Atoris®

Ulotka dla lekarstwa Atoris® (Atoris®)

Skład:

substancja czynna: atorwastatyna;

1 tabletka zawiera 30 mg, 60 mg lub 80 mg atorwastatyny w postaci wapnia atorwastatyny;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, celuloza mikrokryształowa, hydroksypropyloceluloza, sodowa sól kroskarboksymetlocelulozy, krosppiwidon, polisorbat 80, wodorotlenek sodu, stearyna magnezu;

powłoka: poliwinylowy alkohol, talk, makrogol 3000, dwutlenek tytanu (E 171).

Postać lekarska. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

30 mg: białe lub prawie białe, okrągłe, lekko dwuwypukłe tabletki powlekane o ściętym brzegu;

60 mg: białe lub prawie białe, owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane;

80 mg: białe lub prawie białe, tabletki powlekane o kształcie kapsułkowym, dwuwypukłe.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki obniżające stężenie lipidów we krwi. Inhibitory HMG-CoA reduktazy. Atorwastatyna. Kod ATC C10A A05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Atoris® zawiera substancję czynną atorwastatynę. Atorwastatyna jest selektywnym, konkurencyjnym inhibitorem HMG-CoA-reduktazy – enzymu determinującym szybkość przekształcania 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A w mewalonian, który jest prekursorem steroli, w szczególności cholesterolu. Trójglicerydy i cholesterol w wątrobie są wbudowywane w cząsteczki lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL), które dostają się do osocza krwi i są transportowane do tkanek obwodowych. Lipoproteina o niskiej gęstości (LDL) powstaje z VLDL i ulega katabolizmowi głównie poprzez oddziaływanie z wysokoafinityjnymi receptorami LDL (receptorami LDL).

Atoris® obniża stężenie cholesterolu we krwi oraz lipoprotein w osoczu poprzez hamowanie HMG-CoA-reduktazy i biosyntezy cholesterolu w wątrobie, a także zwiększa liczbę wątrobowych receptorów LDL na powierzchni komórek, co prowadzi do wzmocnienia wychwytu i katabolizmu LDL.

Atorwastatyna obniża powstawanie LDL oraz liczbę cząsteczek LDL. Atorwastatyna powoduje wyraźne i trwałe zwiększenie aktywności receptorów LDL w połączeniu ze sprzyjającymi zmianami jakości cząsteczek LDL krążących we krwi. Atorwastatyna skutecznie obniża poziom cholesterolu (CHOL) LDL u pacjentów z hipercholesterolemią rodzinną homozygotyczną, co stanowi grupę, która nie zawsze reagowała na leczenie lekami hipolipidemicznymi.

Oprócz wpływu na lipidy osocza, atorwastatyna wykazuje inne efekty, które wzmocniają jej działanie przeciwzwapniające. Hamuje syntezę izoprenoidów – substancji działających jako czynniki wzrostu dla proliferacji komórek mięśni gładkich naczyń, zmniejsza lepkość osocza oraz aktywność niektórych czynników krzepnięcia i sprzyja normalizacji procesów krzepnięcia krwi. Ponadto inhibitory HMG-CoA-reduktazy wpływają na metabolizm makrofagów i w ten sposób hamują ich aktywację, co zmniejsza ryzyko pęknięcia blaszki miażdżycowej.

Wykazano, że atorwastatyna obniża stężenie całkowitego cholesterolu (30–46%), CHOL LDL (41–61%), apolipoproteiny B (34–50%) oraz trójglicerydów (14–33%), powodując zmienny wzrost poziomu CHOL HDL oraz apolipoproteiny A w badaniu oceniającym zależność dawka–efekt. Wyniki te są zgodne z danymi dotyczącymi chorych z hipercholesterolemią rodzinną heterozygotyczną, nieodziedzicznymi formami hipercholesterolemii oraz z mieszaną hiperlipidemią, w tym pacjentów z cukrzycą niezależną od insuliny.

Udowodniono, że obniżenie poziomów całkowitego cholesterolu, CHOL LDL oraz apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Farmakokinetyka.

Absorpcja

Atorwastatyna jest szybko wchłaniana po podaniu doustnym i osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 1–2 godzinach. Stopień wchłaniania i stężenie atorwastatyny w osoczu krwi zależą od dawki atorwastatyny. Bioprzyswajalność atorwastatyny w postaci tabletek w porównaniu z roztworem wynosi odpowiednio 95% i 99%. Bezwzględna bioprzyswajalność atorwastatyny wynosi około 12–14%, a ogólna dostępność systemowa aktywności hamującej HMG-CoA-reduktazę – około 30%. Niska dostępność systemowa wynika z klirensu presystemowego w błonie śluzowej przewodu pokarmowego oraz biotransformacji podczas pierwszego przejścia przez wątrobę.

Rozkład

Średni objętość rozkładu atorwastatyny wynosi około 381 l. Wiązanie z białkami osocza krwi wynosi > 98%. Stosunek stężenia krew/plazma, który wynosi około 0,25, wskazuje na słabe przenikanie leku do erytrocytów.

Metabolizm

Atorwastatyna jest w dużym stopniu metabolizowana, tworząc pochodne orto- i parahydroksylowane oraz różne produkty β-utlenienia. In vitro orto- i parahydroksylowane metabolity wykazują aktywność hamującą HMG-CoA-reduktazę równoważną działaniu atorwastatyny. Działanie hamujące leku na HMG-CoA-reduktazę w przybliżeniu w 70% zależy od aktywności metabolitów krążących.

Wydalanie

Atorwastatyna i jej metabolity są wydalane głównie z żółcią po wątrobowej i/lub pozawątrobowej biotransformacji, nie ulegając przy tym enterohepatalnej recyrkulacji. Średni okres półtrwania atorwastatyny u ludzi wynosi około 14 godzin. Aktywność hamująca HMG-CoA-reduktazę utrzymuje się przez 20–30 godzin dzięki obecności aktywnych metabolitów. Po doustnym podaniu leku z moczem wydala się mniej niż 2% dawki.

Atorwastatyna jest substratem wątrobowych transporterów organicznego polipeptydu przenoszącego aniony 1B1 (OATP1B1) oraz 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również identyfikowana jako substrat białka oporności na leki 1 (MDR1) oraz białka oporności na raka piersi (BCRP), które mogą ograniczać wchłanianie jelitowe oraz klirens żółciowy atorwastatyny.

