Ulotka do lekarstwa dla zastosowania medycznego AVANALAV® (AVANALAV)

Skład:

substancja czynna: avanafil;

1 tabletka zawiera 50 mg lub 100 mg avanafila;

substancje pomocnicze: mannitol (E 421), kwas furowy, hydroksypropyloceluloza, hydroksypropyloceluloza o niskim stopniu zastąpienia, węglan wapnia, stearyna magnezu, tlenek żelaza żółty (E 172).

Postać farmaceutyczna. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki o kształcie okrągłym, powierzchni dwuwypukłej, jasnożółtego koloru. Dopuszczalne są niemal białe wtrącenia.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w chorobach układu moczowego. Leki stosowane w zaburzeniach erekcji. Avanafil.

Kod ATC G04B E10.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Awanafili jest wysoce selektywnym i silnym odwracalnym inhibitorem fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), specyficznym wobec cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP). Gdy podczas pobudzenia seksualnego dochodzi do lokalnego uwalniania tlenku azotu, inhibicja PDE5 przez awanafili prowadzi do wzrostu stężenia cGMP w ciałach jamistych prącia. Sprzyja to rozluźnieniu mięśni gładkich oraz napływowi krwi do tkanek prącia, co powoduje wystąpienie erekcji. Awanafili nie wykazuje działania w przypadku braku pobudzenia seksualnego.

Właściwości farmakodynamiczne

Badania in vitro wykazały, że awanafili jest wysoce selektywny wobec PDE5. Jego działanie wobec PDE5 jest silniejsze niż wobec innych znanych fosfodiesteraz (ponad 100 razy silniejsze niż wobec PDE6; ponad 1000 razy silniejsze niż wobec PDE4, PDE8 i PDE10; ponad 5000 razy silniejsze niż wobec PDE2 i PDE7; ponad 10000 razy silniejsze niż wobec PDE1, PDE3, PDE9 i PDE11). Awanafili jest ponad 100 razy silniejszy wobec PDE5 niż wobec PDE6, która występuje w siatkówce i odpowiada za fototransdukcję. Selektywność działania wobec PDE5, które jest około 20000 razy silniejsze niż działanie wobec PDE3 (enzymu występującego w sercu i naczyniach krwionośnych), ma istotne znaczenie, ponieważ PDE3 bierze udział w regulacji funkcji kurczliwej mięśnia sercowego.

Z badania plejzmygrafii prącia (RigiScan) wiadomo, że awanafili w dawce 200 mg wywołał erekcję uznawaną za wystarczającą do penetracji (60% sztywność według RigiScan) u niektórych mężczyzn już po 20 minutach od podania dawki; ogólna reakcja tych pacjentów na awanafili była statystycznie istotna w porównaniu z placebo w przedziale czasu 20–40 minut.

Zgodnie z danymi literaturowymi, w badaniach klinicznych oceniano wpływ awanafili na zdolność mężczyzn z dysfunkcją erekcyjną (DE) do osiągania i utrzymywania erekcji wystarczającej do zadowalającej aktywności seksualnej. Awanafili oceniano w czterech randomizowanych, podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badaniach z równoległymi grupami trwającymi do 3 miesięcy u ogólnej populacji pacjentów z DE, u pacjentów z cukrzycą typu 1 lub 2 i DE, a także u pacjentów z DE po dwustronnej nerwoszczędnej radykalnej prostatektomii. Czwarte badanie oceniało początek działania awanafili w dwóch dawkach (100 i 200 mg) pod kątem frakcji prób seksualnych na osobę prowadzących do zadowalającego zakończenia stosunku.

We wszystkich badaniach zaobserwowano statystycznie istotną poprawę wszystkich głównych parametrów skuteczności dla wszystkich trzech dawek awanafili w porównaniu z placebo. Różnice te utrzymywały się w trakcie długotrwałego leczenia (zgodnie z badaniami u ogólnej populacji pacjentów z DE, u diabetyków z DE, u mężczyzn z DE po dwustronnej nerwoszczędnej radykalnej prostatektomii oraz w otwartym badaniu rozszerzonym).

W badaniu Time to onset awanafili wykazał statystycznie istotną poprawę głównego parametru skuteczności (średnia frakcja udanych odpowiedzi pacjenta w czasie po podaniu dawki, zgodnie z profilem kontaktów seksualnych 3 – SEP3) w porównaniu z placebo.

We wszystkich kluczowych badaniach procent udanych prób stosunku był istotnie wyższy dla wszystkich dawek awanafili w porównaniu z placebo we wszystkich przedziałach czasowych po podaniu dawki.

Farmakokinetyka.

