Atoris

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE Atoris® (Atoris®)

Composizione:

Principio attivo: atorvastatina;

Ogni compressa contiene 30 mg, 60 mg oppure 80 mg di atorvastatina sotto forma di calcio atorvastatina;

Eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa, sodio croscarmellosio, crospovidone, polisorbato 80, idrossido di sodio, stearato di magnesio;

rivestimento: alcool polivinilico, talco, macrogol 3000, biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

30 mg: compresse bianche o quasi bianche, rotonde, leggermente convesse, rivestite con film, con bordo smussato;

60 mg: compresse bianche o quasi bianche, ovali, biconvesse, rivestite con film;

80 mg: compresse bianche o quasi bianche, a forma di capsula, biconvesse, rivestite con film.

Categoria farmacoterapeutica. Agenti ipolipemizzanti. Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Atorvastatina. Codice ATC C10AA05.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Atoris contiene il principio attivo atorvastatina. L’atorvastatina è un inibitore selettivo e competitivo dell’HMG-CoA reduttasi, l’enzima che determina la velocità della trasformazione dell’acido 3-idrossi-3-metil-glutaril-coenzima A in mevalonato, precursore degli steroli, tra cui il colesterolo. I trigliceridi e il colesterolo nel fegato vengono incorporati nelle molecole di lipoproteine a densità molto bassa (VLDL), entrano nel plasma sanguigno e vengono trasportati ai tessuti periferici. Le lipoproteine a bassa densità (LDL) si formano dalle VLDL e vengono catabolizzate principalmente attraverso l’interazione con recettori LDL ad alta affinità (recettori LDL).

L’atorvastatina riduce le concentrazioni plasmatiche di colesterolo e di lipoproteine nel siero inibendo l’HMG-CoA reduttasi e la biosintesi del colesterolo nel fegato, e aumenta inoltre il numero di recettori epatici LDL sulla superficie cellulare, determinando un aumento dell’assorbimento e del catabolismo delle LDL.

L’atorvastatina riduce la produzione di LDL e il numero di particelle di LDL. L’atorvastatina determina un marcato e sostenuto aumento dell’attività dei recettori LDL in combinazione con favorevoli modifiche qualitative delle particelle di LDL circolanti. L’atorvastatina riduce efficacemente i livelli di colesterolo LDL (LDL-C) nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, un gruppo che non sempre ha risposto alla terapia ipolipemizzante.

Oltre all’effetto sui lipidi plasmatici, l’atorvastatina ha altri effetti che potenziano la sua azione antiaterosclerotica. Inibisce la sintesi degli isoprenoidi – sostanze che agiscono come fattori di crescita per la proliferazione delle cellule muscolari lisce vascolari – riduce la viscosità plasmatica e l’attività di alcuni fattori della coagulazione e favorisce la normalizzazione dei processi di coagulazione del sangue. Inoltre, gli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi influenzano il metabolismo dei macrofagi e, in tal modo, ne inibiscono l’attivazione, riducendo il rischio di rottura delle placche aterosclerotiche.

È stato dimostrato che l’atorvastatina riduce le concentrazioni di colesterolo totale (30–46%), colesterolo LDL (41–61%), apolipoproteina B (34–50%) e trigliceridi (14–33%), determinando un aumento variabile del livello di colesterolo HDL (HDL-C) e apolipoproteina A in uno studio che ha esaminato la relazione dose-effetto. Questi risultati sono coerenti con i dati ottenuti in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, forme non familiari di ipercolesterolemia e iperlipidemia mista, inclusi pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente.

È stato dimostrato che la riduzione dei livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL e apolipoproteina B riduce il rischio di complicanze cardiovascolari e la mortalità per malattie cardiovascolari.

Farmacocinetica.

Assorbimento

L’atorvastatina viene rapidamente assorbita dopo somministrazione orale e raggiunge la concentrazione massima nel plasma entro 1–2 ore. Il tasso di assorbimento e la concentrazione plasmatica di atorvastatina dipendono dalla dose. La biodisponibilità dell’atorvastatina in forma di compresse rispetto alla soluzione è rispettivamente del 95% e del 99%. La biodisponibilità assoluta dell’atorvastatina è di circa il 12–14%, mentre la disponibilità sistemica dell’attività inibitoria nei confronti dell’HMG-CoA reduttasi è di circa il 30%. La bassa biodisponibilità sistemica è dovuta al clearance presistemico nella mucosa gastrointestinale e alla biotrasformazione durante il primo passaggio epatico.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione dell’atorvastatina è di circa 381 l. Il legame con le proteine plasmatiche è > 98%. Il rapporto concentrazionale sangue/plasma, pari a circa 0,25, indica una scarsa penetrazione del farmaco nei globuli rossi.

Metabolismo

L’atorvastatina è ampiamente metabolizzata, formando derivati orto- e para-idrossilati e diversi prodotti di ossidazione β. In vitro, i metaboliti orto- e para-idrossilati mostrano un’attività inibitoria nei confronti dell’HMG-CoA reduttasi equivalente a quella dell’atorvastatina. L’effetto inibitorio del farmaco nei confronti dell’HMG-CoA reduttasi è determinato per circa il 70% dall’attività dei metaboliti circolanti.

Eliminazione

L’atorvastatina e i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente attraverso la bile dopo biotrasformazione epatica e/o extrapatica, senza subire circolazione enteroepatica. Il tempo medio di emieliminazione dell’atorvastatina nell’uomo è di circa 14 ore. L’attività inibitoria nei confronti dell’HMG-CoA reduttasi persiste per 20–30 ore grazie alla presenza di metaboliti attivi. Meno del 2% della dose somministrata oralmente viene escreta nelle urine.

L’atorvastatina è un substrato dei trasportatori epatici, il peptide trasportatore di anioni organici 1B1 (OATP1B1) e 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell’atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L’atorvastatina è inoltre identificata come substrato della proteina di resistenza ai farmaci 1 (MDR1) e della proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP), che può limitare l’assorbimento intestinale e il clearance biliare dell’atorvastatina.

