Aritmil

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Aritmil (ARYTMIL)

Skład:

substancja czynna: chlorowodorek amiodaronu;

1 tabletka zawiera 200 mg chlorowodorku amiodaronu (przeliczony na suchą substancję 100 %);

substancje pomocnicze: skrobia kukurydziana, celuloza mikrokryształowa, stearynian wapnia, powidon, laktoza jednowodna.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki o kształcie okrągłym, białe lub prawie białe, o płaskiej powierzchni z pochylonymi krawędziami i ryfką.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki kardiologiczne. Leki przeciwarytmiczne klasy III. Kod ATC C01B D01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Lek przeciwarytmiczny klasy III. Działanie przeciwarytmiczne wynika ze wydłużenia fazy III potencjału czynnościowego, głównie poprzez blokadę kanałów potasowych błon kardiomiocytów, a także kanałów wapniowych, spowolnienie przewodzenia przez węzeł AV oraz obniżenie automatyzmu węzła zatokowego. W niewielkim stopniu blokuje kanały sodowe w stanie otwartym i nieczynnym, spowalniając szybki napływ jonów sodu. Lek niekonkurencyjnie blokuje receptory α- i β-adrenergiczne, głównie miokardium, co również sprzyja spowolnieniu przewodzenia zatokowo-śródpochodowego, przedsionkowego i przewodzenia przez węzeł AV, nie wpływając na przewodnictwo śródkomorowe. Amiodaron wydłuża okres refrakcji i obniża pobudliwość mięśnia sercowego. Spowalnia przewodzenie pobudzenia i wydłuża okres refrakcji dodatkowych ścieżek przedsionkowo-komorowych. Działanie przeciwwijające bólowi dławicy piersiowej amiodaronu wynika ze zmniejszenia zużycia tlenu przez mięsień sercowy, spowodowanego obniżeniem częstości skurczów serca i zmniejszeniem ogólnego oporu obwodowego naczyń. Amiodaron nie wywołuje istotnego negatywnego efektu inotropowego.

Farmakokinetyka.

Amiodaron charakteryzuje się dużym objętością rozprzędu. W pierwszych dniach stosowania lek gromadzi się praktycznie we wszystkich tkankach, szczególnie w tkankach tłuszczowych, wątrobie, śledzionie i płucach. Po kilku dniach rozpoczyna się wydalanie amiodaronu z organizmu. Stabilna stężenie osiągane jest w ciągu od 1 do kilku miesięcy, w zależności od indywidualnych cech pacjenta. Amiodaron wydala się z żółcią i kałem. Wydalanie nerkowe jest niewielkie. Okres półtrwania wynosi 20–100 dni. Po zakończeniu leczenia amiodaronem jego wydalanie z organizmu trwa przez kilka miesięcy. Amiodaron zawiera jod, dlatego w wyniku metabolizmu w wątrobie dochodzi do odłączenia jodu i jego wydalenia z moczem w postaci soli. Główna część amiodaronu i jego metabolitów wydala się przez jelita ponad 30 dni. Po odstawieniu leku jego skuteczne działanie utrzymuje się przez kilka dni lub nawet tygodni.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Profilaktyka nawrotów:

• komorowej tachyarytmii stanowiącej zagrożenie dla życia chorego: leczenie należy rozpoczynać w warunkach szpitalnych przy ciągłym monitorowaniu stanu pacjenta;
• objawowej tachyarytmii komorowej (potwierdzonej dokumentacją), prowadzącej do niezdolności do pracy;
• nadkomorowej tachyarytmii (potwierdzonej dokumentacją), wymagającej leczenia, w przypadkach, gdy inne leki nie wykazują efektu terapeutycznego lub są przeciwwskazane;
• migotania komór.

Leczenie nadkomorowej tachyarytmii: spowolnienie lub zmniejszenie częstotliwości migotania lub trzepotania przedsionków.