Awanafili szybko wchłania się po podaniu doustnym, z medianą Tmax wynoszącą od 30 do 45 minut. Jego farmakokinetyka jest zależna od dawki w zalecanym zakresie dawkowania. Wydalany jest głównie drogą wątrobowego metabolizmu (głównie za pomocą enzymu CYP3A4). Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (np. ketokonazolu i rytonawiru) wiąże się ze wzrostem pola pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) awanafili w osoczu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Okres półtrwania eliminacji końcowej awanafili wynosi około 6–17 godzin.

Wchłanianie. Awanafili szybko wchłania się. Maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest w ciągu 0,5–0,75 godziny po podaniu doustnym na czczo. W przypadku przyjmowania awanafili wraz z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu szybkość wchłaniania zmniejsza się, przy czym Tmax opóźnia się średnio o 1,25 godziny, a Cmax zmniejsza się średnio o 39% (przy dawce 200 mg). Wpływ na AUC jest nieznaczny. Niewielkie zmiany Cmax awanafili uznaje się za mające minimalne znaczenie kliniczne.

Rozkład. Awanafili wiąże się z białkami osocza krwi w około 99%. Wiązanie z białkami nie zależy od całkowitego stężenia substancji czynnej, wieku, funkcji nerek i wątroby. Awanafili nie wykazywał kumulacji w osoczu przy stosowaniu w dawce 200 mg 2 razy dziennie przez 7 dni. Na podstawie oznaczenia zawartości awanafili w nasieniu zdrowych ochotników 45–90 minut po podaniu leku, w nasieniu pacjentów może znajdować się mniej niż 0,0002% podanej dawki.

Biortransformacja. Awanafili wydalany jest z organizmu głównie za pomocą mikrosomalnych izoenzymów wątroby CYP3A4 (główna droga) i CYP2C9 (droga wtórna). Stężenie głównych krążących metabolitów – M4 i M16 – w osoczu krwi wynosi odpowiednio około 23% i 29% stężenia związku wyjściowego. Metabolit M4 ma profil selektywności wobec fosfodiesteraz podobny do awanafili, a jego aktywność inhibitorowa wobec PDE5 w warunkach in vitro wynosi 18% aktywności awanafili. W związku z tym M4 przyczynia się do około 4% całkowitej aktywności farmakologicznej leku. Metabolit M16 był nieaktywny wobec PDE5.

Wydalanie. U ludzi awanafili jest w znacznym stopniu metabolizowany. Po podaniu doustnym awanafili wydala się w postaci metabolitów głównie z kałem (około 63% podanej doustnie dawki), a w mniejszym stopniu z moczem (około 21% podanej doustnie dawki).

Inne specjalne kategorie pacjentów

Mężczyźni starsi. Pacjenci starsi (w wieku powyżej 65 lat) mieli ekspozycję na lek porównywalną do ekspozycji obserwowanej u pacjentów młodszych (18–45 lat). Dane dotyczące osób w wieku powyżej 70 lat są jednak nadal ograniczone.

Zaburzenia funkcji nerek. U pacjentów z łagodną (klirens kreatyniny ≥50–<80 ml/min) i umiarkowaną (klirens kreatyniny ≥30–<50 ml/min) niewydolnością nerek farmakokinetyka awanafili po jednorazowym podaniu dawki 200 mg nie ulegała zmianie. Dane dotyczące pacjentów z ciężką niewydolnością nerek oraz pacjentów z nerek w stadium końcowym leczonego hemodializą są niedostępne.

Zaburzenia funkcji wątroby. Po jednorazowym podaniu dawki 200 mg pacjenci z łagodnym uszkodzeniem wątroby (klasa A wg klasyfikacji Childa–Pugha) mieli ekspozycję na lek porównywalną do ekspozycji obserwowanej u osób z prawidłową funkcją wątroby. Pacjenci z umiarkowanym uszkodzeniem wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa–Pugha) 4 godziny po jednorazowym podaniu awanafili w dawce 200 mg mieli ekspozycję na lek porównywalną do ekspozycji obserwowanej u osób z prawidłową funkcją wątroby. Maksymalne stężenie i ekspozycja były podobne do tych obserwowanych u osób z prawidłową funkcją wątroby po podaniu awanafili w dawce skutecznej – 100 mg.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Leczenie zaburzeń erekcji u dorosłych mężczyzn.

W celu zapewnienia skuteczności leku Avanalav® wymagana jest stymulacja seksualna.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z dodatkowych składników leku.