Grupy pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym

Stężenie atorwastatyny w osoczu krwi u zdrowych ochotników w wieku podeszłym (w wieku

> 65 lat) jest wyższe niż u młodszych, podczas gdy efekty hipolipidemiczne są porównywalne z obserwowanymi u młodszych pacjentów.

Dzieci

Wyobrażalny klirens atorwastatyny po podaniu doustnym u dzieci okazał się podobny do klirensu u dorosłych przy skalowaniu allometrycznym według masy ciała, ponieważ masa ciała była jedyną istotną kowariantą w populacyjnym modelu farmakokinetycznym atorwastatyny opartym na danych obejmujących dzieci z hipercholesterolemią rodzinną heterozygotyczną (w wieku od 6 do 17 lat).

Płeć

Stężenie atorwastatyny w osoczu krwi u kobiet różni się od stężenia u mężczyzn (maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) jest wyższe o około 20%, a pole pod krzywą (AUC) niższe o 10%). Jednak różnice te nie mają znaczenia klinicznego, a efekt hipolipidemiczny leku u mężczyzn i kobiet jest niemal identyczny.

Niewydolność nerek

Choroba nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny lub jej aktywnych metabolitów w osoczu krwi ani na efekty hipolipidemiczne.

Hemodializa. Pomimo braku badań z udziałem pacjentów z nerek w stadium końcowym, uważa się, że hemodializa nie zwiększa istotnie klirensu leku, ponieważ atorwastatyna silnie wiąże się z białkami osocza krwi.

Niewydolność wątroby

Stężenie atorwastatyny w osoczu krwi jest znacząco podwyższone u pacjentów z przewlekłą alkoholową chorobą wątroby. Wartości parametrów Cmax i AUC są 4-krotnie wyższe u pacjentów z chorobą wątroby klasy A według skali Childa-Puga.

U pacjentów z chorobą wątroby klasy B według skali Childa-Puga wartości parametrów Cmax i AUC są zwiększane odpowiednio około 16-krotnie i 11-krotnie (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Profilaktyka chorób sercowo-naczyniowych

Dorosłym pacjentom bez klinicznie wyrażonej choroby niedokrwotniczej serca (CHD), ale z wieloma czynnikami ryzyka CHD, takimi jak wiek, palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, niski poziom LPWZ lub wcześniejsze wystąpienie CHD w rodzinie, lek wskazany jest w celu:

• zmniejszenia ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia udaru mózgu;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia dławicy piersiowej oraz konieczności przeprowadzenia zabiegów rewaskularyzacji mięśnia sercowego.

Dorosłym pacjentom z cukrzycą typu II i bez klinicznie wyrażonej choroby niedokrwotniczej serca, ale z wieloma czynnikami ryzyka rozwoju CHD, takimi jak retinopatia, albuminuria, palenie tytoniu lub nadciśnienie tętnicze, lek wskazany jest w celu:

• zmniejszenia ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia udaru mózgu.

Dorosłym pacjentom z klinicznie wyrażoną chorobą niedokrwotniczą serca lek wskazany jest w celu:

• zmniejszenia ryzyka wystąpienia nieśmiertelnego zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia śmiertelnego i nieśmiertelnego udaru mózgu;
• zmniejszenia ryzyka konieczności przeprowadzenia zabiegów rewaskularyzacji mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia dławicy piersiowej.

Hiperlipidemia

U dorosłych pacjentów

• Pierwotna hipercholesterolemia (heterozygotyczna rodzinna i nieryzycowa) oraz mieszana dyslipidemia (typ IIa i IIb według klasyfikacji Fredricksona). Jako uzupełnienie diety w celu obniżenia podwyższonych poziomów cholesterolu całkowitego (TC), cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (HDL LDL), apolipoproteiny B oraz trójglicerydów, a także w celu zwiększenia poziomu cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL).
• Hipertriglicerydemia (typ IV według klasyfikacji Fredricksona). Jako uzupełnienie diety w leczeniu pacjentów z podwyższonymi poziomami trójglicerydów w surowicy krwi.
• Pierwotna dysbetalipoproteinemia (typ III według klasyfikacji Fredricksona). W leczeniu pacjentów w przypadkach, gdy przestrzeganie diety nie daje wystarczającego efektu.
• Homozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia. W celu obniżenia TC i cholesterolu LDL jako uzupełnienie innych metod leczenia hipolipidemicznego (np. afereza LDL) lub w przypadku braku dostępności takich metod leczenia.
• Heterozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia u dzieci (w wieku 10–17 lat). Jako uzupełnienie diety w celu obniżenia poziomów TC, cholesterolu LDL i apolipoproteiny B u chłopców-adolescentów i dziewcząt po rozpoczęciu menstruacji w wieku od 10 do 17 lat, jeśli po odpowiednim leczeniu dietetycznym wyniki badań są następujące:

a) cholesterol LDL pozostaje ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l) lub

b) cholesterol LDL ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) oraz:

• w wywiadzie rodzinnym występuje wcześniejsza choroba sercowo-naczyniowa lub
• u dziecka występują dwa lub więcej innych czynników ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na którykolwiek składnik leku.
• Ostry stan choroby wątroby lub trwałe podwyższenie (nieznanego pochodzenia) poziomów transaminaz w surowicy krwi trzy lub więcej razy.
• Lek jest przeciwwskazany w ciąży, w okresie karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich metod antykoncepcji (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).
• Leczenie lekami przeciwwirusowymi glekaprewir/pibrentaswir w terapii przeciwwirusowej przeciwko zapaleniu wątroby typu C.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Atorwisztatyna jest substratem CYP3A4 oraz transporterów (np. OATP1B1/1B3, P-gp lub BCRP). Poziomy atorwisztatyny w osoczu mogą istotnie wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów CYP3A4 i transporterów. W tabeli 1 przedstawiono listę leków, które mogą zwiększyć ekspozycję na lek Atoris® oraz ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu, oraz zalecenia dotyczące leczenia i zapobiegania tym ryzykom (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” i „Właściwości farmakodynamiczne”).

Tabela 1

Interakcje leku Atoris® z innymi lekami, które zwiększają ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy Atoris®.

