ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE AVANALAV® (AVANALAV)

Composizione:

Principio attivo: avanafil;

1 compressa contiene 50 mg o 100 mg di avanafil;

Eccipienti: mannite (E 421), acido fumarico, idrossipropilcellulosa, idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, carbonato di calcio, stearato di magnesio, ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse di forma rotonda, con superficie biconvessa, di colore giallo chiaro. Sono ammesse inclusioni di colore biancastro.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati per il trattamento delle malattie urologiche. Preparati utilizzati nell'insufficienza erettile. Avanafil.

Codice ATC G04B E10.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d’azione

Avanalar è un inibitore selettivo, potente e reversibile della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5), specifica per il guanosina monofosfato ciclico (cGMP). Quando la stimolazione sessuale induce il rilascio locale di ossido di azoto, l’inibizione della PDE5 da parte di avanalar determina un aumento della concentrazione di cGMP nei corpi cavernosi del pene. Ciò favorisce il rilassamento dei muscoli lisci e l’afflusso di sangue nei tessuti del pene, provocando l’erezione. Avanalar non esercita alcun effetto in assenza di stimolazione sessuale.

Effetti farmacodinamici

Studi in vitro hanno dimostrato che avanalar è altamente selettivo nei confronti della PDE5. L’effetto di avanalar sulla PDE5 è più potente rispetto ad altri tipi di fosfodiesterasi noti (oltre 100 volte più potente rispetto alla PDE6; oltre 1000 volte più potente rispetto alla PDE4, PDE8 e PDE10; oltre 5000 volte più potente rispetto alla PDE2 e PDE7; oltre 10000 volte più potente rispetto alla PDE1, PDE3, PDE9 e PDE11). Avanalar è oltre 100 volte più potente nei confronti della PDE5 rispetto alla PDE6, presente nella retina e coinvolta nella trasduzione fototransduzione. La selettività nei confronti della PDE5, che è circa 20000 volte maggiore rispetto all’effetto sulla PDE3 (un enzima presente nel cuore e nei vasi sanguigni e coinvolto nel controllo della contrattilità miocardica), è di particolare importanza clinica.

È noto che, in uno studio di plessimetria peniena (RigiScan), avanalar alla dose di 200 mg ha indotto un’erezione considerata sufficiente per la penetrazione (60% di rigidità secondo RigiScan) in alcuni uomini già entro 20 minuti dall’assunzione della dose; la risposta complessiva di questi pazienti ad avanalar è risultata statisticamente significativa rispetto al placebo nell’intervallo temporale compreso tra 20 e 40 minuti.

Secondo dati letterari, negli studi clinici avanalar è stato valutato per la sua capacità di aiutare gli uomini con disfunzione erettile (DE) a raggiungere e mantenere un’erezione adeguata per un’attività sessuale soddisfacente. Avanalar è stato studiato in quattro studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, con gruppi paralleli e della durata massima di 3 mesi, condotti su una popolazione generale con DE, su pazienti con diabete di tipo 1 o 2 e DE, e su pazienti con DE post-prostatectomia radicale bilaterale con conservazione dei nervi. Un quarto studio ha valutato l’insorgenza dell’effetto di avanalar a due dosi (100 e 200 mg) in termini di frazione di tentativi sessuali per soggetto che hanno portato a un rapporto sessuale soddisfacente.

In tutti gli studi è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo di tutti i parametri primari di efficacia per ciascuna delle tre dosi di avanalar rispetto al placebo. Queste differenze si sono mantenute durante un trattamento prolungato (secondo gli studi condotti sulla popolazione generale con DE, su diabetici con DE, su uomini con DE post-prostatectomia radicale bilaterale con conservazione dei nervi e in uno studio aperto esteso).

Nello studio Time to onset, avanalar ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della variabile primaria di efficacia (frazione media di risposte di successo per soggetto nel tempo dopo la somministrazione della dose, in base al profilo di contatto sessuale 3 – SEP3) rispetto al placebo.

In tutti gli studi principali, la percentuale di tentativi sessuali di successo è risultata significativamente più elevata per tutte le dosi di avanalar rispetto al placebo, in tutti gli intervalli temporali dopo l’assunzione della dose.

Farmacocinetica.