Jednoczesne stosowanie dowolnych form azotanów organicznych lub donatorów tlenku azotu (np. amylonitryt) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów PDE5, w tym awanafili, z agonistami guanylozyklazy, takimi jak ryocyguat, jest przeciwwskazane, ponieważ może potencjalnie prowadzić do rozwoju objawowej hipotensji tętniczej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Lekarze powinni rozważyć potencjalne ryzyko aktywności seksualnej dla funkcji serca u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego przed przepisaniem leku Avanalav®.

Stosowanie awanafili jest przeciwwskazane w następujących grupach pacjentów:

pacjenci, którzy w ciągu ostatnich 6 miesięcy przebyli zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub niebezpieczną dla życia arytmię;
pacjenci z hipotensją tętniczą (ciśnienie tętnicze <90/50 mmHg) lub z hipertensją tętniczą (ciśnienie tętnicze >170/100 mmHg) w stanie spoczynku;
pacjenci z niestabilną dławicą piersiową, dławicą piersiową podczas aktywności seksualnej lub z przewlekłą niewydolnością serca klasy funkcjonalnej 2 lub wyższej (według klasyfikacji New York Heart Association).

Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugh).

Ciężkie zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min).

Utrata wzroku w jednym oku spowodowana niezatorową przodomisną neuropatią nerwu wzrokowego (NAION), niezależnie od związku z wcześniejszym stosowaniem inhibitorów PDE5 (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dziedziczne choroby zwyrodnieniowe siatkówki.

Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak ketokonazol, rytonawir, atazanawir, klaritromycyna, indynawir, itrakonazol, nefazodon, nelfinawir, sakinawir i telitromycyna (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Potencjalna interakcja farmakodynamiczna z awanafilą

Nitraty. Wiadomo, że u zdrowych ochotników awanafil nasila efekty hipotensyjne nitratów w porównaniu z placebo. Uważa się, że wynika to z oddziaływania nitratów i awanafili na mechanizm tlenku azotu/cGMP. W związku z tym stosowanie awanafili pacjentom przyjmującym dowolne formy azotanów organicznych lub donatorów tlenku azotu (np. amylonitryt) jest przeciwwskazane. U pacjenta, który przyjmował awanafil w ciągu ostatnich 12 godzin, przy uzasadnionym klinicznie przepisaniu nitratów w przypadku stanu zagrożenia życia, zwiększa się ryzyko istotnego i potencjalnie niebezpiecznego obniżenia ciśnienia tętniczego. Nawet w takich okolicznościach nitraty należy stosować wyłącznie pod warunkiem starannego nadzoru medycznego i odpowiedniego monitorowania hemodynamiki (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Leki obniżające ciśnienie tętnicze. Jako lek rozszerzający naczynia, awanafil może obniżać ciśnienie tętnicze. Jeśli lek Avanalav® stosuje się w połączeniu z innym lekiem obniżającym ciśnienie tętnicze, efekty addytywne mogą prowadzić do objawowej hipotensji tętniczej (np. zawroty głowy, uczucie osłabienia, omdlenia lub stanu bliskiego omdleniu). Dane dostępne z badań klinicznych nie wykazały przypadków rozwoju hipotensji tętniczej, jednak odnotowano pojedyncze epizody zawrotów głowy (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). W trakcie tych badań zarejestrowano jeden przypadek omdlenia w grupie placebo i jeden przypadek omdlenia w grupie przyjmującej awanafil w dawce 100 mg.

Pacjenci z obturacją drogi odpływu z lewej komory (np. z zwężeniem zastawki aortalnej, idiopatycznym hipertroficznym zwężeniem podaortalnym) oraz pacjenci z ciężkimi zaburzeniami autonomicznej regulacji ciśnienia tętniczego mogą być szczególnie wrażliwi na działanie leków rozszerzających naczynia, w tym awanafili (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Alfa-blokery. Dane dostępne z jednego badania krzyżowego z dwoma okresami wykazały, że interakcje hemodynamiczne leku z doksazozyną i tamsulozyną badano u zdrowych ochotników. U pacjentów otrzymujących ustaloną terapię doksazozyną średnie maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego skurczowego w pozycji stojącej i leżącej (skorygowane o efekt placebo) po przyjęciu awanafili wynosiło odpowiednio 2,5 mmHg i 6,0 mmHg. Ogółem u 7 z 24 uczestników badań po przyjęciu awanafili zaobserwowano poziom obniżenia tego parametru od wartości wyjściowej, który miał potencjalne znaczenie kliniczne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Wiadomo, że u pacjentów otrzymujących ustaloną terapię tamsulozyną średnie maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego skurczowego w pozycji stojącej i leżącej (skorygowane o efekt placebo) po przyjęciu awanafili wynosiło odpowiednio 3,6 mmHg i 3,1 mmHg, a u 5 z 24 uczestników badań po przyjęciu awanafili zaobserwowano poziom obniżenia tego parametru od wartości wyjściowej, który miał potencjalne znaczenie kliniczne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Inne leki przeciwhypertensyjne, poza alfa-blokerami. Wiadomo, że w celu oceny wpływu awanafili na potencjowanie efektów poszczególnych leków przeciwhypertensyjnych (amlodypina i enalapryl) z obniżeniem ciśnienia tętniczego przeprowadzono badanie kliniczne. Wyniki badania wykazały, że przy jednoczesnym stosowaniu awanafili średnie maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej wynosiło 2/3 mmHg w porównaniu z placebo w grupie stosującej enalapryl i 1/-1 mmHg – w grupie stosującej amlodypinę.