Popolazioni di pazienti

Pazienti anziani

La concentrazione plasmatica di atorvastatina nei volontari sani anziani (età > 65 anni) è più elevata rispetto ai soggetti più giovani, mentre gli effetti ipolipemizzanti sono paragonabili a quelli osservati nei pazienti più giovani.

Bambini

La clearance apparente orale dell’atorvastatina nei bambini si è dimostrata simile a quella dell’adulto, scalata alometricamente per massa corporea, poiché la massa corporea è stata l’unica covariata significativa nel modello farmacocinetico di popolazione dell’atorvastatina, basato su dati che includevano bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote (età compresa tra 6 e 17 anni).

Sesso

La concentrazione plasmatica di atorvastatina nelle donne differisce da quella negli uomini (la concentrazione massima nel plasma, Cmax, è circa il 20% più alta, mentre l’area sotto la curva, AUC, è del 10% più bassa). Tuttavia, queste differenze non hanno rilevanza clinica e l’effetto ipolipemizzante del farmaco è quasi identico in uomini e donne.

Insufficienza renale

Le malattie renali non influenzano la concentrazione plasmatica o gli effetti ipolipemizzanti dell’atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi.

Emodialisi. Nonostante non siano stati condotti studi con pazienti in stadio terminale di malattia renale, si ritiene che l’emodialisi non aumenti in modo significativo il clearance del farmaco, poiché l’atorvastatina si lega intensamente alle proteine plasmatiche.

Insufficienza epatica

La concentrazione plasmatica di atorvastatina è notevolmente aumentata nei pazienti con malattia epatica cronica alcolica. I valori di Cmax e AUC sono 4 volte superiori nei pazienti con malattia epatica di classe A secondo la scala di Child-Pugh.

Nei pazienti con malattia epatica di classe B secondo la scala di Child-Pugh, i valori di Cmax e AUC aumentano rispettivamente di circa 16 e 11 volte (vedere sezione «Controindicazioni»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari

Ai pazienti adulti senza malattia coronarica clinicamente manifesta (MCA), ma con più fattori di rischio per MCA, come età avanzata, fumo di tabacco, ipertensione arteriosa, bassi livelli di HDL-colesterolo o storia familiare di MCA precoce, il medicinale è indicato per:

• ridurre il rischio di infarto miocardico;
• ridurre il rischio di ictus;
• ridurre il rischio di angina pectoris e necessità di procedure di rivascolarizzazione miocardica.

Ai pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 e senza malattia coronarica clinicamente manifesta, ma con più fattori di rischio per lo sviluppo di MCA, come retinopatia, microalbuminuria, fumo di tabacco o ipertensione arteriosa, il medicinale è indicato per:

• ridurre il rischio di infarto miocardico;
• ridurre il rischio di ictus.

Ai pazienti adulti con malattia coronarica clinicamente manifesta, il medicinale è indicato per:

• ridurre il rischio di infarto miocardico non fatale;
• ridurre il rischio di ictus fatale e non fatale;
• ridurre il rischio di necessità di procedure di rivascolarizzazione miocardica;
• ridurre il rischio di ospedalizzazione per scompenso cardiaco congestizio;
• ridurre il rischio di angina pectoris.

Iperlipidemia

In adulti

• Ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non familiare) e dislipidemia mista (tipo IIa e IIb secondo la classificazione di Fredrickson). Come aggiunta alla dieta per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale (CT), colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL-C), apolipoproteina B e trigliceridi, nonché per aumentare il livello di colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (HDL-C).
• Ipertrigliceridemia (tipo IV secondo la classificazione di Fredrickson). Come aggiunta alla dieta per il trattamento di pazienti con livelli elevati di trigliceridi nel siero.
• Disbetalipoproteinemia primaria (tipo III secondo la classificazione di Fredrickson). Per il trattamento di pazienti nei casi in cui l'aderenza alla dieta non è sufficientemente efficace.
• Ipercolesterolemia familiare omozigote. Per ridurre il CT e il LDL-C, come aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio aferesi LDL) o quando tali trattamenti non sono disponibili.
• Ipercolesterolemia familiare eterozigote in pazienti pediatrici (età 10–17 anni). Come aggiunta alla dieta per ridurre i livelli di CT, LDL-C e apolipoproteina B in ragazzi e ragazze post-menarche di età compresa tra 10 e 17 anni, quando, dopo un'adeguata terapia dietetica, i risultati analitici sono i seguenti:

a) colesterolo LDL ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l) oppure

b) colesterolo LDL ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) e:

• storia familiare di malattie cardiovascolari precoci oppure
• presenza di due o più altri fattori di rischio per malattie cardiovascolari nel paziente pediatrico.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità a qualsiasi componente del medicinale.
• Malattie epatiche in fase acuta o aumento persistente (di origine sconosciuta) dei livelli delle transaminasi nel siero di tre volte o più.
• Il medicinale è controindicato in donne in gravidanza, in quelle che allattano al seno e in donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi adeguati (vedi sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).
• Trattamento con farmaci antivirali glecaprevir/pibrentasvir per l’epatite C.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Atorvastatina è un substrato del CYP3A4 e dei trasportatori (ad esempio OATP1B1/1B3, P-gp o BCRP). I livelli plasmatici di atorvastatina possono aumentare significativamente in caso di somministrazione concomitante con inibitori del CYP3A4 e dei trasportatori. Nella Tabella 1 è riportato un elenco di medicinali che possono aumentare l’esposizione al medicinale Atoris® e il rischio di miopatia e rabdomiolisi in caso di somministrazione concomitante, nonché le raccomandazioni per la terapia e la prevenzione di tali rischi (vedi sezioni «Precauzioni per l’uso» e «Proprietà farmacologiche»).