Choroba niedokrwienna serca i/lub zaburzenia funkcji lewej komory (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na jod i/lub amiodaron, na inne składniki leku;
• bradyarytmia zatokowa (< 50–55 uderzeń/min), blok zatokowo-komorowy, zespół słabości węzła zatokowego bez sztucznego stymulatora serca (niebezpieczeństwo zatrzymania węzła zatokowego);
• ciężkie zaburzenia przewodnictwa (blok AV II i III stopnia, blok dwupęczkowy lub trzypęczkowy) bez sztucznego stymulatora serca;
• zaburzenia czynności tarczycy (niedoczynność, nadczynność). Przed rozpoczęciem leczenia należy sprawdzić funkcję tarczycy u wszystkich pacjentów;
• jednoczesne stosowanie z lekami, które mogą wywołać wielomorficzną komorową tachyarytmię typu „torsade de pointes”:
  • leki przeciwarytmiczne klasy IA (chinidyna, hydrochinidyna, dysopyramid);
  • leki przeciwarytmiczne klasy III (sotalol, dofetylid, ibutylyd);
  • inne leki, takie jak związki arsenu, beprydyl, cyzapryda, difemanil, dolasetron (dożylne), domperydona, dronedaron, prukalopryd, erytromycyna (dożylne), mizolastyna, moxifloksacyna, lewofloksacyna, mekwitazyna, cytalopram, escytalopram, spiramycyna (dożylne), wincamina (dożylne), toremifenu, niektóre neuroleptyki (szczegółowo w sekcji „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”);
  • telaprewir;
  • kobicystat.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Amiodaron charakteryzuje się długim okresem półtrwania, dlatego interakcje mogą występować przez kilka miesięcy po zakończeniu leczenia amiodaronem.

Leki przeciwarytmiczne. Współistnienie kilku leków przeciwarytmicznych zwiększa depresję mięśnia sercowego. Większość leków przeciwarytmicznych hamuje automatyzm, przewodnictwo i kurczliwość mięśnia sercowego. Jednoczesne stosowanie leków przeciwarytmicznych z różnych klas może przynieść korzystny efekt terapeutyczny, jednak najczęściej wymaga starannego monitorowania klinicznego i kontroli EKG. Jednoczesne stosowanie leków przeciwarytmicznych, które mogą wywołać komorową tachyarytmię typu „torsade de pointes” (amiodaron, dysopyramid, pochodne chinidyny, sotalol i inne), jest przeciwwskazane.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leków przeciwarytmicznych tej samej klasy, z wyjątkiem wyjątkowych przypadków, ponieważ takie leczenie zwiększa ryzyko niepożądanych działań kardiologicznych.

Jednoczesne stosowanie amiodaronu z lekami o działaniu negatywnym inotropowym, sprzyjającym bradykardii i/lub spowolnieniu przewodnictwa przedsionkowo-komorowego, wymaga starannego monitorowania klinicznego i kontroli EKG.

Leki mogące wywołać paroksysmalną komorową tachyarytmię typu „torsade de pointes”. Ten poważny typ arytmi może być wywołany przez niektóre leki, niezależnie od ich działania przeciwarytmicznego. Czynnikami sprzyjającymi jego rozwojowi są hipokaliemia (patrz podsekcja „Leki mogące wywołać hipokaliemię”), bradykardia (patrz podsekcja „Leki spowalniające rytm serca”) lub istniejące wrodzone lub nabyte wydłużenie odcinka QT.

Do leków mogących wywołać paroksysmalną tachyarytmię typu „torsade de pointes” należą m.in. leki przeciwarytmiczne klas IA, III oraz niektóre neuroleptyki. Dla dolasetronu, erytromycyny, spiramycyny i winkaminy interakcja ta występuje wyłącznie przy stosowaniu form dożylnych.

Jednoczesne stosowanie dwóch leków, z których każdy sprzyja wystąpieniu komorowej tachyarytmii typu „torsade de pointes”, jest zazwyczaj przeciwwskazane.

Wyjątek stanowią niektóre z tych leków, uznawane za absolutnie niezbędne, które są jedynie niezalecane do stosowania razem z innymi środkami sprzyjającymi wystąpieniu komorowej tachyarytmii typu „torsade de pointes”: metadon, niektóre leki przeciw pasożytom (halofantryna, lumefantryna, pentamidyna), neuroleptyki.

Leki spowalniające rytm serca. Wiele leków może wywołać bradykardię. Dotyczy to m.in. leków przeciwarytmicznych klasy IA, leków beta-adrenolitycznych, niektórych leków przeciwarytmicznych klasy III, niektórych blokerów kanałów wapniowych, digitalis, pilokarpiny oraz środków przeciwholinesterazowych.