Tabela 2

Interakcja z lekami, które mogą obniżać ekspozycję na lek Atoris®

Tabela 3

Wpływ leku Atoris® na inne leki

Chlorek diltiazemu.

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny (40 mg) i diltiazemu (240 mg) wiąże się ze wzrostem stężenia atorwastatyny we krwi.

Cymetydyna.

W wyniku przeprowadzonych badań nie stwierdzono oznak interakcji między atorwastatyną a cy­metydyną.

Antacyna.

Jednoczesne doustne stosowanie atorwastatyny oraz zawiesiny leku przeciwwskazowego zawierającej wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu wiąże się ze zmniejszeniem stężenia atorwastatyny we krwi o około 35%. W tym czasie działanie hipolipidemiczne atorwastatyny nie uległo zmianie.

Azytromycyna.

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny (10 mg raz dziennie) i azytromycyny (500 mg raz dziennie) nie wiązało się ze zmianami stężenia atorwastatyny we krwi.

Inhibitory białek transportowych.

Inhibitory białek transportowych mogą zwiększać wpływ systemowy atorwastatyny (patrz tabela 1). Cyklosporyna i letermowir są inhibitorami transporterów biorących udział w dystrybucji atorwastatyny, w tym OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP, co prowadzi do zwiększenia ekspozycji systemowej na atorwastatynę (patrz tabela 1). Wpływ hamowania białek transportowych na ekspozycję na atorwastatynę w komórkach wątroby jest nieznany. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się zmniejszenie dawki i prowadzenie klinicznego obserwowania skuteczności leczenia (patrz tabela 1).

Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir jednoczesnie z cyklosporyną (patrz „Szczególne środki ostrożności”).

Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrowego.

Stosowanie fibratów jako monoterapii wiąże się z rozwojem zaburzeń ze strony układu mięśniowego, w tym rabdomiolizy. Ryzyko takich zdarzeń może być zwiększone przy jednoczesnym stosowaniu pochodnych kwasu fibrowego i atorwastatyny. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy zastosować najniższą dawkę atorwastatyny niezbędną do osiągnięcia terapeutycznego efektu i odpowiednio kontrolować stan pacjentów (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Ezetymiba.

Stosowanie samej ezetymiby wiąże się z powikłaniami ze strony mięśni, w tym rabdomiolizą. Dlatego ryzyko wystąpienia tych zjawisk może wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu ezetymiby i atorwastatyny. Zaleca się odpowiedni kliniczny nadzór nad takimi pacjentami.

Kolestypol.

Stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów we krwi były niższe (o około 25%), gdy kolestypol był stosowany jednoczesnie z atorwastatyną. Jednak efekty lipidowe były większe, gdy atorwastatyna i kolestypol były stosowane jednocześnie, niż wtedy, gdy jeden z leków był stosowany oddzielnie.

Kwas fusydowy.

Badania interakcji między atorwastatyną a kwasem fusy­dowym nie były prowadzone. Podobnie jak w przypadku innych statyn, przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny i kwasu fusydowego obserwowano powikłania ze strony mięśni, w tym rabdomiolizę. Mechanizm tej interakcji jest nieznany. Należy dokładnie obserwować pacjentów i może okazać się konieczne tymczasowe przerwanie przyjmowania atorwastatyny.

Kolchicyna.

Przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z kolchicyną donoszono o przypadkach miopatii, w tym rabdomiolizy, dlatego należy ostrożnie przepisywać atorwastatynę z kolchicyną.

Daptomycyna.

Donoszono o przypadkach miopatii i/lub rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (np. atorwastatyny) z daptomycyną. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się odpowiedni kliniczny monitoring (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Wpływ atorwastatyny na leki stosowane jednoczesnie

Dygoksyna.

Przy jednoczesnym stosowaniu wielokrotnych dawek leku i dygoksyny stężenia równowagowe dygoksyny we krwi wzrastały o około 20%. Należy odpowiednio kontrolować stan pacjentów przyjmujących dygoksynę.

Antykoncepcja doustna.

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi prowadziło do wzrostu stężenia nor­etysterolu i etynylöstradiolu we krwi. Należy wziąć pod uwagę te wzrosty przy wyborze doustnego środka antykoncepcyjnego dla kobiety przyjmującej atorwastatynę.

Warczaryna.

W badaniu klinicznym u pacjentów poddawanych długotrwałemu leczeniu warfaryną jednoczesne stosowanie 80 mg atorwastatyny dziennie z warfaryną prowadziło do niewielkiego zmniejszenia (około 1,7 sekundy) czasu protrombinowego w pierwszych 4 dniach terapii, jednak ten wskaźnik powrócił do normy w ciągu następnych 15 dni leczenia atorwastatyną. Choć donoszono tylko o bardzo rzadkich przypadkach klinicznie istotnych interakcji przeciwzakrzepowych, przed rozpoczęciem terapii atorwastatyną pacjentom przyjmującym przeciwzakrzepy z grupy kumaryn na początku leczenia należy często oznaczać czas protrombinowy w celu potwierdzenia braku istotnej zmiany wskaźnika. Gdy tylko ustalony zostanie stabilny czas protrombinowy, wskaźnik można kontrolować w odstępach zgodnie z zalecanymi standardami dla pacjentów przyjmujących przeciwzakrzepy z grupy kumaryn. W przypadku przerwania terapii lub zmiany dawki atorwastatyny procedurę tę należy powtórzyć. U pacjentów, którzy nie przyjmowali przeciwzakrzepów, terapia atorwastatyną nie była związana z krwawieniem ani ze zmianami czasu protrombinowego.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Miopatia i rabdomioliza

Preparat może powodować miopatię (ból mięśni, bolesność lub osłabienie w połączeniu ze wzrostem stężenia kinazy kreatynowej (CK) powyżej 10-krotnej górnej granicy normy) oraz rabdomiolizę (z ostra niewydolnością nerek spowodowaną mioglobinurią lub bez niej). Zgłaszano rzadkie przypadki śmiertelne w wyniku rabdomiolizy podczas stosowania statyn, w tym Atoris®.