Avanalar viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale, con una mediana di Tmax compresa tra 30 e 45 minuti. La sua farmacocinetica è proporzionale alla dose nell’intervallo terapeutico raccomandato. L’eliminazione avviene principalmente attraverso il metabolismo epatico (principalmente mediato dall’enzima CYP3A4). La somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio, chetocanazolo e ritonavir) è associata a un aumento dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) plasmatica di avanalar (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L’emivita terminale di avanalar è di circa 6–17 ore.

Assorbimento. Avanalar viene rapidamente assorbito. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta entro 0,5–0,75 ore dopo l’assunzione orale a digiuno. Se avanalar viene assunto insieme a un pasto ricco di grassi, la velocità di assorbimento diminuisce, con un ritardo medio del Tmax di 1,25 ore e una riduzione media della Cmax del 39% (alla dose di 200 mg). L’effetto sull’AUC è invece trascurabile. Le lievi variazioni della Cmax di avanalar sono considerate di minima rilevanza clinica.

Distribuzione. Avanalar è legato alle proteine plasmatiche per circa il 99%. Il legame alle proteine non dipende dalla concentrazione totale della sostanza attiva, dall’età, né dalla funzionalità renale o epatica. Avanalar non ha mostrato fenomeni di accumulo nel plasma dopo somministrazione di 200 mg due volte al giorno per 7 giorni. Nei campioni di sperma di volontari sani raccolti 45–90 minuti dopo l’assunzione del farmaco, è stata rilevata una quantità inferiore allo 0,0002% della dose assunta.

Biotrasformazione. Avanalar viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo epatico mediato dagli isoenzimi microsomiali CYP3A4 (via principale) e CYP2C9 (via secondaria). La concentrazione dei principali metaboliti circolanti – M4 e M16 – nel plasma è rispettivamente di circa il 23% e il 29% rispetto alla concentrazione della sostanza originaria. Il metabolita M4 ha un profilo di selettività nei confronti delle fosfodiesterasi simile a quello di avanalar e la sua attività inibitoria sulla PDE5 in vitro è pari all’18% rispetto a quella di avanalar. Pertanto, M4 contribuisce per circa il 4% all’attività farmacologica totale del farmaco. Il metabolita M16 è risultato inattivo nei confronti della PDE5.

Eliminazione. Negli esseri umani, avanalar è ampiamente metabolizzato. Dopo somministrazione orale, viene escreto principalmente sotto forma di metaboliti, prevalentemente nelle feci (circa il 63% della dose orale assunta) e in misura minore nell’urina (circa il 21% della dose orale assunta).

Altre categorie specifiche di pazienti

Uomini di età avanzata. I pazienti di età avanzata (65 anni o più) hanno mostrato un’esposizione al farmaco paragonabile a quella osservata nei pazienti più giovani (18–45 anni). Tuttavia, i dati relativi a soggetti con età superiore ai 70 anni sono ancora limitati.

Disfunzione renale. Nei pazienti con disfunzione renale lieve (clearance della creatinina ≥50–<80 ml/min) e moderata (clearance della creatinina ≥30–<50 ml/min), la farmacocinetica di avanalar dopo una dose singola di 200 mg non è modificata. Non sono disponibili dati per pazienti con grave disfunzione renale o con insufficienza renale terminale in trattamento emodialitico.

Disfunzione epatica. Dopo una dose singola di 200 mg, i pazienti con lieve disfunzione epatica (classe A secondo la classificazione di Child-Pugh) hanno mostrato un’esposizione al farmaco paragonabile a quella osservata in soggetti con funzionalità epatica normale. I pazienti con disfunzione epatica moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) hanno mostrato, 4 ore dopo una dose singola di 200 mg, un’esposizione al farmaco paragonabile a quella osservata in soggetti con funzionalità epatica normale. La concentrazione massima e l’esposizione sono risultate simili a quelle osservate in soggetti con funzionalità epatica normale dopo l’assunzione della dose efficace di 100 mg.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento della disfunzione erettile negli uomini adulti.

Per garantire l'efficacia del medicinale Avanalar®, è necessaria una stimolazione sessuale.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Assunzione concomitante di qualsiasi forma di nitrati organici o di donatori di ossido di azoto (ad esempio, nitrito di amile) (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'uso concomitante di inibitori della PDE5, inclusi l'avanafilo, con stimolanti della guanilato ciclasi, come il riociguat, è controindicato poiché potrebbe potenzialmente portare allo sviluppo di ipotensione arteriosa sintomatica (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I medici devono valutare attentamente il potenziale rischio derivante dall'attività sessuale sulla funzione cardiaca nei pazienti con patologie cardiovascolari prima di prescrivere il medicinale Avanalar®.