Wpływ amiodaronu na inne leki. Amiodaron i/lub jego metabolit dezetyloamiodaron hamują CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 oraz białko P-glikoproteinowe i mogą nasilać działanie ich substratów. Z uwagi na długi okres półtrwania amiodaronu możliwość interakcji istnieje nie tylko podczas współistnienia terapii z innymi lekami, ale również z lekami stosowanymi przez kilka miesięcy po odstawieniu amiodaronu.

Wpływ innych leków na amiodaron. Inhibitory CYP3A4 i CYP2C8 mogą hamować metabolizm amiodaronu i nasilać jego działanie. Podczas leczenia amiodaronem zaleca się unikanie stosowania inhibitorów CYP3A4 (np. soku grejpfrutowego i niektórych leków).

Przeciwwskazane kombinacje (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Leki mogące wywołać wydłużenie odcinka QT lub zwiększyć ryzyko wystąpienia wielomorficznej paroksysmalnej komorowej tachyarytmii typu „pierot” („torsade de pointes”) (z wyjątkiem leków przeciw pasożytom, neuroleptyków i metadonu; patrz podsekcja „Niepolecane kombinacje”):

• leki przeciwarytmiczne klasy IA (chinidyna, hydrochinidyna, prokainamid, dysopyramid);
• leki przeciwarytmiczne klasy III (dofetylid, ibutylyd, sotalol, bretylium, dronedaron);
• leki litowe i trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, np. doksepin, maprotylin, amitryptylin; niektóre selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI), np. cytalopram, escytalopram;
• niektóre leki przeciwhistaminowe, np. loratadyna, terfenadyna, astemizol, mizolastyna, mekwitazyna;
• niektóre leki przeciwmalaryczne, takie jak chinina, meflochina, chlorochina;
• inne leki, takie jak: związki arsenu, beprydyl, cyzapryda, difemanil, dolasetron dożylnie, domperydona, erytromycyna dożylnie, sparfloksacyna, lewofloksacyna, wincamina dożylnie, moxifloksacyna, prukalopryd, spiramycyna dożylnie, toremifenu.

Telaprewir. Zaburzenia automatyzmu i przewodnictwa mięśnia sercowego z ryzykiem wystąpienia nadmiernej bradykardii.

Kobicystat. Ryzyko nasilenia niepożądanych reakcji spowodowanych amiodaronem z powodu spowolnienia jego metabolizmu.

Niepolecane kombinacje (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Sofosbuvir. Jednoczesne stosowanie amiodaronu i sofosbuwiru w połączeniu z innym lekiem przeciwwirusowym działającym bezpośrednio na HCV (wirus zapalenia wątroby C) (np. daklataswir, simprewir lub ledipaswir) może prowadzić do poważnej, objawowej, a nawet śmiertelnej bradykardii, której mechanizm jest nieznany. Jeśli nie można uniknąć takiej kombinacji, konieczne jest staranne monitorowanie stanu pacjenta i parametrów EKG, szczególnie w pierwszych kilku tygodniach terapii kombinowanej.

Substraty CYP3A4.

Amiodaron jest inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenia substratów CYP3A4 w osoczu krwi, co prowadzi do potencjalnego zwiększenia toksyczności tych substratów.

• Cyklosporyna. Zwiększenie stężenia cyklosporyny w surowicy z powodu obniżenia jej metabolizmu w wątrobie, z ryzykiem wystąpienia nefrotoksyczności. Podczas leczenia amiodaronem należy oznaczać stężenie cyklosporyny we krwi, monitorować funkcję nerek i dostosowywać dawki cyklosporyny.
• Diltiazen do wstrzykiwań, werapamil do wstrzykiwań. Możliwe nasilenie negatywnych efektów chronotropowych i spowolnienie przewodnictwa z ryzykiem wystąpienia wyraźnej bradykardii, bloku AV, zwiększenia ryzyka arytmi komorowych, szczególnie „torsade de pointes”. Jeśli nie można uniknąć stosowania tej kombinacji, należy prowadzić staranne wstępne monitorowanie odcinka QT, obserwację kliniczną i ciągłą kontrolę EKG w trakcie leczenia.
• Fingolimod. Nasilenie efektów wywołanych przez bradykardię z możliwym śmiertelnym skutkiem. Szczególnie dotyczy to kombinacji z beta-blokerami, które hamują mechanizmy kompensacyjne adrenergiczne. Wymagana jest staranna obserwacja kliniczna i ciągłe monitorowanie EKG przez 24 godziny po podaniu pierwszej dawki.

