epidemiologici sulla valutazione del rischio di eventi avversi cardiovascolari con l’uso di macrolidi sono variabili. Alcuni studi mostrano che, raramente, esiste un rischio di aritmia a breve termine, infarto del miocardio e aumento della mortalità per cause cardiovascolari associata all’uso di macrolidi, inclusa l’azitromicina. Alla luce di questi dati, nella prescrizione dell’azitromicina deve essere valutato il rapporto beneficio/rischio.

Sono stati segnalati peggioramento dei sintomi di miastenia grave o sviluppo di nuovo sindrome miastenico in pazienti in trattamento con azitromicina.

L’efficacia e la sicurezza dell’uso del medicinale per la profilassi o il trattamento del Mycobacterium Avium Complex nei bambini non sono state stabilite.

Informazioni da considerare nella prescrizione dell’azitromicina:

L’azitromicina in polvere per sospensione orale non è indicata per il trattamento di infezioni gravi in cui sia necessario un rapido raggiungimento di alte concentrazioni ematiche dell’antibiotico.

L’azitromicina non è il farmaco di prima scelta per il trattamento empirico delle infezioni in aree in cui la prevalenza di isolati resistenti è ≥ 10% (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

In aree con alta frequenza di resistenza all’eritromicina A, è molto importante considerare le variazioni di sensibilità all’azitromicina e ad altri antibiotici.

Come per altri macrolidi, i tassi di resistenza di Streptococcus pneumoniae (> 30%) sono stati elevati in alcuni paesi europei (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Ciò deve essere considerato nel trattamento delle infezioni causate da Streptococcus pneumoniae.

Faringite/tonsillite

Il farmaco di prima scelta per il trattamento della faringite/tonsillite causata da Streptococcus pyogenes e per la prevenzione dell’attacco reumatico è la penicillina.

Sinusite

In generale, l’azitromicina non è il farmaco di prima scelta per il trattamento della sinusite.

Otitis media acuta

In generale, l’azitromicina non è il farmaco di prima scelta per il trattamento dell’otite media acuta.

Infezioni della pelle e dei tessuti molli

Il principale agente eziologico delle infezioni dei tessuti molli, Staphylococcus aureus, è spesso resistente all’azitromicina. Pertanto, prima di iniziare il trattamento con azitromicina per infezioni dei tessuti molli, deve essere effettuato un test di sensibilità.

Ferite da ustioni infette

L’azitromicina non è indicata per il trattamento di ferite da ustioni infette.

Malattie trasmesse sessualmente

Nelle malattie trasmesse sessualmente, deve essere esclusa un’infezione concomitante causata da Т. pallidum.

Malattie neurologiche o psichiatriche

L’azitromicina deve essere usata con cautela nei pazienti con disturbi neurologici o psichiatrici.

Informazioni sugli eccipienti

Il medicinale contiene saccarosio e pertanto non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al fruttosio, deficienza di saccarasi-isomaltasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

5 ml di sospensione da 100 mg/5 ml e da 200 mg/5 ml contengono rispettivamente 3,81 g e 3,7 g di saccarosio. Ciò deve essere considerato nell’uso del medicinale in pazienti con diabete mellito.

L’aspartame è un derivato della fenilalanina e rappresenta un pericolo per i pazienti con fenilchetonuria.

Questo medicinale contiene 18,4 mg/5 ml di fosfato trisodico anidro. Si raccomanda cautela nell’uso del medicinale in pazienti sottoposti a dieta controllata in sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Non vi sono dati adeguati sull’uso di azitromicina in donne in gravidanza. Negli studi di tossicità riproduttiva negli animali non è stato osservato alcun effetto teratogeno dannoso dell’azitromicina sul feto, tuttavia il farmaco attraversa la placenta. La sicurezza dell’uso di azitromicina durante la gravidanza non è stata confermata. Pertanto, l’azitromicina deve essere somministrata durante la gravidanza solo se il beneficio atteso giustifica il rischio potenziale.

Periodo di allattamento

È stato riportato che l’azitromicina passa nel latte materno umano, ma non sono stati condotti studi clinici adeguati e controllati che permettano di caratterizzare la farmacocinetica dell’escrezione dell’azitromicina nel latte umano. Pertanto, si raccomanda di interrompere l’allattamento durante il trattamento e per ulteriori 2 giorni dopo la fine del trattamento.