L'uso dell'avanafilo è controindicato nelle seguenti categorie di pazienti:

pazienti che negli ultimi 6 mesi hanno avuto un infarto miocardico, un ictus o un’aritmia pericolosa per la vita;
pazienti con ipotensione arteriosa (pressione arteriosa <90/50 mmHg) o ipertensione arteriosa (pressione arteriosa >170/100 mmHg) a riposo;
pazienti con angina instabile, angina durante l'attività sessuale o insufficienza cardiaca congestizia di classe funzionale 2 o superiore (secondo la classificazione della New York Heart Association).

Grave compromissione della funzionalità epatica (classe C secondo la classificazione Child-Pugh).

Grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min).

Perdita dell'acutezza visiva in un occhio dovuta a neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION), indipendentemente dall'eventuale legame con l'uso precedente di inibitori della PDE5 (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Malattia ereditaria degenerativa della retina.

Assunzione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4, come chetocanazolo, ritonavir, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazolo, nefazodone, nelfinavir, saquinavir e telitromicina (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Potenziale interazione farmacodinamica con avanafilo

Nitrati. È noto che in volontari sani l'avanafilo potenzia gli effetti ipotensivi dei nitrati rispetto al placebo. Si ritiene che ciò sia dovuto all'effetto combinato di nitrati e avanafilo sul meccanismo dell'ossido di azoto/cGMP. Per questo motivo, l'avanafilo è controindicato nei pazienti che assumono qualsiasi forma di nitrati organici o donatori di ossido di azoto (ad esempio, nitrito di amile). In un paziente che ha assunto avanafilo nelle ultime 12 ore, l'uso di nitrati in caso di condizioni pericolose per la vita aumenta la probabilità di una riduzione significativa e potenzialmente pericolosa della pressione arteriosa. Anche in tali circostanze, i nitrati devono essere somministrati solo con attenta supervisione medica e adeguato monitoraggio emodinamico (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Farmaci che riducono la pressione arteriosa sistemica. Come vasodilatatore, l'avanafilo può ridurre la pressione arteriosa sistemica. Se Avanalar® viene assunto in combinazione con un altro farmaco che riduce la pressione arteriosa sistemica, gli effetti additivi possono causare ipotensione arteriosa sintomatica (ad esempio, vertigini, sensazione di svenimento, sincope o stato prossimo alla sincope). Informazioni disponibili indicano che negli studi clinici non sono stati osservati casi di ipotensione arteriosa, ma sono stati registrati episodi isolati di vertigini (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Durante questi studi, è stato registrato un episodio di sincope nel gruppo placebo e un episodio di sincope nel gruppo che assumeva avanafilo alla dose di 100 mg.

I pazienti con ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (ad esempio, stenosi della valvola aortica, stenosi subaortica ipertrofica idiopatica) e pazienti con gravi alterazioni del controllo autonomo della pressione arteriosa possono essere particolarmente sensibili all'azione dei vasodilatatori, inclusi l'avanafilo (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Alfa-bloccanti. Sono disponibili informazioni riguardo agli effetti emodinamici dell'interazione tra il medicinale e doxazosin e tamsulosin, valutati in uno studio incrociato a due periodi su volontari sani. In pazienti in terapia stabile con doxazosin, la riduzione media massima della pressione arteriosa sistolica in posizione eretta e supina (aggiustata per il placebo) dopo assunzione di avanafilo è stata di 2,5 mmHg e 6,0 mmHg rispettivamente. Nel complesso, in 7 dei 24 partecipanti allo studio, dopo l'assunzione di avanafilo si è osservata una riduzione di questo parametro dal valore basale con potenziale rilevanza clinica (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

È noto che in pazienti in terapia stabile con tamsulosin, la riduzione media massima della pressione arteriosa sistolica in posizione eretta e supina (aggiustata per il placebo) dopo assunzione di avanafilo è stata rispettivamente di 3,6 mmHg e 3,1 mmHg, e in 5 dei 24 partecipanti allo studio si è osservata una riduzione di questo parametro dal valore basale con potenziale rilevanza clinica (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Altri farmaci antipertensivi, esclusi gli alfa-bloccanti. È noto che è stato condotto uno studio clinico per valutare l'effetto dell'avanafilo sul potenziamento degli effetti di specifici farmaci antipertensivi (amlodipina ed enalapril) sulla riduzione della pressione arteriosa. I risultati dello studio hanno mostrato che con l'assunzione concomitante di avanafilo, la riduzione media massima della pressione arteriosa in posizione supina è stata di 2/3 mmHg rispetto al placebo nel gruppo che assumeva enalapril e di 1/-1 mmHg nel gruppo che assumeva amlodipina.