Czynniki ryzyka rozwoju miopatii

Czynniki ryzyka rozwoju miopatii obejmują wiek powyżej 65 roku życia, nieleczony hipotyreozę, zaburzenia funkcji nerek, jednoczesne stosowanie z niektórymi innymi lekami oraz stosowanie zwiększonej dawki leku Atoris® (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Ostrożność mająca na celu uniknięcie lub zmniejszenie ryzyka miopatii i rabdomiolizy

Ekspozycja na lek Atoris® może wzrosnąć w wyniku interakcji z innymi lekami poprzez hamowanie enzymu cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i/lub transporterów (np. białka oporności raka piersi [BCRP], organicznego transportera polipeptydowego anionów [OATP1B1/OATP1B3], glikoproteiny P [P-gp]), co zwiększa ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z cyklosporyną, gemfibrozylem, kombinacją tipranawir + rytonawir lub glekaprewir + pibrentaswir. Modyfikacja dawkowania leku Atoris® jest zalecana pacjentom przyjmującym pewne leki przeciwwirusowe, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli lub antybiotyki makrolidowe (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Zgłaszano przypadki miopatii/rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z lipidomodyfikującymi dawkami niacyny (> 1 g/dzień), fibranami, kolchicyną oraz kombinacją ledypaswir + sofosbuvir. Należy ocenić, czy korzyści z leczenia tymi lekami przeważają nad zwiększonym ryzykiem rozwoju miopatii i rabdomiolizy (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Nie zaleca się jednoczesnego przyjmowania dużych ilości soku grejpfrutowego (powyżej 1,2 litra dziennie) pacjentom przyjmującym Atoris® (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Należy przerwać stosowanie leku Atoris®, jeśli stwierdzono znaczny wzrost stężenia CK lub zdiagnozowano miopatię lub podejrzenie jej wystąpienia. Objawy mięśniowe oraz wzrost stężenia CK ustępują po odstawieniu atorwastatyny. Należy tymczasowo odstawić Atoris® pacjentom z ostrym lub ciężkim stanem z wysokim ryzykiem rozwoju niewydolności nerek spowodowanej rabdomiolizą (np. sepsa, wstrząs, ciężka hipowolemia, poważna operacja chirurgiczna, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne lub zaburzenia elektrolitowe, niekontrolowana padaczka).

Pacjentów należy poinformować o ryzyku rozwoju miopatii i rabdomiolizy na początku leczenia lub przy zwiększeniu dawki leku Atoris®. Pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłaszanie wszelkich niezwykłych dolegliwości bólowych mięśni, bolesności lub osłabienia, szczególnie jeśli towarzyszą im niedyspozycja lub podwyższona temperatura ciała.

Immunooposredniczona nekrotyzująca miopatia

Zgłaszano rzadkie przypadki immunooposredniczonej nekrotyzującej miopatii (INM) podczas lub po leczeniu niektórymi statynami. Klinicznie INM charakteryzuje się trwałym osłabieniem mięśni proksymalnych i podwyższonym stężeniem kinazy kreatynowej w surowicy krwi, które utrzymują się pomimo przerwania leczenia statynami; dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko HMG-CoA-reduktazie; biopsja mięśni wykazuje miopatię nekrotyzującą, a poprawa następuje po zastosowaniu leków immunosupresyjnych. Może istnieć potrzeba przeprowadzenia dodatkowych badań neurologicznych i serologicznych. Może być konieczna terapia lekami immunosupresyjnymi. Należy dokładnie rozważyć ryzyko rozwoju INM przed rozpoczęciem stosowania innego statyny. Jeśli rozpoczęto terapię innym statynem, konieczne jest monitorowanie objawów i oznak INM.

Wpływ na wątrobę

Przed rozpoczęciem terapii lekiem zaleca się wykonanie badań enzymów wątrobowych i okresowe powtarzanie tych badań. Pacjentom, u których wystąpią objawy wskazujące na uszkodzenie wątroby, należy wykonać badanie funkcji wątroby. Pacjentom, u których stwierdzono wzrost stężenia transaminaz, należy kontrolować funkcję wątroby, aż do ustąpienia nieprawidłowości. W przypadku trwałego wzrostu stężenia transaminaz w surowicy krwi powyżej 3-krotnej górnej granicy normy (GGN) zaleca się przerwanie leczenia (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Atorwastatynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów nadużywających alkoholu i/lub z wywiadem chorób wątroby.

Zapobieganie udarom mózgu przez intensywne obniżenie poziomu cholesterolu (SPARCL)

Zgłoszono, że w analizie podtypów udarów mózgu po zabiegu u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca (CNS), którzy niedawno przebyli udar mózgu lub przejściowe niedokrwienie mózgu (TIA), obserwowano wyższy poziom udarów krwotocznych podczas przyjmowania atorwastatyny w dawce 80 mg w porównaniu z grupą placebo. Zwiększony ryzyko było szczególnie widoczne u pacjentów z wcześniejszym udarem krwotocznym lub infarktem lakunarnym w momencie włączenia do badania. U pacjentów z wcześniejszym udarem krwotocznym lub infarktem lakunarnym nie określono bilansu ryzyka i korzyści z przyjmowania atorwastatyny w dawce 80 mg, dlatego przed rozpoczęciem leczenia należy dokładnie przeanalizować potencjalne ryzyko udaru krwotocznego.

Mięśnie szkieletowe

Atorwastatyna, tak jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, w pojedynczych przypadkach może wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować mięśnią ból (mialgia), zapalenie mięśni (miozit) i miopatię, które mogą postępować do rabdomiolizy – stanu potencjalnie zagrażającego życiu, charakteryzującego się znacznie podwyższonym stężeniem kinazy kreatynowej (CK) (> 10-krotnie wyższe niż norma), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek.

Przed rozpoczęciem leczenia

Atorwastatynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z predyspozycją do rozwoju rabdomiolizy. Przed rozpoczęciem leczenia statynami u pacjentów z predyspozycją do rozwoju rabdomiolizy należy określić stężenie CK w przypadku:

• zaburzeń funkcji nerek;
• hipofunkcji tarczycy;
• chorób mięśni dziedzicznych w wywiadzie rodzinnym lub osobistym;
• wcześniejszych przypadków toksycznego wpływu statyn lub fibranów na mięśnie;
• wcześniejszych chorób wątroby i/lub nadużywania alkoholu.