Fertilità

Studi sulla fertilità sono stati condotti su ratti; il tasso di gravidanza è diminuito dopo la somministrazione di azitromicina. La rilevanza di questi dati nell’uomo non è nota.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari.

Non vi sono evidenze che l’azitromicina possa compromettere la capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari; tuttavia, si deve considerare la possibilità di sviluppo di effetti indesiderati come vertigini, sonnolenza e disturbi della vista.

Modalità e posologia di somministrazione

Il dosaggio e la durata del trattamento sono determinati dal medico. La sospensione deve essere assunta una volta al giorno, un’ora prima o due ore dopo i pasti, poiché l’assunzione contemporanea con cibo può alterare l’assorbimento dell’azitromicina.

Il sapore della sospensione può essere migliorato assumendola con succo di frutta. Se si è dimenticata un’assunzione, la dose successiva deve essere presa il prima possibile, mantenendo poi un intervallo di 24 ore tra una dose e l’altra.

Pazienti adulti (utilizzare azitromicina 200 mg/5 ml)

Infezioni dell’apparato ORL, delle vie respiratorie, della cute e dei tessuti molli (esclusa l’eritema migrante cronico): dose totale di azitromicina pari a 1500 mg: 500 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 3 giorni.

Infezioni sessualmente trasmissibili causate da Chlamydia trachomatis: dose orale singola di 1000 mg.

Eritema migrante: dose totale di azitromicina pari a 3 g: 1 g nel primo giorno, seguito da 500 mg una volta al giorno dal secondo al quinto giorno. La durata del trattamento è di 5 giorni.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è necessario modificare il dosaggio.

Poiché i pazienti anziani possono appartenere a gruppi a rischio per alterazioni della conduzione cardiaca, si raccomanda cautela nell’uso dell’azitromicina a causa del rischio di sviluppare aritmie cardiache, inclusa l’aritmia torsione di punta (torsade de pointes).

Bambini

Infezioni dell’apparato ORL, delle vie respiratorie, della cute e dei tessuti molli (esclusa l’eritema migrante cronico): dose totale di azitromicina pari a 30 mg/kg di peso corporeo (10 mg/kg di peso corporeo una volta al giorno). La durata del trattamento è di 3 giorni.

Eritema migrante: dose totale di azitromicina pari a 60 mg/kg: 20 mg/kg di peso corporeo nel primo giorno, seguiti da 10 mg/kg di peso corporeo una volta al giorno dal secondo al quinto giorno. La durata del trattamento è di 5 giorni.

È stato dimostrato che l’azitromicina è efficace nel trattamento della faringite streptococcica nei bambini, somministrata come dose singola di 10 mg/kg o come dose di 20 mg/kg per 3 giorni. Negli studi clinici, confrontando queste due dosi, si è osservata una simile efficacia clinica, anche se l’eradicazione batterica è risultata maggiore con la dose giornaliera di 20 mg/kg. Tuttavia, il farmaco di scelta nella profilassi della faringite causata da Streptococcus pyogenes e della poliartrite reumatica come malattia secondaria rimane la penicillina.

Peso corporeo da 5 a 15 kg (utilizzare azitromicina 100 mg/5 ml)

In base al peso corporeo del bambino, si raccomanda il seguente schema posologico.

Massa corporea	Dose giornaliera della sospensione 100 mg/5 ml	Contenuto di azitromicina nella dose giornaliera della sospensione
5 kg	2,5 ml	50 mg
6 kg	3 ml	60 mg
7 kg	3,5 ml	70 mg
8 kg	4 ml	80 mg
9 kg	4,5 ml	90 mg
10-14 kg	5 ml	100 mg

Peso corporeo superiore a 15 kg (utilizzare azitromicina 200 mg/5 ml)

In base al peso corporeo del bambino, si raccomanda lo schema posologico riportato di seguito.

Massa corporea	Dose giornaliera della sospensione 200 mg/5 ml	Contenuto di azitromicina nella dose giornaliera della sospensione
15-24 kg	5 ml	200 mg
25-34 kg	7,5 ml	300 mg
35-44 kg	10 ml	400 mg
≥ 45 kg	12,5 ml	500 mg

Insufficienza renale.

Nei pazienti con lievi alterazioni della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare 10-80 ml/min) si può utilizzare la stessa posologia prevista per pazienti con normale funzionalità renale. Azitro Sandoz® deve essere somministrato con cautela ai pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare < 10 ml/min).