Tabella 1

Interazione del medicinale Atoris® con altri medicinali che aumenta il rischio di miopatia e rabdomiolisi con Atoris®.

Tabella 2

Interazione con medicinali che possono ridurre l'esposizione al medicinale Atoris®

Tabella 3

Influenza del medicinale Atoris® su altri medicinali

Cloridrato di diltiazem.

L’assunzione concomitante di atorvastatina (40 mg) e diltiazem (240 mg) è associata ad un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

Cimetidina.

Negli studi condotti non sono state osservate evidenze di interazione tra atorvastatina e cimetidina.

Antiacidi.

L’assunzione orale concomitante di atorvastatina e di una sospensione di antiacido contenente idrossido di magnesio e alluminio è associata ad una riduzione della concentrazione plasmatica di atorvastatina di circa il 35%. Tuttavia, l’effetto ipolipemizzante di atorvastatina non è stato modificato.

Azitromicina.

La somministrazione concomitante di atorvastatina (10 mg una volta al giorno) e azitromicina (500 mg una volta al giorno) non è associata a variazioni della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

Inibitori delle proteine trasportatrici.

Gli inibitori delle proteine trasportatrici possono aumentare l’esposizione sistemica all’atorvastatina (vedere tabella 1). La ciclosporina e il letermovir sono inibitori dei trasportatori coinvolti nella distribuzione dell’atorvastatina, inclusi OATP1B1/1B3, P-gp e BCRP, con conseguente aumento dell’esposizione sistemica all’atorvastatina (vedere tabella 1). L’impatto dell’inibizione dei trasportatori di accumulo sull’esposizione epatica all’atorvastatina non è noto. Se non è possibile evitare l’assunzione concomitante, si raccomanda di ridurre la dose e di effettuare un monitoraggio clinico dell’efficacia del trattamento (vedere tabella 1).

Non è raccomandato l’uso di atorvastatina nei pazienti che assumono contemporaneamente letermovir e ciclosporina (vedere «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Gemfibrozil/derivati dell’acido fibrico.

L’uso di fibrati come monoterapia è associato allo sviluppo di effetti avversi a carico del sistema muscolare, inclusa rabdomiolisi. Il rischio di tali eventi può aumentare con l’assunzione concomitante di derivati dell’acido fibrico e atorvastatina. Se non è possibile evitare l’uso concomitante, si raccomanda di utilizzare la dose più bassa possibile di atorvastatina per raggiungere l’obiettivo terapeutico e di monitorare adeguatamente il paziente (vedere paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Ezetimibe.

L’uso esclusivo di ezetimibe è associato a complicanze muscolari, inclusa rabdomiolisi. Pertanto, il rischio di tali eventi può aumentare con l’uso concomitante di ezetimibe e atorvastatina. Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico di tali pazienti.

Colestipolo.

Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono risultate inferiori (di circa il 25%) quando il colestipolo è stato assunto contemporaneamente ad atorvastatina. Tuttavia, gli effetti lipidici sono risultati maggiori quando atorvastatina e colestipolo sono stati assunti contemporaneamente rispetto all’assunzione separata dei singoli farmaci.

Acido fusidico.

Non sono stati condotti studi sull’interazione tra atorvastatina e acido fusidico. Come osservato con altre statine, durante l’assunzione concomitante di atorvastatina e acido fusidico sono stati riportati effetti avversi muscolari, inclusa rabdomiolisi. Il meccanismo di questa interazione non è noto. È necessario monitorare attentamente il paziente e potrebbe essere opportuno sospendere temporaneamente l’assunzione di atorvastatina.

Colchicina.

Sono stati riportati casi di miosi, inclusa rabdomiolisi, con l’uso concomitante di atorvastatina e colchicina. Pertanto, atorvastatina deve essere somministrata con cautela in associazione con colchicina.

Daptomicina.

Sono stati riportati casi di miosi e/o rabdomiolisi con l’uso concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi (ad esempio, atorvastatina) e daptomicina. Se non è possibile evitare l’uso concomitante, si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico (vedere paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Effetto di atorvastatina su farmaci assunti concomitantemente

Digossina.

Con l’assunzione concomitante di dosi ripetute del farmaco e digossina, le concentrazioni plasmatiche di digossina a stato stazionario aumentano di circa il 20%. È necessario monitorare adeguatamente i pazienti che assumono digossina.

Contraccettivi orali.

L’uso concomitante di atorvastatina con contraccettivi orali ha portato ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di noretisterone ed etinilestradiolo. Tali aumenti devono essere presi in considerazione nella scelta di un contraccettivo orale per una donna che assume atorvastatina.

Warfarin.

In uno studio clinico su pazienti in trattamento a lungo termine con warfarin, l’uso concomitante di 80 mg di atorvastatina al giorno con warfarin ha determinato una lieve riduzione (circa 1,7 secondi) del tempo di protrombina nei primi 4 giorni di terapia, ma tale parametro è tornato alla normalità entro i successivi 15 giorni di trattamento con atorvastatina. Sebbene siano stati riportati soltanto casi molto rari di interazioni anticoagulanti clinicamente significative, nei pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici è necessario effettuare determinazioni frequenti del tempo di protrombina all’inizio della terapia con atorvastatina per confermare l’assenza di variazioni clinicamente rilevanti. Una volta stabilito un tempo di protrombina stabile, il parametro può essere monitorato con gli intervalli raccomandati abitualmente per i pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici. In caso di interruzione del trattamento o di modifica della dose di atorvastatina, tale procedura deve essere ripetuta. Nei pazienti che non assumono anticoagulanti, la terapia con atorvastatina non è stata associata a emorragie o a modifiche del tempo di protrombina.

Caratteristiche particolari di impiego.