W przypadku leczenia pacjentów w podeszłym wieku (od 70 roku życia) konieczność wykonania tych czynności należy ocenić z uwzględnieniem innych czynników predysponujących do rozwoju rabdomiolizy.

Zwiększony poziom leku we krwi może wystąpić, w szczególności w wyniku interakcji (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”) oraz u szczególnych grup pacjentów, w tym pacjentów z chorobami dziedzicznymi (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

W takich przypadkach zaleca się ocenę stosunku ryzyka do możliwej korzyści z leczenia oraz prowadzenie klinicznego monitorowania stanu pacjentów.

Jeśli przed rozpoczęciem leczenia stężenie CK jest znacznie podwyższone (przekracza GGN więcej niż 5-krotnie), leczenie nie powinno być rozpoczynane.

Oznaczanie stężenia kinazy kreatynowej

Stężenie CK nie powinno być oznaczane po intensywnym wysiłku fizycznym lub w przypadku występowania jakichkolwiek innych możliwych przyczyn podwyższenia stężenia CK, ponieważ może to utrudnić ocenę wyników. Jeśli na poziomie wyjściowym stwierdza się znaczny wzrost CK (przekroczenie GGN więcej niż 5-krotnie), należy powtórzyć oznaczenie po 5–7 dniach w celu potwierdzenia wyniku.

Podczas leczenia

• Pacjenci powinni wiedzieć, że muszą natychmiast zgłaszać rozwój bólu mięśni, skurczów lub osłabienia, szczególnie jeśli towarzyszą im niedyspozycja lub gorączka.
• W przypadku wystąpienia tych objawów podczas leczenia atorwastatyną należy określić stężenie CK u tego pacjenta. Jeśli stężenie CK jest znacznie podwyższone (przekracza GGN więcej niż 5-krotnie), leczenie należy przerwać.
• Należy również rozważyć możliwość przerwania leczenia, jeśli wzrost stężenia CK nie osiąga 5-krotnego przekroczenia GGN, ale objawy ze strony mięśni są ciężkie i codziennie powodują nieprzyjemne uczucia.
• Po ustąpieniu objawów i normalizacji stężenia CK można rozważyć możliwość wznowienia leczenia atorwastatyną lub rozpoczęcia leczenia alternatywnym statyną przy jednoczesnym stosowaniu minimalnej możliwej dawki leku i starannym nadzorze nad stanem pacjenta.
• Leczenie atorwastatyną należy przerwać, jeśli stwierdza się klinicznie znaczące podwyższenie stężenia CK (przekroczenie GGN więcej niż 10-krotnie) lub jeśli stwierdzono lub podejrzewa się rabdomiolizę.

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

Ryzyko rozwoju rabdomiolizy zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z niektórymi lekami, które mogą zwiększyć stężenie atorwastatyny we krwi, np. silnymi inhibitorami CYP3A4 lub białkami transportującymi (np. cyklosporyna, telitromycyna, klaritromycyna, delawiryna, streptozotokyna, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol, lettermowir oraz inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, tipranawir/rytonawir itp.). Ryzyko wystąpienia miopatii może również wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu zapalenia wątroby typu C (HCV) (np. boceprevir, telaprevir, elbaswir/grazoprevir, ledipaswir/sofosbuvir), erytromycyny, niacyny lub ezetymibu. Jeśli to możliwe, zamiast tych leków należy rozważyć alternatywne (nieinteragujące) metody leczenia.

Jeśli konieczne jest jednoczesne leczenie atorwastatyną i wspomnianymi lekami, należy dokładnie ocenić korzyści i ryzyko ich jednoczesnego stosowania. Jeśli pacjenci przyjmują leki, które zwiększają stężenie atorwastatyny we krwi, zaleca się zmniejszenie dawki atorwastatyny do najniższej możliwej. Ponadto, w przypadku stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, należy rozważyć możliwość zastosowania niższej dawki początkowej atorwastatyny oraz przeprowadzenie odpowiedniego klinicznego monitorowania tych pacjentów (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Atorwastatyny nie należy stosować razem z lekami systemowymi zawierającymi kwas fuzydowy ani w ciągu 7 dni po przerwaniu leczenia kwasem fuzydowym. Pacjentom, u których leczenie kwasem fuzydowym jest uznawane za istotne, leczenie statynami należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fuzydowym. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym niektóre śmiertelne) u pacjentów jednoczesnie przyjmujących kwas fuzydowy i statyny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Pacjenci powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów osłabienia mięśni, bólu lub wrażliwości.

Leczenie statynami można wznowić 7 dni po przyjęciu ostatniej dawki kwasu fuzydowego.

W wyjątkowych przypadkach, gdy konieczne jest długotrwałe leczenie kwasem fuzydowym, np. w leczeniu ciężkich infekcji, możliwość jednoczesnego stosowania atorwastatyny i kwasu fuzydowego należy rozważyć w każdym konkretnym przypadku i prowadzić pod stałym nadzorem medycznym.

Ryzyko rozwoju miopatii i/lub rabdomiolizy może wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (np. atorwastatyny) i daptomycyny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Należy rozważyć możliwość tymczasowego przerwania stosowania leku Atoris® pacjentom przyjmującym daptomycynę, chyba że korzyści z jednoczesnego stosowania przeważają nad ryzykiem. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy kontrolować stężenie kinazy kreatynowej 2–3 razy w tygodniu, a pacjenci powinni być poddawani starannemu nadzorowi w celu wykrycia jakichkolwiek objawów lub oznak wskazujących na miopatię.

Choroba płuc typu interstycjalnego

Podczas stosowania niektórych statyn zgłaszano rzadkie przypadki choroby płuc typu interstycjalnego, szczególnie przy długotrwałym leczeniu (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Objawy mogą obejmować duszność, suchy kaszel oraz pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utratę masy ciała i podwyższenie temperatury). Jeśli podejrzewa się rozwój choroby płuc typu interstycjalnego, leczenie statyną należy przerwać.

Populacja pediatryczna

W trzyletnim badaniu opartym na ocenie ogólnego rozwoju według skali Tannera oraz pomiarze wzrostu i masy ciała nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na ogólny i płciowy rozwój (patrz „Działania niepożądane”).