Przeciw pasożytnicze leki, a mianowicie halofantryna, lumefantryna, pentamidyna, mogące wywołać paroksysmalną komorową tachyarytmię typu „torsade de pointes”. Zwiększone ryzyko wystąpienia arytmi komorowych, szczególnie typu „torsade de pointes”. Jeśli to możliwe, należy odstawić amiodaron lub jeden z tych leków. Jeśli nie można uniknąć tej kombinacji, przed jej zastosowaniem należy ocenić wstępnie długość odcinka QT i monitorować EKG w trakcie leczenia.

Neuroleptyki (amisulpryd, chloropromazyna, cyamemazyna, dromperydol, flupentiksol, fluflenazyna, haloperidol, lewomepromazyna, pimozyd, pipamperyton, pipotiazyna, sertindol, sulpiryda, sulftopryd, tiapryd, zuklopentyksol), które mogą indukować „torsade de pointes”. Zwiększone ryzyko wystąpienia arytmi komorowych, szczególnie „torsade de pointes”.

Metadon. Zwiększone ryzyko wystąpienia arytmi komorowych, szczególnie „torsade de pointes”. Wymagana jest kontrola EKG i obserwacja kliniczna.

Fluorochinolony, z wyjątkiem lewofloksacyny, sparfloksacyny i moxifloksacyny (przeciwwskazane kombinacje). Zwiększone ryzyko wystąpienia arytmi komorowych, szczególnie „torsade de pointes”. Jeśli taka kombinacja jest nieunikniona, wymagane jest staranne wstępne monitorowanie odcinka QT i ciągła kontrola EKG.

Środki przeczyszczające pobudzające. Zwiększony ryzyko wystąpienia arytmi komorowych, szczególnie komorowej tachyarytmii „torsade de pointes” (w tym przypadku czynnikiem wywołującym jest hipokaliemia); należy stosować inne rodzaje środków przeczyszczających. Przed zastosowaniem amiodaronu należy skorygować hipokaliemię i prowadzić monitorowanie EKG, obserwację kliniczną oraz kontrolować poziom elektrolitów we krwi.

Fidaksomycyna. Zwiększenie stężenia fidaksomycyny w osoczu krwi.

Kombinacje wymagające środków ostrożności.

Substraty białka P-glikoproteinowego.

Amiodaron jest inhibitorem białka P-glikoproteinowego. Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie z substratami białka P-glikoproteinowego będzie zwiększać ich stężenie we krwi.

• Glikozydy serca (preparaty naparstnicy), w tym digoksyna. Możliwe zaburzenia automatyzmu (nadmierna bradykardia) i przewodnictwa AV (efekt synergii).

Możliwe zwiększenie stężenia digoksyny w osoczu krwi (z powodu obniżenia jej klirensu) i zwiększone ryzyko jej toksyczności. Wymagana jest obserwacja kliniczna, laboratoryjna (jeśli możliwe, oznaczenie poziomu digoksyny w osoczu krwi) i kontrola EKG w celu wczesnego wykrycia objawów zatrucia glikozydami; może być konieczna korekta dawki digoksyny.

• Dabigatran. Wraz ze wzrostem stężenia dabigatranu w osoczu krwi zwiększa się ryzyko krwawień. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i, w razie potrzeby, korekta dawki dabigatranu (nie więcej niż 150 mg/dobę) przy jego stosowaniu po zabiegach chirurgicznych.

Substraty CYP2C9.

Amiodaron zwiększa stężenie substratów CYP2C9 w osoczu krwi, np. doustnych leków przeciwkrzepliwych (warfaryna) i fenytoiny, poprzez hamowanie cytochromu P450 2C9.