Insufficienza epatica.

Poiché l'azitromicina viene metabolizzata nel fegato ed escreta con la bile, il medicinale non deve essere utilizzato nei pazienti con gravi malattie epatiche.

Per la preparazione di 20 ml di sospensione (100 mg/5 ml o 200 mg/5 ml) procedere come segue:

• agitare energicamente il flacone per staccare la polvere dalle pareti e dal fondo;
• aprire il tappo del flacone e inserire l'apposito adattatore nel collo del flacone;
• aspirare con una siringa (da 10 ml con graduazione ogni 0,25 ml) 10,5 ml di acqua potabile;
• inserire la punta della siringa nell'apposito adattatore;
• aggiungere i 10,5 ml di acqua nel flacone contenente la polvere, agitando fino ad ottenere una sospensione omogenea.

Per la preparazione di 30 ml di sospensione (200 mg/5 ml), seguendo il metodo descritto sopra, aggiungere al flacone 15 ml di acqua potabile.

AGITARE BENE PRIMA DI OGNI SOMMINISTRAZIONE.

Per misurare la quantità necessaria di sospensione mediante la siringa fornita in dotazione, procedere come segue:

• agitare bene la sospensione;
• inserire la punta della siringa nell'apposito adattatore;
• capovolgere il flacone;
• aspirare la quantità necessaria di sospensione nella siringa;
• rimettere il flacone nella posizione corretta, rimuovere la siringa e richiudere il flacone con il tappo.

Popolazione pediatrica.

Il medicinale nella concentrazione da 100 mg/5 ml è indicato nei bambini con peso corporeo compreso tra 5 e 15 kg.

Il medicinale nella concentrazione da 200 mg/5 ml è indicato nei bambini con peso corporeo superiore a 15 kg e nei pazienti adulti.

Sovradosaggio.

Sintomi: perdita reversibile dell'udito, nausea intensa, vomito, diarrea.

Trattamento: lavanda gastrica, terapia sintomatica e di supporto.

Effetti indesiderati.

Nella tabella sottostante sono riportati gli effetti indesiderati osservati con tutte le forme farmaceutiche di azitromicina, classificati per sistemi e organi e per frequenza di comparsa, in base ai dati provenienti da studi clinici e dal periodo di sorveglianza post-marketing.

Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000), incluso casi isolati, frequenza non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Reazioni avverse possibili o probabili correlate all'azitromicina, in base ai dati ottenuti durante gli studi clinici e il periodo di sorveglianza post-marketing.