Miopatia e rabdomiolisi

Il medicinale può causare miopatia (dolore muscolare, dolorabilità o debolezza associata ad un aumento della creatinchinasi (CK) superiore a 10 volte il limite superiore della norma) e rabdomiolisi (con insufficienza renale acuta con o senza mioglobinuria). Sono stati riportati rari casi di esiti fatali a seguito di rabdomiolisi con l'uso di statine, incluso Atoris®.

Fattori di rischio per lo sviluppo della miopatia

I fattori di rischio per lo sviluppo della miopatia includono età ≥ 65 anni, ipotiroidismo non controllato, compromissione della funzionalità renale, somministrazione concomitante con alcuni altri farmaci e l'uso di dosi elevate del medicinale Atoris® (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Misure per evitare o ridurre il rischio di miopatia e rabdomiolisi

L'esposizione al medicinale Atoris® può aumentare a causa di interazioni con altri farmaci tramite inibizione del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e/o dei trasportatori (ad esempio, proteina di resistenza al cancro del seno [BCRP], peptide di trasporto degli anioni organici [OATP1B1/OATP1B3], glicoproteina P [P-gp]), aumentando così il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Non è raccomandata la somministrazione concomitante di Atoris® con ciclosporina, gemfibrozil, associazioni di tipranavir + ritonavir o glecaprevir + pibrentasvir. È raccomandata una modifica della dose di Atoris® nei pazienti che assumono determinati antivirali, agenti antifungini azolici o antibiotici macrolidi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Sono stati riportati casi di miopatia/rabdomiolisi con l'uso concomitante di atorvastatina e dosi lipidomodificanti (> 1 g/die) di niacina, fibrati, colchicina e l'associazione ledipasvir + sofosbuvir. Si deve valutare se il beneficio derivante dall'uso di questi farmaci supera il rischio aumentato di miopatia e rabdomiolisi (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Non è raccomandato l'uso concomitante di grandi quantità di succo di pompelmo (oltre 1,2 litri al giorno) nei pazienti che assumono Atoris® (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Il trattamento con Atoris® deve essere interrotto se si osserva un aumento significativo dei livelli di CK o se si sospetta o si diagnostica miopatia. I sintomi muscolari e l'aumento dei livelli di CK regrediscono dopo la sospensione dell'atorvastatina. Atoris® deve essere temporaneamente sospeso nei pazienti con condizioni acute o gravi ad alto rischio di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (ad esempio, sepsi; shock; grave ipovolemia; intervento chirurgico grave; trauma; gravi alterazioni metaboliche, endocrine o elettrolitiche; epilessia non controllata).

I pazienti devono essere informati del rischio di sviluppare miopatia e rabdomiolisi all'inizio del trattamento o con l'aumento della dose di Atoris®. Ai pazienti si deve raccomandare di segnalare immediatamente qualsiasi dolore muscolare inspiegabile, dolorabilità o debolezza, specialmente se accompagnati da malessere o febbre.

Miopatia necrotizzante mediata da meccanismi immunologici

Sono stati riportati rari casi di miopatia necrotizzante mediata da meccanismi immunologici (IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. Clinicamente, l'IMNM si caratterizza per una debolezza persistente dei muscoli prossimali e un aumento persistente della creatinchinasi sierica, nonostante l'interruzione del trattamento con statine; positività per anticorpi anti-HMG-CoA reduttasi; biopsia muscolare che evidenzia miopatia necrotizzante; miglioramento con l'uso di immunosoppressori. Potrebbe essere necessario effettuare ulteriori esami neuromuscolari e sierologici. Potrebbe essere necessaria una terapia con immunosoppressori. Si deve valutare attentamente il rischio di sviluppare IMNM prima di iniziare un'altra statina. Se si inizia un'altra statina, è necessario monitorare attentamente segni e sintomi di IMNM.

Effetti sul fegato

Prima di iniziare la terapia, si raccomanda di eseguire esami per valutare gli enzimi epatici e di ripeterli periodicamente successivamente. Nei pazienti che sviluppano sintomi indicativi di danno epatico, si deve eseguire un esame della funzionalità epatica. Nei pazienti con aumento dei livelli di transaminasi, si deve monitorare la funzionalità epatica fino alla risoluzione delle anomalie. Se si verifica un aumento persistente dei livelli sierici delle transaminasi pari a 3 volte o più rispetto al limite superiore della norma (LSN), si raccomanda di interrompere il trattamento (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

L'atorvastatina deve essere somministrata con cautela nei pazienti che abusano di alcol e/o che hanno anamnesi di malattie epatiche.

Prevenzione dell'ictus mediante abbattimento intensivo del colesterolo (SPARCL)

In un'analisi post-hoc dei sottotipi di ictus, in pazienti senza cardiopatia ischemica (CHD) con ictus recente o attacco ischemico transitorio (TIA), è stato osservato un aumento dell'incidenza di ictus emorragico con atorvastatina 80 mg rispetto al gruppo placebo. L'aumento del rischio è stato particolarmente evidente nei pazienti con pregresso ictus emorragico o infarto lacunare all'inclusione nello studio. Per i pazienti con pregresso ictus emorragico o infarto lacunare, il bilancio rischio-beneficio con l'uso di atorvastatina 80 mg non è definito; pertanto, prima di iniziare il trattamento, si deve attentamente valutare il potenziale rischio di ictus emorragico.

Muscoli scheletrici

L'atorvastatina, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, in rari casi può influenzare il muscolo scheletrico causando mialgia, miosite e miopatia, che possono progredire fino alla rabdomiolisi – uno stato potenzialmente letale caratterizzato da un marcato aumento della creatinchinasi (CK) (> 10 volte la norma), mioglobinemia e mioglobinuria, che possono portare all'insufficienza renale.

Prima dell'inizio del trattamento

L'atorvastatina deve essere somministrata con cautela nei pazienti predisposti alla rabdomiolisi. Prima di iniziare il trattamento con statine, nei pazienti a rischio di sviluppare rabdomiolisi, si deve determinare il livello di CK in caso di:

• compromissione della funzionalità renale;
• ipofunzione della tiroide;
• disturbi muscolari ereditari nell'anamnesi personale o familiare;
• precedenti esperienze di effetti tossici delle statine o dei fibrati sui muscoli;
• precedenti malattie epatiche e/o abuso di alcol.