Statystycznie istotna różnica w maksymalnym obniżeniu ciśnienia tętniczego rozkurczowego w pozycji leżącej w porównaniu z placebo obserwowana była wyłącznie w grupie jednoczesnego stosowania enalaprylu i awanafili, przy czym poziom ciśnienia tętniczego wrócił do wartości wyjściowych po 4 godzinach od przyjęcia dawki awanafili. W obu grupach był jeden pacjent, u którego zaobserwowano bezobjawowe obniżenie ciśnienia tętniczego, które ustąpiło w ciągu 1 godziny od początku. Awanafil nie wpływał na farmakokinetykę amlodypiny, natomiast amlodypina zwiększała maksymalne i całkowite narażenie na awanafil odpowiednio o 28% i 60% (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Alkohol. Spożywanie alkoholu w połączeniu ze stosowaniem awanafili zwiększa ryzyko rozwoju objawowej hipotensji tętniczej. Dane dostępne z jednego badania krzyżowego, w którym zdrowym ochotnikom podawano jednorazową dawkę leku, wykazały, że średnie maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego rozkurczowego było statystycznie istotnie większe po przyjęciu awanafili z alkoholem niż po przyjęciu samego awanafili (o 3,2 mmHg) lub samego alkoholu (o 5,0 mmHg) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Inne leki stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania awanafili w połączeniu z innymi inhibitorami PDE5 lub innymi lekami stosowanymi w leczeniu zaburzeń erekcji nie zostały zbadane (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Wpływ innych substancji na awanafil

Awanafil jest substancją oddziałującą na CYP3A4 i metabolizowany głównie przez ten enzym. Z badań wiadomo, że leki hamujące CYP3A4 mogą zwiększać AUC awanafili.

Inhibitory CYP3A4. Ketoconazol (400 mg na dobę), będący selektywnym i bardzo silnym inhibitorem CYP3A4, zwiększał Cmax i AUC awanafili po jednorazowym przyjęciu dawki 50 mg odpowiednio 3-krotnie i 14-krotnie oraz wydłużał okres półtrwania awanafili do około 9 godzin. Rytonawir (600 mg 2 razy na dobę), będący bardzo silnym inhibitorem CYP3A4 i również hamujący CYP2C9, zwiększał Cmax i AUC awanafili po jednorazowym przyjęciu dawki 50 mg odpowiednio około 2-krotnie i 13-krotnie oraz wydłużał okres półtrwania awanafili do około 9 godzin. Oczekuje się, że inne silne inhibitory CYP3A4 (np. itrakonazol, worykonazol, klaritromycyna, nefazodon, sakinawir, nelfinawir, indynawir, atazanawir i telitromycyna) będą wywoływać podobne efekty. W związku z tym jednoczesne stosowanie awanafili z silnymi inhibitorami CYP3A4 jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Erytromycyna (500 mg 2 razy na dobę), będąca umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, zwiększała Cmax i AUC awanafili po jednorazowym przyjęciu dawki 200 mg odpowiednio około 2-krotnie i 3-krotnie oraz wydłużała okres półtrwania awanafili do około 8 godzin. Oczekuje się, że inne umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. amprenewir, aprepitant, dyltiazem, fluconazol, fosfaprepitant i werapamil) będą wywoływać podobne efekty. W związku z tym dla pacjentów jednoczesnie przyjmujących umiarkowane inhibitory CYP3A4 maksymalna zalecana dawka awanafili wynosi 100 mg co 48 godzin (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Chociaż interakcje z konkretnymi lekami nie były badane, inne inhibitory CYP3A4, w tym sok grejpfrutowy, prawdopodobnie zwiększą AUC awanafili. Pacjentów należy ostrzec przed spożywaniem soku grejpfrutowego w ciągu 24 godzin przed przyjęciem awanafili.