• Doustne leki przeciwkrzepliwe (w tym warfaryna). Nasilenie działania doustnych leków przeciwkrzepliwych z zwiększeniem ryzyka krwawień wymaga częstszej kontroli poziomu protrombiny/międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR) we krwi oraz korekty dawek leków przeciwkrzepliwych w okresie leczenia amiodaronem i przez kolejne 8 dni po odstawieniu leku.
• Fenytoina (przez ekstrapolację – również fosfenoityna). Zwiększenie stężenia fenytoiny w osoczu krwi w wyniku hamowania jej metabolizmu w wątrobie, z objawami przedawkowania, szczególnie objawami neurologicznymi. Należy prowadzić monitorowanie kliniczne, kontrolować stężenie fenytoiny w osoczu krwi i, w razie potrzeby, dostosować dawkę fenytoiny.

Substraty CYP2D6.

• Flekainid. Amiodaron zwiększa stężenie flekainidu w osoczu krwi poprzez hamowanie cytochromu CYP2D6; konieczna jest korekta dawki flekainidu. Należy uważnie obserwować stan pacjenta w celu zapobieżenia niepożądanym skutkom. W takich warunkach zaleca się monitorowanie poziomu flekainidu w osoczu krwi.

Substraty CYP3A4.

Amiodaron jest inhibitorem enzymu CYP3A4 i zwiększa stężenia substratów CYP3A4 w osoczu krwi, co może prowadzić do zwiększenia ich toksyczności.

• Statyny metabolizowane przez CYP3A4 (w tym symwastatyna, atorwastatyna, lawastatyna). Zwiększone ryzyko wystąpienia toksyczności mięśniowej (np. rabdomiolizy). W przypadku jednoczesnego stosowania z amiodaronem zaleca się stosowanie statyn, które nie są metabolizowane przez CYP3A4.

-Inne leki metabolizowane przez CYP3A4: takrolimus (ryzyko nefrotoksyczności), sirolimus (nasilenie toksyczności sirolimusu), sildenafil (ryzyko nasilenia jego działań niepożądanych), triazolam, midazolam (ryzyko wystąpienia efektów psychomotorycznych), dihydroergotamina, ergotamina, kolchicyna; konieczna jest korekta dawki.

• Lidokaina. Ryzyko zwiększenia stężenia lidokainy w osoczu krwi, co może prowadzić do działań niepożądanych neurologicznych i kardiologicznych w wyniku hamowania przez amiodaron wątrobowego metabolizmu lidokainy. Należy prowadzić monitorowanie kliniczne, kontrolować EKG i, jeśli to możliwe, oznaczać stężenie lidokainy w osoczu krwi. W razie potrzeby – korekta dawki lidokainy podczas leczenia amiodaronem i po jego zakończeniu.
• Takrolimus. Zwiększenie stężenia takrolimusu we krwi w wyniku hamowania jego metabolizmu przez amiodaron. Należy oznaczać stężenie takrolimusu we krwi, kontrolować funkcję nerek i dostosowywać dawki takrolimusu przy jednoczesnym stosowaniu z amiodaronem i po jego odstawieniu.

Beta-blokery, z wyjątkiem sotalolu (przeciwwskazana kombinacja) i esmololu (kombinacja wymagająca środków ostrożności). Zaburzenia automatyzmu i przewodnictwa (hamowanie kompensacyjnych mechanizmów współczulnych). Zalecane jest monitorowanie EKG i kliniczne.

Beta-blokery (bisoprolol, karwedilol, metoprolol, nebivolol) stosowane w niewydolności serca. Zaburzenia automatyzmu i przewodnictwa mięśnia sercowego z ryzykiem nadmiernej bradykardii, zwiększenia ryzyka arytmi komorowych, szczególnie „torsade de pointes”. Zalecane jest regularne monitorowanie kliniczne i EKG.

Esmolol. Zaburzenia automatyzmu, przewodnictwa i kurczliwości serca w wyniku hamowania kompensacyjnych mechanizmów współczulnych. Wymagana jest kontrola kliniczna i EKG stanu pacjenta.

Diltiazen (inhibitor CYP3A4) i werapamil (substrat CYP3A4) do stosowania doustnego. Ryzyko bradykardii lub bloku AV, szczególnie u pacjentów starszych. Wymagana jest kontrola EKG i obserwacja kliniczna.