Nei pazienti anziani (≥ 70 anni), la necessità di queste misure deve essere valutata considerando la presenza di altri fattori di rischio per lo sviluppo di rabdomiolisi.

Un aumento dei livelli plasmatici del farmaco è possibile, in particolare in caso di interazioni (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») e nell'uso in particolari gruppi di pazienti, inclusi quelli con malattie ereditarie (vedi sezione «Farmacocinetica»).

In tali casi, si raccomanda di valutare attentamente il rapporto rischio-beneficio del trattamento e di effettuare un monitoraggio clinico dei pazienti.

Se prima dell'inizio del trattamento il livello di CK è significativamente elevato (oltre 5 volte il limite superiore della norma), il trattamento non deve essere avviato.

Dosaggio della creatinchinasi

Il livello di CK non deve essere misurato dopo sforzi fisici intensi o in presenza di qualsiasi altra possibile causa alternativa di aumento della CK, poiché ciò potrebbe complicare la valutazione dei risultati. Se all'inizio si osserva un aumento significativo della CK (oltre 5 volte il limite superiore della norma), si deve effettuare un dosaggio ripetuto dopo 5–7 giorni per confermare il risultato.

Durante il trattamento

• I pazienti devono essere informati della necessità di segnalare immediatamente l'insorgenza di dolore muscolare, crampi o debolezza, specialmente se accompagnati da malessere o febbre.
• In caso di comparsa di tali sintomi durante il trattamento con atorvastatina, si deve determinare il livello di CK. Se il livello di CK è significativamente elevato (oltre 5 volte il limite superiore della norma), il trattamento deve essere interrotto.
• Si deve considerare l'opportunità di interrompere il trattamento anche se l'aumento della CK non supera 5 volte il limite superiore della norma, ma i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano.
• Dopo la scomparsa dei sintomi e la normalizzazione del livello di CK, si può considerare la possibilità di riprendere il trattamento con atorvastatina o iniziare un'altra statina, con la minima dose possibile e un attento monitoraggio del paziente.
• Il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto se si osserva un aumento clinicamente significativo del livello di CK (oltre 10 volte il limite superiore della norma) o se viene diagnosticata o sospettata rabdomiolisi.

Somministrazione concomitante con altri medicinali

Il rischio di sviluppare rabdomiolisi aumenta con la somministrazione concomitante di atorvastatina con alcuni medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina, come potenti inibitori del CYP3A4 o proteine trasportatrici (ad esempio, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, letermovir e inibitori della proteasi dell'HIV, inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, ecc.). Il rischio di miopatia può anche aumentare con l'uso concomitante di gemfibrozil e altri derivati dell'acido fibrico, farmaci antivirali per l'epatite C (HCV) (ad esempio, boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), eritromicina, niacina o ezetimiba. Ove possibile, si devono considerare alternative terapeutiche (non interagenti) rispetto a questi medicinali.

Se necessaria la terapia concomitante con atorvastatina e i farmaci sopra citati, si deve attentamente valutare il rapporto beneficio/rischio. Se i pazienti assumono medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda di ridurre la dose di atorvastatina alla minima possibile. Inoltre, con l'uso di potenti inibitori del CYP3A4, si deve considerare l'uso di una dose iniziale più bassa di atorvastatina e un adeguato monitoraggio clinico (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'atorvastatina non deve essere somministrata contemporaneamente a farmaci sistemici contenenti acido fusidico o entro 7 giorni dalla sospensione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti per i quali il trattamento con acido fusidico è considerato essenziale, la terapia con statine deve essere sospesa per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni fatali) in pazienti che assumevano contemporaneamente acido fusidico e statine (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). I pazienti devono rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di segni di debolezza muscolare, dolore o sensibilità.

La terapia con statine può essere ripresa 7 giorni dopo l'assunzione dell'ultima dose di acido fusidico.

In casi eccezionali, quando è necessaria una terapia prolungata con acido fusidico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la possibilità di somministrare concomitantemente atorvastatina e acido fusidico deve essere valutata caso per caso e sotto stretto controllo medico.

Il rischio di sviluppare miopatia e/o rabdomiolisi può aumentare con la somministrazione concomitante di inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (ad esempio, atorvastatina) e daptomicina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si deve considerare la possibilità di sospendere temporaneamente il trattamento con Atoris® nei pazienti che assumono daptomicina, a meno che il beneficio non superi il rischio. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante, si deve monitorare il livello di creatinchinasi 2-3 volte alla settimana e i pazienti devono essere attentamente sorvegliati per rilevare eventuali segni o sintomi di miopatia.

Malattia polmonare interstiziale

Sono stati riportati rari casi di malattia polmonare interstiziale con l'uso di alcune statine, specialmente con trattamenti prolungati (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I sintomi possono includere dispnea, tosse secca e peggioramento delle condizioni generali (affaticamento, perdita di peso e aumento della temperatura). In caso di sospetto di malattia polmonare interstiziale, il trattamento con statine deve essere interrotto.

Popolazione pediatrica

In uno studio triennale basato sulla valutazione dello sviluppo generale secondo la scala di Tanner e sulla misurazione di altezza e peso corporeo, non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo sullo sviluppo generale e sessuale (vedi «Effetti indesiderati»).

Diabete mellito

Alcuni dati indicano che le statine come classe aumentano i livelli di HbA1c e di glucosio sierico e in alcuni pazienti ad alto rischio di diabete possono indurre un livello di iperglicemia che richiede un trattamento specifico per il diabete. Tuttavia, questo rischio è superato dal beneficio cardiovascolare derivante dall'uso delle statine e pertanto non costituisce motivo per interrompere il trattamento con statine. Secondo le linee guida nazionali, si deve effettuare un monitoraggio clinico e biochimico nei pazienti a rischio (glicemia a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/l, indice di massa corporea > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione).