Substrat CYP3A4. Amlodypina (5 mg na dobę) zwiększała Cmax i AUC awanafili po jednorazowym przyjęciu dawki 200 mg odpowiednio o około 28% i 60%. Te zmiany AUC nie są uważane za klinicznie istotne. Jednorazowe przyjęcie awanafili nie wpływało na poziom amlodypiny we krwi.

Chociaż interakcje awanafili z rywaryksabanem i apiksabanem (obie są substratami CYP3A4) nie były specjalnie badane, takie interakcje nie są oczekiwane.

Induktory enzymów cytochromu P450. Potencjalny wpływ induktorów enzymów CYP, szczególnie induktorów CYP3A4 (np. bozenta, karbamazepina, efawiernc, fenobarbital i ryfampicyna), na farmakokinetykę i skuteczność awanafili nie był badany. Jednoczesne stosowanie awanafili z induktorami enzymów CYP nie jest zalecane, ponieważ może zmniejszyć skuteczność awanafili.

Wpływ awanafili na inne leki

Hamowanie enzymów cytochromu P450. Z badań in vitro wiadomo, że awanafil (na mikrosomach wątroby człowieka) wykazał niewielki potencjał interakcji lekowych pośrednich przez enzymy CYP1A1/2, 2A6, 2B6 i 2E1. Ponadto metabolity awanafili (M4, M16 i M27) również wykazały minimalne hamowanie enzymów CYP 1A1/2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4. Ze względu na te dane nie oczekuje się, że awanafil będzie wywierał istotny wpływ na inne leki metabolizowane przez te enzymy.

Chociaż dane z badań in vitro wykazały potencjalne interakcje awanafili pośredniczone przez enzymy CYP 2C19, 2C8/9, 2D6 i 3A4, dalsze badania z użyciem omeprazolu, rosiglitazonu i desypraminy nie wykazały klinicznie istotnych interakcji pośrednich przez enzymy CYP 2C19, 2C8/9 i 2D6.

Indukcja enzymów cytochromu P450. Ocena potencjału indukcji enzymów CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4 przez awanafil, przeprowadzona na pierwotnych hepatocytach człowieka w badaniach in vitro, nie wykazała potencjału indukcji tych enzymów w klinicznie istotnych stężeniach.

Transportery. Wyniki badań in vitro wykazały umiarkowany potencjał działania awanafili jako substratu białka P-glikoproteinowego (P-gp) i inhibitora P-gp w połączeniu z cytryniną jako substratem w stężeniach niższych niż obliczone stężenia w jelitach. Potencjał awanafili na wpływ na transport innych leków pośrednich przez P-gp jest nieznany. Zgodnie z wynikami badań in vitro awanafil w klinicznie istotnych stężeniach może działać jako inhibitor BCRP (białka oporności na raka piersi). W klinicznie istotnych stężeniach awanafil nie jest inhibitorem białek transportowych OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 oraz BSEP.

Wpływ awanafili na inne transportery pozostaje nieznany.

Ryocyguat. Dane dostępne z badań przedklinicznych wykazały addytywny efekt obniżenia ciśnienia tętniczego systemowego przy stosowaniu inhibitorów PDE5 w połączeniu z ryocyguatem. W badaniach klinicznych wykazano, że ryocyguat nasila efekty hipotensyjne inhibitorów PDE5. Nie uzyskano danych dowodowych na rzecz korzystnego efektu klinicznego stosowania tej kombinacji w badanych populacjach. Jednoczesne stosowanie ryocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym awanafili, jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Szczególne środki ostrożności.

Przed przepisaniem leczenia lekami należy zebrać wywiad medyczny oraz przeprowadzić ogólny przegląd medyczny w celu zdiagnozowania dysfunkcji erektylnej i ustalenia jej możliwych przyczyn pierwotnych.

Funkcja sercowo-naczyniowa. Przed rozpoczęciem jakiejkolwiek terapii wskazanej w przypadku dysfunkcji erektylnej lekarz powinien ocenić stan układu sercowo-naczyniowego pacjenta, ponieważ aktywność seksualna wiąże się z pewnym ryzykiem dla funkcji serca (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Awanafili ma właściwości rozszerzające naczynia krwionośne, co prowadzi do lekkiego i tymczasowego obniżenia ciśnienia tętniczego (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”) oraz potencjalnie nasila hipotensyjny efekt nitratów (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Pacjenci z obturacją odpływu z lewej komory, taką jak zwężenie zastawki aortalnej lub idiopatyczne nadmiernie rozrośnięte zwężenie podaortalne, mogą być wrażliwi na działanie leków rozszerzających naczynia, w tym inhibitorów PDE5.