Una differenza statisticamente significativa nella riduzione massima della pressione arteriosa diastolica in posizione supina rispetto al placebo è stata osservata solo nel gruppo con assunzione concomitante di enalapril e avanafilo, con ritorno ai valori basali entro 4 ore dall'assunzione della dose di avanafilo. In entrambi i gruppi, un paziente ha mostrato una riduzione della pressione arteriosa senza sintomi di ipotensione arteriosa, risolta entro 1 ora dall'inizio. L'avanafilo non ha influenzato la farmacocinetica dell'amlodipina, ma l'amlodipina ha aumentato l'esposizione massima e totale all'avanafilo del 28% e del 60% rispettivamente (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Alcol. L'assunzione di alcol in combinazione con avanafilo aumenta il rischio di sviluppare ipotensione arteriosa sintomatica. Informazioni disponibili indicano che in uno studio incrociato in cui a volontari sani è stata somministrata una dose singola del medicinale, la riduzione media massima della pressione arteriosa diastolica è stata statisticamente significativa dopo l'assunzione di avanafilo con alcol rispetto all'assunzione di solo avanafilo (3,2 mmHg) o solo alcol (5,0 mmHg) (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Altri trattamenti per la disfunzione erettile. La sicurezza ed efficacia dell'uso di avanafilo in combinazione con altri inibitori della PDE5 o con altri trattamenti per la disfunzione erettile non sono state studiate (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Effetto di altre sostanze su avanafilo

L'avanafilo è un substrato del CYP3A4 e viene metabolizzato principalmente da questo enzima. È noto dagli studi che farmaci che inibiscono il CYP3A4 possono aumentare l'AUC dell'avanafilo.

Inibitori del CYP3A4. Il chetocanazolo (400 mg al giorno), un inibitore selettivo e molto potente del CYP3A4, ha aumentato la Cmax e l'AUC dell'avanafilo dopo una singola dose di 50 mg rispettivamente di 3 e 14 volte e ha prolungato il tempo di dimezzamento dell'avanafilo a circa 9 ore. Il ritonavir (600 mg due volte al giorno), un inibitore molto potente del CYP3A4 e anche inibitore del CYP2C9, ha aumentato la Cmax e l'AUC dell'avanafilo dopo una singola dose di 50 mg rispettivamente di circa 2 e 13 volte e ha prolungato il tempo di dimezzamento dell'avanafilo a circa 9 ore. Si prevede che altri inibitori potenti del CYP3A4 (ad esempio, itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, nefazodone, saquinavir, nelfinavir, indinavir, atazanavir e telitromicina) producano effetti simili. Pertanto, l'uso concomitante di avanafilo con inibitori potenti del CYP3A4 è controindicato (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

L'eritromicina (500 mg due volte al giorno), un inibitore moderato del CYP3A4, ha aumentato la Cmax e l'AUC dell'avanafilo dopo una singola dose di 200 mg rispettivamente di circa 2 e 3 volte e ha prolungato il tempo di dimezzamento dell'avanafilo a circa 8 ore. Si prevede che altri inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio, amprenavir, aprepitant, diltiazem, fluconazolo, fosamprenavir e verapamil) producano effetti simili. Per questo motivo, nei pazienti che assumono concomitante inibitori moderati del CYP3A4, la dose massima raccomandata di avanafilo è di 100 mg ogni 48 ore (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Anche se le interazioni con farmaci specifici non sono state studiate, altri inibitori del CYP3A4, inclusa l'acqua di pompelmo, probabilmente aumenteranno l'AUC dell'avanafilo. I pazienti devono essere avvertiti di evitare il consumo di succo di pompelmo entro 24 ore prima dell'assunzione di avanafilo.

Substrato del CYP3A4. L'amlodipina (5 mg al giorno) ha aumentato la Cmax e l'AUC dell'avanafilo dopo una singola dose di 200 mg rispettivamente di circa il 28% e il 60%. Queste variazioni dell'AUC non sono considerate clinicamente significative. Una singola dose di avanafilo non ha influenzato i livelli plasmatici di amlodipina.

Anche se le interazioni tra avanafilo e rivaroxaban e apixaban (entrambi substrati del CYP3A4) non sono state studiate specificamente, tali interazioni non sono attese.