Miastenia grave

In casi isolati, è stato riportato che le statine possono indurre de novo o aggravare una miastenia grave preesistente o una miastenia oculare (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento dei sintomi, si deve interrompere l'assunzione di atorvastatina. Sono stati riportati recidive con la ripetuta somministrazione della stessa o di un'altra statina.

Sostanze ausiliarie

Il medicinale contiene lattosio; pertanto non deve essere somministrato a pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio o carenza di lattasi di tipo Lapp.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Donne in età fertile

Durante il trattamento, le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi adeguati (vedi sezione «Controindicazioni»). Se una paziente decide di rimanere incinta durante il trattamento con atorvastatina, deve interrompere il medicinale almeno un mese prima del concepimento programmato.

Gravidanza

Atoris® è controindicato durante la gravidanza poiché non è stata stabilita la sicurezza dell'assunzione e non esistono studi controllati sull'uso di atorvastatina in donne in gravidanza. Sono stati riportati rari casi di anomalie congenite dopo esposizione intrauterina ad inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità sulla funzione riproduttiva.

Il trattamento con atorvastatina può ridurre i livelli intrauterini di mevalonato, necessari per la biosintesi del colesterolo. L'aterosclerosi è un processo cronico; pertanto, l'interruzione del trattamento ipolipemizzante durante la gravidanza non dovrebbe avere un impatto significativo sui risultati a lungo termine del trattamento per ipercolesterolemia primaria.

Pertanto, l'atorvastatina non deve essere somministrata a donne in gravidanza o che pianificano una gravidanza. Il trattamento con Atoris® deve essere interrotto durante la gravidanza o finché non si esclude la gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»).

Periodo di allattamento

Non è noto se atorvastatina e i suoi metaboliti passino nel latte materno umano, ma è noto che piccole quantità di atorvastatina o dei suoi metaboliti passano nel latte di ratti. A causa del potenziale rischio di effetti collaterali seri, le donne che assumono atorvastatina devono interrompere l'allattamento al seno (vedi sezione «Controindicazioni»).

Atoris® è controindicato durante l'allattamento al seno (vedi sezione «Controindicazioni»).

Fertilità

Negli studi sugli animali, l'atorvastatina non ha influenzato la fertilità nei maschi o nelle femmine.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non ci sono segnalazioni di effetti del medicinale Atoris® sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Tuttavia, durante l'uso del medicinale alcuni pazienti possono sperimentare capogiri o crampi muscolari. Pertanto, durante il trattamento si deve prestare attenzione quando si guida un veicolo o si lavora con macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Posologia

Prima di iniziare il trattamento con Atoris® è necessario determinare il livello di ipercolesterolemia e controllare l’aderenza a un’appropriata dieta, all’attività fisica, alla riduzione del peso corporeo nei pazienti con obesità e al trattamento di altre condizioni mediche sottostanti. Durante il trattamento con Atoris®, il paziente deve seguire una dieta standard ipolipidemizzante.

Ipelipidemia e dislipidemia mista

La dose raccomandata iniziale di atorvastatina è di 10 mg o 20 mg una volta al giorno. Nei pazienti che necessitano di una riduzione marcata del colesterolo LDL (superiore al 45%), la terapia può essere iniziata con una dose di 40 mg una volta al giorno.

L’intervallo posologico del medicinale va da 10 mg a 80 mg una volta al giorno. Il farmaco può essere assunto in una singola dose in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dai pasti. La dose iniziale e di mantenimento deve essere adattata individualmente in base al livello di colesterolo LDL, all’obiettivo terapeutico e alla risposta ottenuta. Dopo l’inizio del trattamento e/o la modifica della dose, i livelli lipidici devono essere monitorati ogni 2-4 settimane e la dose deve essere adeguata di conseguenza.

Eterozigote ipercolesterolemia familiare in pazienti pediatrici (età compresa tra 10 e 17 anni)

La dose iniziale raccomandata di atorvastatina è di 10 mg al giorno; l’intervallo posologico comune va da 10 mg a 20 mg per via orale una volta al giorno. La dose deve essere adattata individualmente in base all’obiettivo terapeutico. La risposta terapeutica si manifesta entro

2-4 settimane e si mantiene durante un trattamento prolungato. L’aggiustamento della dose deve essere effettuato a intervalli di almeno 4 settimane.

Omocigote ipercolesterolemia familiare

La dose di atorvastatina nei pazienti con omocigote ipercolesterolemia familiare varia da 10 mg a 80 mg al giorno (vedi sezione «Farmacodinamica»). L’atorvastatina deve essere utilizzata come terapia aggiuntiva ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio aferesi LDL) o quando tali trattamenti non sono disponibili.

Terapia ipolipemizzante combinata

Atoris® può essere assunto insieme a sequestranti degli acidi biliari. La combinazione di inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (statine) e fibrati deve generalmente essere utilizzata con cautela (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Prevenzione delle malattie cardiovascolari

La dose iniziale raccomandata è di 10 mg al giorno. Per raggiungere l’obiettivo di colesterolo LDL previsto dalle attuali linee guida, potrebbero essere necessarie dosi più elevate.

Compromissione renale

La malattia renale non influenza né la concentrazione plasmatica né la riduzione del colesterolo LDL con l’uso del farmaco; pertanto, non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione renale (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso», «Farmacocinetica»).

Insufficienza epatica

Atoris® deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso», «Farmacocinetica»). Atoris® è controindicato nei pazienti con malattie epatiche in fase acuta (vedi sezione «Controindicazioni»).