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że statyny jako klasa leków zwiększają stężenie HbA1c i glukozy w surowicy krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą powodować poziom hiperglikemii, przy którym wskazane jest odpowiednie leczenie cukrzycy. Jednak korzyści wynikające ze zmniejszenia ryzyka naczyniowego dzięki stosowaniu statyn przeważają nad tym ryzykiem i dlatego nie stanowią podstawy do przerwania leczenia statynami. Zgodnie z krajowymi standardami należy prowadzić kliniczne i biochemiczne monitorowanie pacjentów z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l, wskaźnik masy ciała > 30 kg/m², podwyższone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze).

Miażdżycowe zapalenie mięśni (miastenia gravis)

W pojedynczych przypadkach zgłaszano, że statyny wywołują „de novo” lub nasilają istniejącą miastenię gravis lub miastenię oczną (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku nasilenia objawów należy przerwać przyjmowanie atorwastatyny. Zgłaszano nawroty po ponownym zastosowaniu tego samego lub innego statyny.

Substancje pomocnicze

Preparat zawiera laktozę, dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z wrodzoną nietolerancją galaktozy, zespołem niedoboru glukozy i galaktozy, niedoborem laktozy Lapp.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Podczas leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Jeśli pacjentka zacznie stosować atorwastatynę i planuje zajść w ciążę, powinna przerwać przyjmowanie leku nie później niż miesiąc przed planowaną ciążą.

Ciąża

Atoris® jest przeciwwskazany w okresie ciąży, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i nie ma kontrolowanych badań zastosowania atorwastatyny u ciężarnych kobiet. Zgłaszano rzadkie przypadki wad wrodzonych po wewnątrzmacicznym działaniu inhibitorów HMG-CoA-reduktazy. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na funkcję rozrodczą.

Leczenie atorwastatyną może zmniejszyć wewnątrzmaciczny poziom mewalonianu, niezbędnego do biosyntezy cholesterolu. Ateroskleroza to proces przewlekły, dlatego przerwanie przyjmowania leków hipolipidemicznych w okresie ciąży nie powinno mieć istotnego wpływu na wyniki długoterminowego leczenia pierwotnej hipercholesterolemii.

Dlatego atorwastatyny nie należy stosować ciężarnym ani kobietom planującym zajście w ciążę lub podejrzewającym ciążę. Leczenie lekiem Atoris® należy przerwać w okresie ciąży lub gdy nie zostanie potwierdzone, że kobieta nie jest w ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy atorwastatyna i jej metabolity przenikają do mleka matki, ale wiadomo, że niewielka ilość atorwastatyny lub jej metabolitów przenika do mleka szczurów. Ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych kobiety przyjmujące atorwastatynę powinny przerwać karmienie piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Atorwastatyna jest przeciwwskazana w okresie karmienia piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Plodność

Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu atorwastatyny na płodność samców ani samic.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń technicznych.

Nie ma doniesień o wpływie leku Atoris® na zdolność prowadzenia samochodu i obsługi urządzeń technicznych. Jednakże podczas stosowania leku niektórzy pacjenci mogą odczuwać zawroty głowy, skurcze mięśni. Dlatego podczas leczenia należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Dozowanie

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Atoris® należy określić stopień hipercholesterolemii oraz kontrolować przestrzeganie odpowiedniej diety, aktywność fizyczną, redukcję masy ciała u pacjentów z otyłością oraz leczenie innych podstawowych problemów medycznych. Podczas przyjmowania leku Atoris® pacjent powinien przestrzegać standardowej diety obniżającej poziom cholesterolu.

Hiperlipidemia i mieszana dyslipidemia

Zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 mg lub 20 mg jednorazowo na dobę. U pacjentów wymagających znacznego obniżenia poziomu cholesterolu LPNŻ (powyżej 45 %) leczenie można rozpocząć od dawki 40 mg jednorazowo na dobę.

Zakres dawkowania leku wynosi od 10 mg do 80 mg jednorazowo na dobę. Lek można przyjmować w jednej dawce o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłku. Dawkę początkową i utrzymującą należy dobrać indywidualnie, w zależności od poziomu cholesterolu LPNŻ, celu terapeutycznego i efektu leczenia. Po rozpoczęciu terapii i/lub zmianie dawki leku należy monitorować poziomy lipidów w ciągu 2–4 tygodni i odpowiednio skorygować dawkę.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat)

Zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 mg na dobę, typowy zakres dawkowania to 10 mg–20 mg doustnie jednorazowo na dobę. Dawki należy dobrać indywidualnie, zgodnie z celem terapii. Odpowiedź terapeutyczna pojawia się w ciągu

2–4 tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia. Korektę dawki należy przeprowadzać w odstępach co najmniej 4 tygodnie.

Homozigotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Dawka atorwastatyny u pacjentów z homozigotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi od 10 mg do 80 mg na dobę (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Atorwastatynę należy stosować jako uzupełnienie innych metod hipolipidemicznych (np. afereza LPNŻ) lub w przypadku, gdy inne metody hipolipidemiczne są niedostępne.

Kombinowana terapia hipolipidemiczna

Atoris® można przyjmować razem z wiązaczami kwasów żółciowych. Kombinację inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (statyn) i fibratów należy ogólnie stosować z ostrożnością (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Profilaktyka chorób układu sercowo-naczyniowego

Zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg na dobę. Aby osiągnąć docelowy poziom cholesterolu LPNŻ zgodnie z obowiązującymi wytycznymi, mogą być konieczne wyższe dawki.

Naruszenie funkcji nerek

Choroba nerek nie wpływa ani na stężenie w osoczu krwi, ani na obniżenie poziomu cholesterolu LPNŻ przy stosowaniu leku; w związku z tym nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Farmakokinetyka”).