Induttori degli enzimi del citocromo P450. Il potenziale effetto degli induttori degli enzimi del CYP, specialmente del CYP3A4 (ad esempio, bosentan, carbamazepina, efavirenz, fenobarbital e rifampicina), sulla farmacocinetica e sull'efficacia dell'avanafilo non è stato studiato. L'uso concomitante di avanafilo e induttori degli enzimi del CYP non è raccomandato poiché potrebbe ridurre l'efficacia dell'avanafilo.

Effetto dell'avanafilo su altri medicinali

Inibizione degli enzimi del citocromo P450. Da uno studio in vitro è noto che l'avanafilo (su microsomi epatici umani) ha mostrato un potenziale minimo per interazioni farmacologiche mediate dagli enzimi CYP1A1/2, 2A6, 2B6 e 2E1. Inoltre, i metaboliti dell'avanafilo (M4, M16 e M27) hanno mostrato un'inibizione minima degli enzimi CYP 1A1/2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4. Alla luce di questi dati, non si prevede che l'avanafilo eserciti un effetto clinicamente significativo su altri medicinali metabolizzati da questi enzimi.

Anche se dati ottenuti da studi in vitro hanno evidenziato potenziali interazioni dell'avanafilo mediate dagli enzimi CYP 2C19, 2C8/9, 2D6 e 3A4, ulteriori studi con omeprazolo, rosiglitazone e desipramina non hanno evidenziato interazioni clinicamente significative mediate dagli enzimi CYP 2C19, 2C8/9 e 2D6.

Induzione degli enzimi del citocromo P450. La valutazione del potenziale di induzione degli enzimi CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4 da parte dell'avanafilo, effettuata su epatociti umani primari in studi in vitro, non ha evidenziato alcun potenziale di induzione di questi enzimi a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Trasportatori. I risultati degli studi in vitro hanno dimostrato un potenziale moderato dell'avanafilo di agire come substrato della glicoproteina-P (P-gp) e inibitore della P-gp insieme alla digossina come substrato, a concentrazioni inferiori a quelle calcolate nell'intestino. Il potenziale dell'avanafilo di influenzare il trasporto di altri medicinali mediato dalla P-gp è sconosciuto. Secondo studi in vitro, l'avanafilo, quando somministrato a concentrazioni clinicamente rilevanti, può agire come inibitore del BCRP (proteina di resistenza al cancro del seno). A concentrazioni clinicamente rilevanti, l'avanafilo non è un inibitore delle proteine trasportatrici OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 e BSEP.

L'effetto dell'avanafilo su altri trasportatori non è noto.

Riociguat. È noto che studi preclinici hanno dimostrato un effetto additivo nella riduzione della pressione arteriosa sistemica con l'uso combinato di inibitori della PDE5 e riociguat. Negli studi clinici è stato dimostrato che il riociguat potenzia gli effetti ipotensivi degli inibitori della PDE5. Non sono stati ottenuti dati dimostrativi a sostegno di un effetto clinico favorevole dell'uso di questa combinazione nelle popolazioni studiate. L'uso concomitante di riociguat e inibitori della PDE5, inclusi l'avanafilo, è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Caratteristiche d'uso.

Prima di iniziare un trattamento farmacologico, è necessario raccogliere l'anamnesi medica e sottoporre il paziente a un esame medico generale al fine di diagnosticare la disfunzione erettile e determinarne le possibili cause primarie.

Funzione cardiovascolare. Prima di iniziare qualsiasi terapia per la disfunzione erettile, il medico deve valutare lo stato del sistema cardiovascolare del paziente, poiché l'attività sessuale comporta un certo rischio per la funzione cardiaca (vedi sezione «Controindicazioni»). Avanafil ha proprietà vasodilatatorie che determinano un lieve e temporaneo abbassamento della pressione arteriosa (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione») e potenziano l'effetto ipotensivo dei nitrati (vedi sezione «Controindicazioni»). I pazienti con ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro, come stenosi della valvola aortica o stenosi subaortica ipertrofica idiopatica, possono essere sensibili all'azione dei vasodilatatori, inclusi gli inibitori della PDE5.