Classe di sistemi e organi	Reazioni avverse	Frequenza
Infezioni e infestazioni	Candidosi, candidosi orale, infezioni vaginali, polmonite, infezione micotica, infezione batterica, faringite, gastroenterite, disturbo della funzione respiratoria, rinite	Non comune
	Colite pseudomembranosa	Frequenza sconosciuta
Sistema emolinfopoietico	Leucopenia, neutropenia, eosinofilia	Non comune
	Trombocitopenia, anemia emolitica	Frequenza sconosciuta
Sistema immunitario	Angioedema, reazioni di ipersensibilità	Non comune
	Reazione anafilattica	Frequenza sconosciuta
Disturbi del metabolismo	Anoressia	Non comune
Disturbi psichici	Nervosismo, insonnia	Non comune
	Agitazione	Raro
	Agressività, irrequietezza, delirio, allucinazioni	Frequenza sconosciuta
Sistema nervoso	Cefalea	Comune
	Vertigini, sonnolenza, disgeusia, pararestesia	Non comune
	Perdita di coscienza, convulsioni, ipoestesia, attività psicomotoria aumentata, anosmia, ageusia, parosmia, miastenia grave	Frequenza sconosciuta
Organi della vista	Disturbi visivi	Non comune
	Offuscamento della vista	Frequenza sconosciuta
Organi dell'udito	Disturbi dell'udito, vertigini	Non comune
	Perdita dell'udito, inclusa sordità e/o ronzio nelle orecchie	Frequenza sconosciuta
Apparato cardiaco	Palpitazioni	Non comune
	Flutter-ventricolare (torsade de pointes), aritmia, inclusa tachicardia ventricolare, prolungamento dell'intervallo QT nell'ECG	Frequenza sconosciuta
Vasi sanguigni	Pallore	Non comune
	Ipotensione arteriosa	Frequenza sconosciuta
Apparato respiratorio	Dyspnea, epistassi	Non comune
Apparato gastrointestinale	Diare	Molto comune
	Vomito, dolore addominale, nausea	Comune
	Stitichezza, meteorismo, dispepsia, gastrite, disfagia, distensione, secchezza orale, eruttazione, ulcere orali, ipersalivazione	Non comune
	Pancreatite, cambiamento del colore della lingua	Frequenza sconosciuta
Sistema epatobiliare	Alterazione della funzione epatica, ittero colestatico	Raro
	Insufficienza epatica (raramente con esito fatale), epatite fulminante, epatite necrotica	Frequenza sconosciuta
Pelle e tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea, prurito, orticaria, dermatite, secchezza cutanea, iperidrosi	Non comune
	Fotosensibilità, pustolosi esantematica acuta generalizzata	Raro
	Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) (la frequenza è stata valutata secondo la "regola del tre")	Molto raro
	Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme	Frequenza sconosciuta
Apparato muscoloscheletrico	Osteoartrite, mialgia, dolore alla schiena, dolore al collo	Non comune
	Artralgia	Frequenza sconosciuta
Apparato urinario	Disuria, dolore renale	Non comune
	Insufficienza renale acuta, nefrite interstiziale	Frequenza sconosciuta
Sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie	Emorragia uterina, disturbi testicolari	Non comune
Disturbi generali e reazioni locali	Edema, astenia, malessere, affaticamento, edema facciale, dolore toracico, ipertermia, dolore, edema periferico	Non comune
Esami di laboratorio	Diminuzione del numero di linfociti, aumento del numero di eosinofili, riduzione del livello di bicarbonato nel sangue, aumento del livello di basofili, aumento del livello di monociti, aumento del livello di neutrofili	Comune
	Aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi, alanina aminotransferasi, bilirubina nel sangue, urea nel sangue, creatinina nel sangue; alterazioni dei livelli di potassio nel sangue, aumento del livello di fosfatasi alcalina, cloruro, glucosio, piastrine; riduzione del livello di ematocrito; aumento del livello di bicarbonato, alterazione del livello di sodio	Non comune
Lesioni e avvelenamenti	Complicazioni post-procedura	Non comune

Le informazioni sulle reazioni avverse che potrebbero essere correlate alla profilassi e al trattamento del Mycobacterium Avium Complex si basano su dati di studi clinici e osservazioni nel periodo post-marketing. Queste reazioni avverse differiscono per tipo o frequenza rispetto a quelle riportate con l'uso di forme farmaceutiche a rilascio immediato e a rilascio prolungato:

Classe di sistemi e organi	Reazioni avverse	Frequenza
Disturbi del metabolismo	Anoressia	Frequente
Disturbi psichici	Capogiri, cefalea, parestesia, disgeusia	Frequente
	Ipestesia	Raro
Disturbi della vista	Peggioramento della vista	Frequente
Disturbi dell'udito	Sordità	Raro
	Peggioramento dell'udito, acufene	Raro
Disturbi cardiaci	Palpitazioni	Non frequente
Disturbi del tratto gastrointestinale	Diaree, dolore addominale, nausea, meteorismo, malessere gastrointestinale, evacuazioni frequenti e liquide	Molto frequente
Disturbi del sistema epatobiliare	Epatite	Raro
Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea, prurito	Frequente
	Sindrome di Stevens-Johnson, fotosensibilità	Raro
Disturbi del sistema muscoloscheletrico	Artralgia	Frequente
Disturbi generali e reazioni locali	Affaticamento aumentato	Frequente
	Astenia, malessere	Raro

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

La sospensione pronta all’uso deve essere conservata a una temperatura non superiore a 25 °C per un massimo di 5 giorni.

Confezione.

17,1 g di polvere in flacone per 20 ml di sospensione oppure 24,8 g di polvere in flacone per 30 ml di sospensione; 1 flacone in dotazione con adattatore e siringa dosatrice, in confezione cartonata.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Sandoz S. R. L. / Sandoz S. R. L.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Str. Livezeni nr. 7A, 540472, Targu Mures, Jud. Mures, Romania / Str. Livezeni nr. 7A, 540472, Targu Mures, Jud. Mures, Romania.