Zespół priapizmu. Pacjentów należy poinstruować o konieczności natychmiastowego zasięgnięcia pomocy medycznej, jeśli erekcja trwa 4 godziny lub dłużej (priapizm). Jeśli w przypadku priapizmu nie zastosuje się odpowiedniego leczenia, może dojść do uszkodzenia tkanki prącia i trwałej utraty potencji. Awanafili należy stosować z ostrożnością u pacjentów z anatomicznym zniekształceniem prącia (takim jak angulacja, fibroza jamistych ciał lub choroba Peyroniego) oraz u pacjentów z chorobami, które mogą powodować rozwój priapizmu (takimi jak anemia sierpowata, szpiczak mnogi lub białaczka).

Zaburzenia wzroku. Zgłaszano zaburzenia wzroku, w tym środkową serousną choroidoretinopatię (CSCR) i przypadki niezatokowej przedniej niedokrwnej neuropatii nerwu wzrokowego (NAION), związane z przyjmowaniem inhibitorów PDE5. Pacjenta należy poinformować, że w przypadku nagłego pogorszenia się wzroku należy natychmiast przerwać stosowanie leku Avanalav® i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Wpływ na krzepnięcie krwi. Badania in vitro na ludzkich płytkach krwi wskazują, że inhibitory PDE5 same w sobie nie wpływają na agregację płytek krwi, jednakże w dawkach supraterapeutycznych potencjalnie nasilają działanie przeciwzakrzepowe donora tlenku azotu – azotanu sodowego. U ludzi inhibitory PDE5 nie wpływają na czas krzepnięcia krwi ani przy monoterapii, ani przy jednoczesnym stosowaniu z kwasem acetylosalicylowym.

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania awanafili u pacjentów z zaburzeniami funkcji krzepnięcia krwi lub z aktywną wrzawą żołądka. Z tego powodu awanafili należy przepisywać tym pacjentom wyłącznie po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Pogorszenie lub nagła utrata słuchu. Pacjentów należy poinformować o konieczności przerwania przyjmowania inhibitorów PDE5, w tym awanafili, oraz natychmiastowego zasięgnięcia pomocy medycznej w przypadku nagłego pogorszenia się lub utraty słuchu. Zgłaszano te zjawiska jako powiązane czasowo z przyjmowaniem inhibitorów PDE5. Nie można ustalić, czy istnieje bezpośredni związek między tymi zjawiskami a stosowaniem inhibitorów PDE5 czy też innymi czynnikami.

Stosowanie równoczesne z blokerami alfa. Jednoczesne stosowanie blokerów alfa i awanafili może prowadzić u niektórych pacjentów do objawowej hipotensji tętniczej z powodu addytywnych efektów rozszerzających naczynia (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Należy wziąć pod uwagę następujące kwestie:

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Avanalav® stan pacjenta leczonego blokerem alfa powinien być ustabilizowany. U pacjentów, u których występuje niestabilność hemodynamiczna podczas monoterapii blokerem alfa, zwiększone jest ryzyko rozwoju objawowej hipotensji tętniczej przy jednoczesnym stosowaniu awanafili.
U pacjentów, których stan jest stabilny podczas terapii blokerem alfa, terapię awanafili należy rozpocząć od najniższej dawki – 50 mg.
U pacjentów, którzy już przyjmują zoptymalizowaną dawkę leku Avanalav®, terapię blokerem alfa należy rozpocząć od najniższej dawki. Stopniowe zwiększanie dawki blokera alfa podczas przyjmowania awanafili może wiązać się z dodatkowym obniżeniem ciśnienia tętniczego.
Na bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania awanafili i blokerów alfa mogą wpływać inne czynniki, w tym zmniejszona objętość krążącej krwi i stosowanie innych leków przeciwhypertensyjnych.

Stosowanie równoczesne z inhibitorami CYP3A4. Jednoczesne stosowanie awanafili z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak ketokonazol lub rytonawir, jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Stosowanie równoczesne z innymi lekami stosowanymi w leczeniu dysfunkcji erektylnej. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Avanalav® w połączeniu z innymi inhibitorami PDE5 lub innymi lekami stosowanymi w leczeniu dysfunkcji erektylnej nie zostały zbadane. Pacjentów należy ostrzec przed stosowaniem leku Avanalav® w połączeniu z takimi lekami.

Stosowanie alkoholu. Spożywanie alkoholu w połączeniu ze stosowaniem awanafili zwiększa ryzyko rozwoju objawowej hipotensji tętniczej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Pacjentów należy ostrzec, że jednoczesne stosowanie awanafili i alkoholu zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia hipotensji tętniczej, zawrotów głowy lub omdlenia. Lekarze powinni również poinstruować pacjentów, co należy robić w przypadku wystąpienia objawów hipotensji ortostatycznej.