Priapismo. I pazienti devono essere istruiti sulla necessità di ricorrere immediatamente all'assistenza medica qualora l'erezione dovesse persistere per 4 ore o più (priapismo). Se in caso di priapismo non viene istituito un trattamento adeguato tempestivamente, può verificarsi un danno al tessuto del pene e una perdita irreversibile della potenza. Avanafil deve essere usato con cautela nei pazienti con deformità anatomica del pene (come curvatura, fibrosi cavernosa o malattia di Peyronie) e nei pazienti affetti da patologie che possono favorire lo sviluppo del priapismo (come anemia falciforme, mieloma multiplo o leucemia).

Disturbi della vista. Sono stati segnalati disturbi visivi, inclusa la corioretinopatia sierosa centrale (CSCR) e casi di neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION), in seguito all'assunzione di inibitori della PDE5. Il paziente deve essere informato che in caso di peggioramento improvviso della vista deve interrompere immediatamente l'assunzione del medicinale Avanalar® e rivolgersi subito al medico (vedi sezione «Controindicazioni»).

Effetto sulla coagulazione del sangue. Studi in vitro sui piastrini umani indicano che gli inibitori della PDE5 non influenzano l'aggregazione piastrinica di per sé, ma a dosi superiori a quelle terapeutiche potenziano l'effetto antiaggregante del donatore di ossido di azoto, il nitrato di sodio. Negli esseri umani, gli inibitori della PDE5 non influenzano il tempo di coagulazione né in monoterapia né quando somministrati insieme all'acido acetilsalicilico.

Non sono disponibili dati sulla sicurezza dell'uso di avanafil nei pazienti con disturbi della funzione della coagulazione o con ulcera peptica attiva. Per tale motivo, avanafil deve essere somministrato a questi pazienti solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Peggioramento o perdita improvvisa dell'udito. I pazienti devono essere informati della necessità di interrompere immediatamente l'assunzione di inibitori della PDE5, incluso avanafil, e di ricorrere immediatamente all'assistenza medica in caso di peggioramento improvviso o perdita dell'udito. Tali eventi, che possono essere accompagnati da acufene o vertigini, sono stati riportati in concomitanza con l'assunzione di inibitori della PDE5. Non è possibile stabilire se esista un legame diretto tra questi eventi e l'uso di inibitori della PDE5 o se siano coinvolti altri fattori.

Uso concomitante di alfa-bloccanti. L'uso concomitante di alfa-bloccanti e avanafil può causare ipotensione arteriosa sintomatica in alcuni pazienti, a causa degli effetti vasodilatatori additivi (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). È necessario considerare quanto segue:

Prima di iniziare il trattamento con Avanalar®, lo stato del paziente in terapia con alfa-bloccanti deve essere stabilizzato. Nei pazienti che mostrano instabilità emodinamica durante la monoterapia con alfa-bloccanti, il rischio di sviluppare ipotensione arteriosa sintomatica con l'uso concomitante di avanafil è aumentato.
Nei pazienti con stato clinico stabile durante la terapia con alfa-bloccanti, il trattamento con avanafil deve essere iniziato con la dose più bassa, pari a 50 mg.
Nei pazienti già in trattamento con la dose ottimizzata di Avanalar®, l'inizio della terapia con alfa-bloccanti deve avvenire con la dose più bassa. L'aumento graduale della dose di alfa-bloccante durante l'assunzione di avanafil può essere accompagnato da un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa.
Altri fattori, tra cui il ridotto volume ematico circolante e l'uso di altri farmaci antipertensivi, possono influenzare la sicurezza dell'associazione di avanafil e alfa-bloccanti.

Uso concomitante di inibitori del CYP3A4. L'uso concomitante di avanafil con inibitori potenti del CYP3A4, come chetocanazolo o ritonavir, è controindicato (vedi sezioni «Controindicazioni», «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione e dosi»).

Uso concomitante di altri medicinali per il trattamento della disfunzione erettile. Non sono stati studiati la sicurezza e l'efficacia dell'uso del medicinale Avanalar® in combinazione con altri inibitori della PDE5 o con altri farmaci per il trattamento della disfunzione erettile. I pazienti devono essere avvertiti di non assumere Avanalar® in combinazione con tali medicinali.

Consumo concomitante di alcol. L'assunzione di alcol in combinazione con avanafil aumenta il rischio di sviluppare ipotensione arteriosa sintomatica (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). I pazienti devono essere avvertiti che l'assunzione concomitante di avanafil e alcol aumenta la probabilità di sviluppare ipotensione arteriosa, vertigini o sincope. I medici devono inoltre istruire i pazienti su come comportarsi in caso di comparsa di sintomi di ipotensione ortostatica.