Niektóre makrolidy (azytromycyna, klaritromycyna, roksytromycyna). Zwiększone ryzyko wystąpienia arytmi komorowych, szczególnie „torsade de pointes”. Wymagana jest kontrola EKG i monitorowanie kliniczne pacjenta podczas jednoczesnego stosowania tych leków z amiodaronem.

Leki mogące wywołać hipokaliemię:

• diuretyki, stosowane samodzielnie lub w połączeniu;
• doustne glikokortykosteroidy i mineralokortykosteroidy, tetrakosaktyd;
• amfoterycyna B (dożylne).

Zwiększone ryzyko paroksysmalnej tachyarytmii typu „torsade de pointes” (hipokaliemia jest czynnikiem sprzyjającym). Należy skorygować hipokaliemię przed zastosowaniem leku oraz monitorować EKG, poziom elektrolitów we krwi i stan kliniczny pacjenta.

Leki powodujące bradykardię. Zwiększone ryzyko wystąpienia arytmi komorowych, szczególnie „torsade de pointes”. Zalecane jest monitorowanie kliniczne i kontrola EKG.

Orlistat. Możliwe obniżenie stężenia amiodaronu i jego aktywnego metabolitu w osoczu krwi. Zalecane jest monitorowanie kliniczne i, w razie potrzeby, kontrola EKG.

Tamsulozyna. Ryzyko nasilenia niepożądanych działań spowodowanych przez tamsulozynę w wyniku hamowania jej metabolizmu w wątrobie. Podczas leczenia amiodaronem i po jego zakończeniu należy prowadzić monitorowanie kliniczne i, w razie potrzeby, dostosować dawkę tamsulozyny.

Worykonazol. Zwiększony ryzyko arytmi komorowych, szczególnie komorowej tachyarytmii „torsade de pointes”, ponieważ może dochodzić do wzrostu stężenia amiodaronu we krwi w wyniku obniżenia jego metabolizmu. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i parametrów EKG oraz, w razie potrzeby, korekta dawki amiodaronu.

Sok grejpfrutowy hamuje cytochrom P450 3A4, co może prowadzić do zwiększenia stężenia amiodaronu w osoczu krwi. Należy unikać jego spożycia podczas leczenia amiodaronem.

Kombinacje wymagające szczególnej uwagi.

Pilokarpina. Ryzyko wystąpienia nadmiernej bradykardii (efekty addytywne leków spowalniających rytm serca).

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Leczenie amiodaronem powinno być prowadzone i nadzorowane wyłącznie przez lekarza posiadającego odpowiednią wiedzę i doświadczenie w leczeniu zaburzeń rytmu serca.

Efekty sercowe.

Przed rozpoczęciem leczenia amiodaronem należy wykonać EKG oraz oznaczyć stężenie potasu we krwi.

U pacjentów w wieku podeszłym może występować bardziej nasilone spowolnienie rytmu serca.

Podczas leczenia amiodaronem mogą występować zmiany na EKG: wydłużenie odcinka QT (związane z przedłużeniem repolaryzacji), pojawienie się fali U oraz deformacja fali T. Zmiany te są objawem działania terapeutycznego leku, a nie jego toksyczności.

W przypadku wystąpienia bloku AV II lub III stopnia, bloku węzła zatokowego lub bloku dwupęczkowego należy przerwać leczenie amiodaronem. Pojawienie się bloku AV I stopnia wymaga wzmocnienia nadzoru nad pacjentem.

Opisywano przypadki wystąpienia nowych zaburzeń rytmu serca lub nasilenia istniejących podczas leczenia amiodaronem, czasem zakończone śmiertelnie.

Taki efekt arytmogenny może wystąpić, szczególnie przy obecności czynników sprzyjających wydłużeniu odcinka QT, takich jak pewne kombinacje leków i/lub hipokaliemia (patrz sekcje „Działania niepożądane” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Amiodaron charakteryzuje się niskim działaniem proarytmiogennym. Ryzyko wywołania przemijającej tachykardii komorowej typu torsade de pointes podczas stosowania amiodaronu uznaje się za niższe niż przy innych lekach przeciwarytmicznych u pacjentów o podobnym stopniu wydłużenia odcinka QT.