Grupy populacyjne, u których działanie leku nie zostało zbadane. Działanie awanafili nie zostało zbadane u pacjentów z dysfunkcją erektylną spowodowaną urazem rdzenia kręgowego lub innym zaburzeniem neurologicznym oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Lek Avanalav® nie jest wskazany dla kobiet.

Brak danych dotyczących stosowania awanafili u kobiet w ciąży. Wyniki badań na zwierzętach nie wskazują na istnienie szkodliwego wpływu bezpośredniego lub pośredniego leku na przebieg ciąży, rozwój embrionu/płodu, poród czy rozwój potomstwa po urodzeniu.

Okres karmienia piersią. Brak danych dotyczących stosowania awanafili w okresie karmienia piersią.

Płodność. Po jednorazowym doustnym przyjęciu awanafili w dawce 200 mg u zdrowych ochotników nie zaobserwowano żadnego wpływu na ruchliwość ani morfologię plemników. Wiadomo, że w badaniu klinicznym przeprowadzonym wśród zdrowych ochotników i dorosłych mężczyzn z łagodną dysfunkcją erektylną, codzienne stosowanie doustnych dawek awanafili 100 mg przez 26 tygodni nie było związane z żadnym niekorzystnym wpływem na stężenie, liczbę, ruchliwość ani morfologię plemników.

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Lek Avanalav® ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów. Dostępne informacje wskazują, że w trakcie badań klinicznych z udziałem awanafili zgłaszano przypadki zawrotów głowy i zaburzeń wzroku, dlatego pacjenci powinni znać swoją reakcję na lek Avanalav®, zanim zaczną prowadzić samochód lub pracować z mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie

Zalecana dawka wynosi 100 mg, przyjmowana według potrzeb około 15–30 minut przed aktywnością seksualną. Ze względu na indywidualną skuteczność i tolerancję, dawkę można zwiększyć do maksymalnej – 200 mg lub zmniejszyć do 50 mg. Maksymalna zalecana częstotliwość stosowania to 1 raz na dobę. Aby uzyskać odpowiedź na leczenie, wymagana jest stymulacja seksualna.

Osobliwe kategorie pacjentów

Mężczyźni w wieku powyżej 65 roku życia. Korekty dawki u pacjentów starszych nie wymaga się. Dane dotyczące stosowania leku u pacjentów w wieku powyżej 70 lat są obecnie ograniczone.

Zaburzenia funkcji nerek. Korekty dawki u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny ≥30 ml/min) nie wymaga się. Lek Avanalav® jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka” i „Przeciwwskazania”). U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny ≥30 ml/min, ale <80 ml/min) obserwowano zmniejszenie skuteczności leku w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek.

Zaburzenia funkcji wątroby. Lek Avanalav® jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugh) (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka” i „Przeciwwskazania”). U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa A lub B wg klasyfikacji Childa-Pugh) leczenie należy rozpocząć od minimalnej dawki skutecznej, z późniejszą korektą dawki uwzględniającą tolerancję leku.

Stosowanie u mężczyzn z cukrzycą. Korekty dawki u pacjentów z cukrzycą nie wymaga się.

Stosowanie u pacjentów przyjmujących inne leki

Stosowanie współbieżne inhibitorów CYP3A4. Jednoczesne stosowanie awanafilu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak ketokonazol, rytonawir, atazanawir, klaritromycyna, indynawir, itrakonazol, nefazodon, nelfinawir, sakwinawir i telitromycyna) jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

U pacjentów otrzymujących leczenie towarzyszące umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak erytromycyna, amprenawir, apropitant, dyltiazem, flukonazol, fozamprinawir i werapamil) maksymalna zalecana dawka awanafilu wynosi 100 mg, przy czym należy zachować co najmniej 48-godzinny odstęp między dawkami (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Sposób stosowania

Do użytku doustnego. W przypadku przyjmowania leku Avanalav® podczas posiłku początek działania może wystąpić później niż przy podawaniu na czczo (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”).

Dzieci.

Nie stosuje się dzieciom (poniżej 18. roku życia).

Przedawkowanie.

W przypadku przedawkowania należy w razie potrzeby podjąć standardowe działania wspierające. Hemodializa nie powinna przyspieszać klirensu awanafilu, ponieważ awanafil w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza i nie jest wydalany z moczem.

Awanafil podawano zdrowym ochotnikom w dawkach jednorazowych do 800 mg, a pacjentom – w dawkach wielokrotnych do 300 mg na dobę. Niepożądane reakcje były podobne do tych obserwowanych przy stosowaniu niższych dawek, jednak wzrastała ich częstość i ciężkość.

Działania niepożądane.