Popolazioni in cui l'effetto del farmaco non è stato studiato. L'effetto di avanafil non è stato studiato nei pazienti con disfunzione erettile causata da lesioni del midollo spinale o da altri disturbi neurologici, né nei pazienti con gravi alterazioni della funzione renale o epatica.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Gravidanza. Il medicinale Avanalar® non è indicato per l'uso in donne.

Non sono disponibili dati sull'uso di avanafil in donne in gravidanza. I risultati degli studi sugli animali non indicano alcun effetto dannoso diretto o indiretto del farmaco sul corso della gravidanza, sullo sviluppo dell'embrione/feto, sul parto o sullo sviluppo postnatale della prole.

Allattamento al seno. Non sono disponibili dati sull'uso di avanafil durante l'allattamento al seno.

Fertilità. Dopo una singola dose orale di avanafil da 200 mg in volontari sani, non è stato osservato alcun effetto sulla motilità o sulla morfologia degli spermatozoi. È noto che in uno studio clinico condotto su volontari sani e su uomini adulti con lieve disfunzione erettile, l'assunzione quotidiana di dosi orali di avanafil da 100 mg per 26 settimane non è stata associata a effetti avversi sulla concentrazione, quantità, motilità o morfologia degli spermatozoi.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Il medicinale Avanalar® ha un'influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Dalle informazioni disponibili, durante gli studi clinici con avanafil sono stati segnalati casi di vertigini e disturbi della vista; pertanto, i pazienti devono conoscere la propria reazione al medicinale Avanalar® prima di guidare un veicolo o di usare macchinari.

Posologia e modo di somministrazione

Posologia

La dose raccomandata è di 100 mg, da assumere secondo necessità circa 15-30 minuti prima dell’attività sessuale. Sulla base dell’efficacia e tollerabilità individuale, la dose può essere aumentata fino alla dose massima di 200 mg o ridotta a 50 mg. La frequenza massima raccomandata di somministrazione è di 1 volta al giorno. Per ottenere una risposta al trattamento è necessaria una stimolazione sessuale.

Categorie speciali di pazienti

Pazienti di età avanzata (≥65 anni). Non è richiesta alcuna modifica della posologia nei pazienti anziani. Tuttavia, i dati attualmente disponibili sull’uso del medicinale nei pazienti di età pari o superiore a 70 anni sono limitati.

Disfunzione renale. Non è richiesta alcuna modifica della posologia nei pazienti con disfunzione renale lieve o moderata (clearance della creatinina ≥30 ml/min). Il medicinale Avanalar® è controindicato nei pazienti con grave disfunzione renale (clearance della creatinina <30 ml/min) (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica» e «Controindicazioni»). Nei pazienti con disfunzione renale lieve o moderata (clearance della creatinina ≥30 ml/min ma <80 ml/min) è stata osservata una riduzione dell’efficacia del medicinale rispetto ai pazienti con normale funzionalità renale.

Disfunzione epatica. Il medicinale Avanalar® è controindicato nei pazienti con grave disfunzione epatica (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica» e «Controindicazioni»). Nei pazienti con disfunzione epatica lieve o moderata (classe A o B secondo la classificazione di Child-Pugh), il trattamento deve essere iniziato con la dose efficace minima, con successivo aggiustamento in base alla tollerabilità.

Uso nei pazienti con diabete mellito. Non è richiesta alcuna modifica della posologia nei pazienti con diabete mellito.

Uso nei pazienti che assumono altri medicinali

Associazione con inibitori del CYP3A4. L’associazione di avanafilo con inibitori potenti del CYP3A4 (come chetokonazolo, ritonavir, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazolo, nefazodone, nelfinavir, saquinavir e telitromicina) è controindicata (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Precauzioni per l’uso»).

Nei pazienti che ricevono un trattamento concomitante con inibitori moderati del CYP3A4 (come eritromicina, amprenavir, aprepitant, diltiazem, fluconazolo, fosamprenavir e verapamil), la dose massima raccomandata di avanafilo è di 100 mg, con un intervallo tra le somministrazioni di almeno 48 ore (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Modalità di somministrazione

Per uso orale. Se il medicinale Avanalar® viene assunto durante i pasti, l’inizio dell’azione può essere ritardato rispetto all’assunzione a digiuno (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Bambini.

Non utilizzare nei bambini (al di sotto dei 18 anni di età).