Niewydolność wątroby

Atoris® należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Farmakokinetyka”). Atoris® jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobą wątroby w fazie ostrej (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Stosowanie w połączeniu z innymi lekami

Należy unikać leczenia pacjentów przyjmujących cyklosporynę lub inhibitory proteazy HIV (tipranawir + rytonawir), lub inhibitor proteazy wirusa zapalenia wątroby C (telaprewir). Należy ostrożnie przepisywać lek pacjentom z HIV przyjmującym lopinawir + rytonawir i stosować go w najniższej koniecznej dawce. U pacjentów przyjmujących klaritromycynę, itrakonazol lub u pacjentów z HIV przyjmujących kombinacje sakwinawir + rytonawir, darunawir + rytonawir, fosamprynawir lub fosamprynawir + rytonawir, dawkę terapeutyczną leku należy ograniczyć do 20 mg, a także zaleca się odpowiednie badania kliniczne w celu zapewnienia stosowania najniższej skutecznej dawki leku. U pacjentów przyjmujących inhibitor proteazy HIV nelfinawir lub inhibitor proteazy wirusa zapalenia wątroby C boceprevir leczenie lekiem należy ograniczyć do dawki 40 mg, a także zaleca się przeprowadzenie odpowiednich badań klinicznych w celu zapewnienia stosowania najniższej skutecznej dawki leku (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjenci w wieku podeszłym

U pacjentów w wieku powyżej 70 lat skuteczność i bezpieczeństwo terapii stosowanymi zalecanymi dawkami atorwastatyny należy oceniać z uwzględnieniem obecności innych czynników predysponujących do rozwoju rabdomiolizy.

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

U pacjentów przyjmujących jednocześnie atorwastatynę i leki przeciwwirusowe przeciwko zapaleniu wątroby C elbaswir/grazoprewir lub letermowir w celu zapobiegania infekcji cytomegalowirusa, dawka atorwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir jednocześnie z cyklosporyną (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dzieci.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

U pacjentów w wieku od 10 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 mg na dobę (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Dawkę można zwiększyć do 80 mg na dobę, w zależności od odpowiedzi i tolerancji. Dawki należy dobierać indywidualnie, zgodnie z celem terapii. Korektę dawki należy przeprowadzać w odstępach co najmniej 4 tygodnie. Tycowanie dawki do 80 mg na dobę jest potwierdzone danymi z badań u dorosłych i ograniczonymi danymi klinicznymi z badań u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (patrz sekcje „Efekty niepożądane” i „Farmakodynamika”).

Dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności u dzieci w wieku od 6 do 10 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną pochodzą z badań otwartych. Atorwastatyny nie należy stosować w leczeniu pacjentów w wieku do 10 lat (patrz sekcje „Efekty niepożądane”, „Farmakodynamika” i „Farmakokinetyka”).

Dla pacjentów z tej grupy może być bardziej odpowiednia inna forma farmaceutyczna/dawkowanie.

Zgłaszano badania klinicznej skuteczności stosowania atorwastatyny w dawkach do 80 mg na dobę przez okres 1 roku u pacjentów z homozigotyczną hipercholesterolemią rodzinną, w których wzięło udział 8 dzieci (patrz sekcja „Homozigotyczna hipercholesterolemia rodzinna”).

Przedawkowanie.

Nie istnieje specyficzne leczenie w przypadku przedawkowania atorwastatyny. W przypadku przedawkowania należy leczyć objawowo i w razie potrzeby stosować środki wspierające. Należy wykonać analizy funkcji wątroby i kontrolować poziom CK w surowicy krwi. Ze względu na wysoki stopień wiązania atorwastatyny z białkami osocza krwi należy oczekiwać niewielkiego zwiększenia klirensu atorwastatyny podczas hemodializy.

Działania niepożądane.

Ponieważ badania kliniczne przeprowadza się w różnych warunkach, częstość występowania działań niepożądanych obserwowanych podczas badań klinicznych leku nie może być bezpośrednio porównywana z danymi uzyskanymi podczas badań klinicznych innych leków i może nie odpowiadać częstości obserwowanej w praktyce klinicznej.

Zgodnie z danymi z badań klinicznych najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi, które prowadziły do przerwania stosowania leku i występowały częściej (> 2%) niż w grupie placebo, u pacjentów otrzymujących atorwastatynę były: mialgia (0,7%), biegunka (0,5%), nudności (0,4%), podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT) (0,4%) oraz enzymów wątrobowych (0,4%).

Najczęstsze działania niepożądane (≥ 2% w porównaniu z placebo), niezależnie od przyczyny, u pacjentów otrzymujących placebo w badaniach (n = 8755), to: zapalenie nosa i gardła (8,3%), artralgia (6,9%), biegunka (6,8%), ból kończyn (6,0%) oraz infekcja dróg moczowych (5,7%).

Do innych działań niepożądanych zgłaszanych podczas badań placebo-kontrolowanych należą:

Ogólne zaburzenia: uczucie niedoboru samopoczucia, gorączka.

Z układy pokarmowego: dyskomfort żołądkowo-jelitowy, odbijanie, wzdęcia, zapalenie wątroby, cholestaza.

Z układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: ból mięśniowo-szkieletowy, zwiększona zmęczalność mięśni, ból szyi, obrzęk stawów, tendinopatia (czasem komplikowana zerwaniem ścięgna).

Z metabolizmu i odżywiania: podwyższenie transaminaz, odchylenie od normy badań czynności wątroby, podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi, podwyższenie aktywności kreatynofosfokinazy, hiperglikemia.

Z układu nerwowego: koszmary sennne.

Z układu oddechowego: krwawienie z nosa.

Z skóry i tkanki podskórnej: pokrzywka.

Z narządów wzroku: nieostre widzenie, zaburzenia widzenia.

Z narządów słuchu i równowagi: szumy w uszach.

Z układu naczyniowego: zapalenie naczyń.

Z układu moczowo-płciowego: leukocyuria.

Z układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: ginekomastia.

Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco: często (> 1/100, < 1/10); rzadko (> 1/1000, < 1/100); rzadkie (> 1/10000, < 1/1000); bardzo rzadkie (< 1/10000).

Z układu nerwowego: często: ból głowy; rzadko: zawroty głowy, parestezje, hipestezja, dysgeuzja, amnezja; rzadkie: neuropatie obwodowe; częstość nieznana: miastenia gravis.

Z narządów wzroku: częstość nieznana: miastenia oczna.

Z układu pokarmowego: często: zaparcia; rzadko: zapalenie trzustki, wymioty.

Z układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często: ból stawów, ból pleców; rzadkie: miopatia, miątwica, rabdomioliza oraz czerwono-brązowe zabarwienie moczu.

Ogólne zaburzenia: rzadko: osłabienie, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, zmęczenie.

Z metabolizmu i odżywiania: rzadko: hipoglikemia, przyrost masy ciała, anoreksja.