Uso in associazione con altri medicinali

Si deve evitare il trattamento con il farmaco nei pazienti che assumono ciclosporina o inibitori della proteasi dell’HIV (tipranavir + ritonavir), o inibitori della proteasi del virus dell’epatite C (telaprevir). Si deve prescrivere con cautela ai pazienti con HIV che assumono lopinavir + ritonavir, utilizzando la dose più bassa necessaria. Nei pazienti che assumono claritromicina, itraconazolo, o nei pazienti con HIV che assumono combinazioni di saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir o fosamprenavir + ritonavir, la dose terapeutica del farmaco deve essere limitata a 20 mg e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico per garantire l’uso della dose efficace più bassa. Nei pazienti che assumono l’inibitore della proteasi dell’HIV nelfinavir o l’inibitore della proteasi del virus dell’epatite C boceprevir, il trattamento con il farmaco deve essere limitato a una dose massima di 40 mg e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico per garantire l’uso della dose efficace più bassa (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti anziani

Nei pazienti di età pari o superiore a 70 anni, l’efficacia e la sicurezza del trattamento con le dosi raccomandate di atorvastatina devono essere valutate tenendo conto della presenza di altri fattori di rischio per lo sviluppo di rabdomiolisi.

Uso concomitante con altri medicinali

Nei pazienti che assumono contemporaneamente atorvastatina e farmaci antivirali per l’epatite C elbasvir/grazoprevir o letermovir per la prevenzione dell’infezione da citomegalovirus, la dose di atorvastatina non deve superare i 20 mg al giorno (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Non è raccomandato l’uso di atorvastatina nei pazienti che assumono letermovir in associazione con ciclosporina (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Bambini.

Eterozigote ipercolesterolemia familiare

Nei pazienti di età pari o superiore a 10 anni con eterozigote ipercolesterolemia familiare, la dose iniziale raccomandata di atorvastatina è di 10 mg al giorno (vedi sezione «Farmacodinamica»). La dose può essere aumentata fino a 80 mg al giorno in base alla risposta e tollerabilità. Le dosi devono essere adattate individualmente in base all’obiettivo terapeutico. Gli aggiustamenti devono essere effettuati a intervalli di almeno 4 settimane. L’aggiustamento della dose fino a 80 mg al giorno è supportato da dati di studi negli adulti e da dati clinici limitati negli studi pediatrici con eterozigote ipercolesterolemia familiare (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica»).

Dati sulla sicurezza e sull’efficacia nei bambini di età compresa tra 6 e 10 anni con eterozigote ipercolesterolemia familiare provengono da studi aperti. L’atorvastatina non deve essere utilizzata per il trattamento di pazienti di età inferiore a 10 anni (vedi sezioni «Effetti indesiderati», «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»).

Per questo gruppo di pazienti potrebbe essere più appropriata un’altra forma farmaceutica/dosaggio.

È stato riportato uno studio sulla efficacia clinica dell’atorvastatina in dosi fino a 80 mg al giorno per un anno in pazienti con omocigote ipercolesterolemia familiare, che ha incluso 8 pazienti pediatrici (vedi sezione «Omocigote ipercolesterolemia familiare»).

Sovradosaggio.

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di atorvastatina. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato sintomaticamente e, se necessario, devono essere adottate misure di supporto. È necessario eseguire analisi della funzionalità epatica e monitorare il livello di CPK nel siero. A causa dell’elevato grado di legame dell’atorvastatina alle proteine plasmatiche, non ci si aspetta un significativo aumento della clearance con emodialisi.

Effetti indesiderati.

Poiché gli studi clinici vengono condotti in condizioni diverse, la frequenza degli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici di un medicinale non può essere direttamente confrontata con i dati ottenuti durante gli studi clinici di un altro farmaco e potrebbe non corrispondere alla frequenza osservata nella pratica clinica.

Secondo i dati degli studi clinici, le reazioni avverse più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento e si sono verificate con una frequenza superiore (> 2%) rispetto al gruppo placebo nei pazienti trattati con atorvastatina sono state: mialgia (0,7%), diarrea (0,5%), nausea (0,4%), aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) (0,4%) e degli enzimi epatici (0,4%).

Le reazioni avverse più comuni (≥ 2% rispetto al placebo), indipendentemente dalla causa, nei pazienti che assumevano placebo negli studi (n = 8755), sono state: nasofaringite (8,3%), artralgia (6,9%), diarrea (6,8%), dolore agli arti (6,0%) e infezione delle vie urinarie (5,7%).

Tra gli altri effetti indesiderati riportati durante gli studi controllati con placebo vi sono:

Disturbi generali: malessere, piressia.

Disturbi del sistema gastrointestinale: disagio gastrointestinale, eruttazione, meteorismo, epatite, colestasi.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: dolore muscoloscheletrico, affaticamento muscolare aumentato, dolore al collo, gonfiore articolare, tendinopatia (talvolta complicata da rottura del tendine).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: aumento delle transaminasi, alterazione dei test di funzionalità epatica, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento dell'attività della creatinfosfochinasi, iperglicemia.

Disturbi del sistema nervoso: incubi.

Disturbi del sistema respiratorio: epistassi.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: orticaria.

Disturbi dell'occhio: visione offuscata, disturbi visivi.

Disturbi dell'orecchio e dell'orecchio interno: acufene.

Disturbi vascolari: vasculite.

Disturbi del sistema urinario e riproduttivo: leucocituria.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: ginecomastia.

La frequenza degli effetti indesiderati è stata definita come segue: comune (> 1/100, < 1/10); non comune (> 1/1000, < 1/100); raro (> 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000).

Disturbi del sistema nervoso: comune: cefalea; non comune: vertigini, parestesia, ipoestesia, disgeusia, amnesia; raro: neuropatie periferiche; frequenza non nota: miastenia grave.

Disturbi dell'occhio: frequenza non nota: miastenia oculare.

Disturbi del tratto gastrointestinale: comune: stitichezza; non comune: pancreatite, vomito.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: comune: dolore articolare, dolore alla schiena; raro: miopatia, miosite, rabdomiolisi e colorazione urinaria rossastra.