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, se necessario, si devono adottare misure di supporto standard. L’emodialisi non è prevista per accelerare l’eliminazione dell’avanafilo, poiché l’avanafilo è ampiamente legato alle proteine plasmatiche e non viene escreto nelle urine.

Negli studi su volontari sani, avanafilo è stato somministrato in dosi singole fino a 800 mg e nei pazienti in dosi ripetute fino a 300 mg al giorno. Gli effetti indesiderati osservati erano simili a quelli riscontrati con dosi più basse, ma con maggiore frequenza e gravità.

Effetti indesiderati.

Descrizione breve del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati più comuni riportati negli studi clinici sono stati cefalea, vampate di calore, congestione nasale e sinusale e dolore alla schiena. Gli effetti indesiderati generali e quelli osservati nei pazienti trattati con avanafill si sono verificati più frequentemente nei pazienti con un indice di massa corporea (IMC) <25 (pazienti con IMC normale).

In uno studio clinico a lungo termine, la percentuale di pazienti con effetti indesiderati è diminuita all’aumentare della durata dell’esposizione.

Gli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici controllati con placebo sono classificati per sistemi e organi (secondo la terminologia MedDRA) e per frequenza di comparsa: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100–<1/10); non comune (≥1/1000–<1/100); raro (≥1/10000–<1/1000); molto raro (<1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Disturbi del sistema immunitario: raro – allergia stagionale.

Disturbi psichiatrici: raro – insonnia, eiaculazione precoce, affetto inadeguato.

Disturbi del sistema nervoso: comune – cefalea; non comune – capogiri, sonnolenza, cefalea sinusale; raro – iperattività psicomotoria.

Disturbi della vista: non comune – offuscamento della vista.

Disturbi cardiaci: non comune – palpitazioni; raro – angina pectoris, tachicardia.

Disturbi vascolari: comune – iperemia; non comune – vampate di calore; raro – ipertensione arteriosa.

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: comune – naso chiuso; non comune – congestione sinusale, dispnea sotto sforzo; raro – rinorrea, congestione delle alte vie respiratorie, epistassi (emorragia nasale).

Disturbi gastrointestinali: non comune – dispepsia, nausea, vomito, disagio addominale; raro – secchezza della bocca, gastrite, dolore nell’addome inferiore, diarrea.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: raro – eruzioni cutanee.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: non comune – dolore alla schiena, tensione muscolare; raro – dolore al fianco, mialgia, crampi muscolari.

Disturbi renali e urinari: raro – polaciuria.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: raro – disturbi del pene, erezione peniena spontanea, prurito genitale.

Infezioni e infestazioni: raro – influenza, nasofaringite.

Disturbi nutrizionali e metabolici: raro – gotta.

Disturbi generali e condizioni relative al sito di somministrazione: non comune – affaticamento; raro – debolezza generale, dolore al torace, sintomi simil-influenzali, edema periferico.

Esami di laboratorio: non comune – aumento degli enzimi epatici, alterazioni dell’elettrocardiogramma, aumento della frequenza cardiaca; raro – aumento della pressione arteriosa, ematuria, soffio cardiaco, aumento dell’antigene prostatico specifico (PSA), aumento di peso, aumento della bilirubina ematica, aumento della creatinina ematica, aumento della temperatura corporea.

Descrizione di singoli effetti indesiderati osservati con altri inibitori della PDE5 – neuropatia ischemica anteriore non arteritica del nervo ottico (NAION) e improvvisa perdita dell’udito – sono stati riportati in un numero limitato di studi post-marketing e clinici con altri inibitori della PDE5. Nessun caso è stato riportato negli studi clinici con avanafill (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

In un numero limitato di studi post-marketing e clinici con altri inibitori della PDE5 sono stati riportati casi di priapismo. Nessun caso è stato osservato negli studi clinici con avanafill.

Sono stati riportati casi di ematuria, ematospermia e sanguinamento dal pene in un numero limitato di studi post-marketing e clinici con altri inibitori della PDE5.

Sono stati riportati casi di ipotensione arteriosa dopo l’introduzione sul mercato con altri inibitori della PDE5, così come capogiri, un sintomo generalmente associato a una riduzione della pressione arteriosa, riportato negli studi clinici con avanafill (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

1 compressa in blister; 1 blister per confezione.

4 compresse in blister; 1 blister per confezione.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. JSC «KYIV VITAMIN PLANT».

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

04073, Ucraina, Kiev, via Kopilivska, 38.

Sito web: www.vitamin.com.ua