Z wątroby i pęcherza żółciowego: bardzo rzadkie: niewydolność wątroby.

Z skóry i tkanki podskórnej: rzadko: wysypka skórna, swędzenie, łysienie; rzadkie: obrzęk naczynioruchowy, zapalenie skóry pęcherzowe (w tym rumień wielopostaciowy), zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz, reakcja lihenoidowa wywołana lekiem.

Z układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy mostkowej: często: ból w gardle i krtani.

Z układu krwi i układu limfatycznego: rzadkie: trombocytopenia.

Z układu odpornościowego: często: reakcje alergiczne; bardzo rzadkie: anafilaksja.

Z narządów wzrocu: rzadko: zamazanie widzenia.

Zmiany wyników badań laboratoryjnych: często: odchylenia wyników badań czynności wątroby, podwyższenie aktywności kreatynofosfokinazy we krwi; rzadko: dodatni wynik badania zawartości leukocytów w moczu.

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, u pacjentów przyjmujących atorwastatynę obserwowano podwyższenie aktywności transaminaz w surowicy krwi. Zmiany te były zazwyczaj słabo wyrażone, przejściowe i nie wymagały interwencji ani leczenia. Klinicznie istotne podwyższenie aktywności transaminaz w surowicy krwi (przekroczenie górnej granicy normy więcej niż 3-krotnie) obserwowano u 0,8% pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Podwyższenie to miało charakter zależny od dawki i było odwracalne u wszystkich pacjentów.

U 2,5% pacjentów przyjmujących atorwastatynę obserwowano wzrost aktywności kinazy kreatynowej w surowicy krwi, przekraczający więcej niż 3-krotnie górną granicę normy. Odpowiada to obserwacjom z innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy w trakcie badań klinicznych. U 0,4% pacjentów przyjmujących atorwastatynę stwierdzono poziomy przekraczające górną granicę normy więcej niż 10-krotnie.

Działania niepożądane, które wystąpiły podczas badań klinicznych: infekcja dróg moczowych, cukrzyca, udar, podwyższenie aktywności transaminaz w surowicy krwi (miało charakter zależny od dawki i było odwracalne u wszystkich pacjentów), wzrost aktywności kinazy kreatynowej w surowicy krwi, cukrzyca.

Doświadczenie po rejestracji

W okresie po rejestracji atorwastatyny zaobserwowano poniższe działania niepożądane. Ponieważ doniesienia o tych reakcjach pochodzą z dobrowolnych zgłoszeń z populacji o nieznanej liczebności, nie zawsze można wiarygodnie oszacować ich częstość ani ustalić związek przyczynowo-skutkowy ze stosowaniem leku.

Do działań niepożądanych związanych z leczeniem atorwastatyną i zarejestrowanych po wprowadzeniu leku na rynek, niezależnie od oceny związku przyczynowo-skutkowego, należą: anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, pęcherzyca (w tym wielopostaciowe rumienie wypryskowe, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny nekroliz naskórka), rabdomioliza, miątwica, zwiększona zmęczliwość, zerwanie ścięgna, śmiertelna i nieśmiertelna niewydolność wątroby, zawroty głowy, depresja, neuropatia obwodowa i zapalenie trzustki.

Rzadko zgłaszano przypadki immunologicznie uwarunkowanej miopatii nekrotycznej związanej ze stosowaniem statyn (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Rzadko po rejestracji zgłaszano przypadki zaburzeń poznawczych (np. częściowa utrata pamięci, zapominanie, amnezja, zaburzenia pamięci, dezorientacja) związane ze stosowaniem statyn. Zaburzenia te odnotowano przy stosowaniu wszystkich statyn. Ogólnie reakcje nie były poważne i były odwracalne po odstawieniu statyn, z różnym czasem wystąpienia objawów (od 1 dnia do kilku lat) i ustąpienia objawów (mediana trwania wynosiła 3 tygodnie).

Podczas stosowania niektórych statyn opisano następujące działania niepożądane: zaburzenia funkcji seksualnej; rzadkie przypadki choroby śródmiąższowej płuc, szczególnie podczas długotrwałego leczenia.

Podczas obserwacji po wprowadzeniu na rynek zgłaszano następujące działania niepożądane.

Z układu krwionośnego i limfatycznego: trombocytopenia.

Z układu odpornościowego: reakcje alergiczne, anafilaksja (w tym szok anafilaktyczny).

Z metabolizmu i odżywiania: przyrost masy ciała.

Z układu nerwowego: ból głowy, hipestezja, dysgeuzja.

Zaburzenia układu pokarmowego: ból brzucha.

Z narządów słuchu i błędnika: szumy w uszach.

Z skóry i tkanki podskórnej: pokrzywka.

Z układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: artralgia, ból pleców, zespół toczeń, zerwanie mięśnia.

Ogólne zaburzenia: ból w klatce piersiowej, obrzęk obwodowy, niedobór samopoczucia, zmęczenie.

Zmiany wyników badań laboratoryjnych: podwyższenie aktywności alaninoaminotransferazy, podwyższenie aktywności kreatynofosfokinazy we krwi.

Populacja pediatryczna

Dzieci i młodzież w wieku od 10 do 17 lat, które otrzymywały atorwastatynę, miały profil działań niepożądanych ogólnie podobny do profilu pacjentów otrzymujących placebo. W trzyletnim badaniu oceniającym ogólny rozwój według skali Tannera oraz pomiarach wzrostu i masy ciała nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na rozwój ogólny i płciowy. Profil bezpieczeństwa i tolerancji u pacjentów pediatrycznych był podobny do znanego profilu bezpieczeństwa atorwastatyny u dorosłych pacjentów.

Baza danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego obejmuje dane dotyczące bezpieczeństwa 520 pacjentów pediatrycznych, którzy otrzymywali atorwastatynę, w tym 7 pacjentów w wieku do 6 lat, 121 pacjentów w wieku od 6 do 9 lat oraz 392 pacjentów w wieku od 10 do 17 lat. Na podstawie dostępnych danych częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci są podobne jak u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku do Państwowego Centrum Ekspertyz Ministerstwa Zdrowia Ukrainy pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blisterze; po 3, 6 lub 9 blisterów w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

KRKA, d.d., Ново место, Słowenia/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Lokalizacja producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.