Krótki opis profilu bezpieczeństwa

Najczęstsze działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych to ból głowy, uderzenia gorąca, zatkany nos i zatoki oraz ból pleców. Ogólne działania niepożądane oraz działania niepożądane u pacjentów przyjmujących avanafil występowały częściej u pacjentów z indeksem masy ciała (BMI) <25 (pacjenci z normalnym BMI).

W długoterminowym badaniu klinicznym odsetek pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane, zmniejszał się wraz ze wzrostem czasu ekspozycji.

Działania niepożądane obserwowane podczas randomizowanych, poddawanych ocenie placebo badań klinicznych sklasyfikowano według układów narządów (zgodnie z MedDRA) i częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); rzadko (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie częstości działania niepożądane są wymienione według malejącego stopnia nasilenia.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego: rzadko – alergia sezonowa.

Zaburzenia ze strony psychiki: rzadko – bezsenność, przedwczesne ejakulacje, nieadekwatny afekt.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: często – ból głowy; rzadko – zawroty głowy, senność, ból głowy zatokowy; rzadko – nadaktywność psychomotoryczna.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku: rzadko – nieostre widzenie.

Zaburzenia ze strony serca: rzadko – kołatanie serca; rzadko – dławica piersiowa, tachykardia.

Zaburzenia ze strony naczyń: często – zaczerwienienie; rzadko – gorące uderzenia; rzadko – nadciśnienie tętnicze.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersiowej: często – zatkany nos; rzadko – zatkane zatoki, duszność podczas wysiłku fizycznego; rzadko – rhinorrhea, zastój w górnych drogach oddechowych, epistaksis (krwawienie z nosa).

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: rzadko – dyspepsja, nudności, wymioty, dyskomfort w żołądku; rzadko – suchość w ustach, zapalenie żołądka, ból w dolnych częściach brzucha, biegunka.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej: rzadko – wysypka.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: rzadko – ból pleców, napięcie mięśni; rzadko – ból w boku, mialgia, skurcze mięśni.

Zaburzenia ze strony nerek i dróg moczowych: rzadko – polakiuria.

Zaburzenia ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: rzadko – zaburzenia ze strony prącia, samoistne prąciowe odczucia odczuwania, swędzenie narządów płciowych.

Zakażenia i pasożyty: rzadko – grypa, zapalenie nosa i gardła.

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania: rzadko – podagra.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania leku: rzadko – zwiększone zmęczenie; rzadko – ogólne osłabienie, ból w klatce piersiowej, choroba podobna do grypy, obrzęk obwodowy.

Wskaźniki laboratoryjne: rzadko – podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, odchylenia od normy w EKG, zwiększenie częstości skurczów serca; rzadko – podwyższenie ciśnienia tętniczego, obecność krwi w moczu, szum w sercu, podwyższenie poziomu antygenu specyficznego prostaty (PSA), przyrost masy ciała, podwyższenie poziomu bilirubiny we krwi, podwyższenie poziomu kreatyniny we krwi, podwyższenie temperatury ciała.

Opis pojedynczych działań niepożądanych obserwowanych podczas stosowania innych inhibitorów PDE5 – niezwytnicza przednia neuropatia niedokrwienna nerwu wzrokowego (NAION) i nagła utrata słuchu – odnotowano w niewielkiej liczbie badań klinicznych i pozaoprynkowych przypadkach dotyczących innych inhibitorów PDE5. W badaniach klinicznych avanafilu nie odnotowano żadnego przypadku (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

W niewielkiej liczbie badań klinicznych i pozaoprynkowych przypadkach dotyczących innych inhibitorów PDE5 zgłaszano priapizm. W badaniach klinicznych avanafilu nie odnotowano żadnego przypadku.

Zgłoszono przypadki hematurii, hematospemii i krwawienia z prącia w niewielkiej liczbie przypadków badań klinicznych i pozaoprynkowych dotyczących innych inhibitorów PDE5.

Zarejestrowano przypadki hipotensji tętniczej po wprowadzeniu na rynek innych inhibitorów PDE5, a także zawroty głowy, objaw, który zazwyczaj powoduje obniżenie ciśnienia tętniczego, o których zgłaszano w badaniach klinicznych avanafilu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich prawni opiekunowie powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie przekraczającej 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

1 tabletka w blisterze; 1 blister w opakowaniu kartonowym.

4 tabletki w blisterze; 1 blister w opakowaniu kartonowym.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent. AО „KIJEWSKI ZAWÓD WITAMINOWY”.

Miejsce produkcji i adres siedziby działalności.

04073, Ukraina, miasto Kijów, ul. Kopilivska 38.

Strona internetowa: www.vitamin.com.ua