Disturbi generali: non comune: astenia, dolore toracico, edema periferico, affaticamento.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: non comune: ipoglicemia, aumento di peso, anoressia.

Disturbi del fegato e della colecisti: molto raro: insufficienza epatica.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: non comune: eruzioni cutanee, prurito, alopecia; raro: angioedema, dermatite bollosa (inclusa eritema multiforme), sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, reazione lichenoide da farmaco.

Disturbi del sistema respiratorio, del torace e del mediastino: comune: dolore alla gola e alla laringe.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico: raro: trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario: comune: reazioni allergiche; molto raro: anafilassi.

Disturbi dell'occhio: non comune: offuscamento della vista.

Modifiche nei risultati degli esami di laboratorio: comune: alterazioni nei test di funzionalità epatica, aumento dell'attività della creatinfosfochinasi nel sangue; non comune: positività del test per leucociti nell'urina.

Come con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, nei pazienti che assumevano atorvastatina sono stati osservati aumenti dell'attività delle transaminasi nel siero. Tali alterazioni erano generalmente lievi, transitorie e non richiedevano intervento o trattamento. Aumenti clinicamente significativi dell'attività delle transaminasi nel siero (oltre 3 volte il limite superiore della norma) sono stati osservati nel 0,8% dei pazienti trattati con atorvastatina. Tale aumento aveva un carattere dose-dipendente ed era reversibile in tutti i pazienti.

Nel 2,5% dei pazienti che assumevano atorvastatina è stato osservato un aumento dell'attività della creatinchinasi nel siero superiore a 3 volte il limite superiore della norma. Questo dato è in linea con quanto osservato con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi negli studi clinici. Nel 0,4% dei pazienti trattati con atorvastatina sono stati osservati livelli superiori a 10 volte il limite superiore della norma.

Effetti indesiderati osservati negli studi clinici: infezione del tratto urinario, diabete mellito, ictus, aumento dell'attività delle transaminasi nel siero (di carattere dose-dipendente e reversibile in tutti i pazienti), aumento dell'attività della creatinchinasi nel siero, diabete mellito.

Esperienza post-commercializzazione

Durante l'uso post-commercializzazione di atorvastatina sono state segnalate le seguenti reazioni avverse. Poiché queste segnalazioni sono state effettuate su base volontaria da una popolazione di dimensioni sconosciute, non sempre è possibile valutare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire un rapporto causale con l'uso del farmaco.

Tra gli effetti indesiderati associati al trattamento con atorvastatina e segnalati dopo l'immissione in commercio, indipendentemente dalla valutazione del rapporto causale, vi sono: anafilassi, angioedema, eruzioni bollose (inclusa eritema multiforme esudativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica), rabdomiolisi, miosite, affaticamento aumentato, rottura del tendine, insufficienza epatica fatale e non fatale, vertigini, depressione, neuropatia periferica e pancreatite.

Sono state segnalate raramente casi di miopatia necrotizzante immunomediata associata all'uso di statine (vedere sezione "Informazioni importanti sull'uso").

Sono state segnalate raramente, dopo l'immissione in commercio, casi di disturbi cognitivi (ad esempio, perdita parziale di memoria, dimenticanza, amnesia, disturbi della memoria, confusione mentale) associati all'uso di statine. Tali disturbi cognitivi sono stati osservati con tutti gli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. In generale, tali reazioni non sono state considerate gravi e si sono risolte dopo l'interruzione del trattamento con statine, con tempi variabili dall'insorgenza dei sintomi (da 1 giorno a diversi anni) e dalla scomparsa dei sintomi (la durata mediana è stata di 3 settimane).

Con l'uso di alcune statine sono stati descritti effetti indesiderati come alterazioni della funzione sessuale; casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente durante un trattamento a lungo termine.

Durante il monitoraggio post-marketing sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati.

Disturbi del sistema emolinfatico: trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario: reazioni allergiche, anafilassi (incluso shock anafilattico).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: aumento di peso.

Disturbi del sistema nervoso: cefalea, ipoestesia, disgeusia.

Disturbi gastrointestinali: dolore addominale.

Disturbi dell'orecchio e del labirinto: acufene.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: orticaria.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: artralgia, dolore alla schiena, sindrome del lupus, rottura muscolare.

Disturbi generali: dolore toracico, edema periferico, malessere, affaticamento.

Modifiche nei risultati degli esami di laboratorio: aumento dell'attività dell'alanina aminotransferasi, aumento dell'attività della creatinfosfochinasi nel sangue.

Popolazione pediatrica

I pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 17 anni che hanno ricevuto atorvastatina hanno mostrato un profilo di effetti indesiderati complessivamente simile a quello dei pazienti trattati con placebo. In uno studio triennale basato sulla valutazione dello sviluppo generale secondo la scala di Tanner e sulla misurazione di altezza e peso, non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo sullo sviluppo generale e sessuale. Il profilo di sicurezza e tollerabilità nei pazienti pediatrici è risultato simile al noto profilo di sicurezza di atorvastatina nei pazienti adulti.

Il database sulla sicurezza clinica comprende dati su 520 pazienti pediatrici trattati con atorvastatina, di cui 7 pazienti di età inferiore a 6 anni, 121 pazienti di età compresa tra 6 e 9 anni e 392 pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni. Sulla base dei dati disponibili, la frequenza, il tipo e la gravità degli effetti indesiderati nei bambini sono simili a quelli negli adulti.

Segnalazione di sospette reazioni avverse.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del farmaco. I professionisti sanitari, farmaceutici, i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l'inefficacia del medicinale al Centro di Esperto di Stato del Ministero della Salute dell'Ucraina tramite il seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell'imballaggio originale per proteggere dall'umidità. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse in blister; 3, 6 o 9 blister in una confezione di cartone.

Categoria di distribuzione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.