Amiodaron może zwiększyć próg defibrylacji i/lub próg stymulacji u pacjentów z wszczepionymi kardiowerterami-defibrylatorami lub stymulatorami serca, co może negatywnie wpłynąć na skuteczność działania urządzenia. Zaleca się regularne monitorowanie tego progu w celu zapewnienia prawidłowego działania urządzenia – przed rozpoczęciem leczenia, kilkakrotnie po jego rozpoczęciu oraz przy każdej zmianie dawki.

Zaburzenia równowagi elektrolitowej, szczególnie hipokaliemia.

Należy brać pod uwagę każdą sytuację, która może być związana z hipokaliemią, ponieważ hipokaliemia może wywoływać działania proarytmiogenne. Hipokaliemię oraz inne zaburzenia równowagi elektrolitowej należy skorygować przed rozpoczęciem przyjmowania amiodaronu i prowadzić monitorowanie EKG, stężenia elektrolitów we krwi oraz stanu klinicznego pacjenta podczas stosowania leku.

Ciężka bradykardia.

Podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu z sofosbuvirem i innym lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim stosowanym w leczeniu zapalenia wątroby typu C (np. daklataswir, simetprevir lub ledipaswir) obserwowano przypadki ciężkiej, objawowej, potencjalnie zagrażającej życiu bradykardii oraz ciężkich zaburzeń przewodnictwa, których mechanizm nie jest znany. Dlatego jednoczesnego stosowania tych leków z amiodaronem nie zaleca się.

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków z amiodaronem, należy dokładnie monitorować stan kliniczny pacjentów od początku leczenia sofosbuvirem w połączeniu z innym lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim. Pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia bradyarytmii należy stale monitorować w warunkach specjalistycznego szpitala przez co najmniej 48 godzin od rozpoczęcia wspomaganego leczenia sofosbuvirem.

Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu, należy również odpowiednio monitorować pacjentów, którzy zakończyli przyjmowanie amiodaronu kilka miesięcy wcześniej, przed rozpoczęciem leczenia sofosbuvirem, stosowanym samodzielnie lub w połączeniu z innym lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim.

Pacjentów przyjmujących te leki w leczeniu zapalenia wątroby typu C w połączeniu z amiodaronem, niezależnie od stosowania innych leków obniżających częstość skurczów serca, należy poinformować o objawach związanych z bradykardią i ciężkimi zaburzeniami przewodnictwa oraz poinstruować o konieczności natychmiastowego skorzystania z pomocy medycznej w razie ich wystąpienia.

Efekty endokrynologiczne.

Amiodaron zawiera jod (w 200 mg leku znajduje się około 75 mg jodu), dlatego może wpływać na wyniki badań z wykorzystaniem radioaktywnego jodu w tarczycy oraz na stężenie białkowo-związanego jodu, jednak interpretacja wyników badań funkcji tarczycy (stężenie hormonów fT3, fT4, TSH) pozostaje możliwa.

Stosowanie amiodaronu może prowadzić do rozwoju nadczynności/niedoczynności tarczycy, szczególnie u pacjentów z chorobą tarczycy w wywiadzie (w tym rodzinnym), u osób w wieku podeszłym. Przed rozpoczęciem leczenia, regularnie w trakcie leczenia (co 6 miesięcy) oraz przez kilka miesięcy po jego zakończeniu, a także w przypadku klinicznego podejrzenia zaburzeń funkcji tarczycy, należy przeprowadzić dokładną ocenę kliniczną i laboratoryjną (w tym TSH) funkcji tarczycy u wszystkich pacjentów (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Efekty płucne.

Wystąpienie duszności i/lub suchego kaszlu, zarówno izolowanego, jak i towarzyszące pogorszeniu ogólnego stanu zdrowia, należy rozpatrywać jako możliwy objaw toksyczności płucnej leku (np. zapalenia śródmiąższowego płuc) i wymaga to badania rentgenowskiego klatki piersiowej (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Efekty hepatobilinarne.

Zaleca się badanie funkcji wątroby, szczególnie aktywności transaminaz, na początku leczenia i następnie regularnie podczas terapii amiodaronem w celu wczesnego wykrycia uszkodzenia wątroby (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Efekty neurologiczne.

Przy długotrwałym stosowaniu amiodaron może powodować rozwój obwodowej neuropatii czuciowej, ruchowej lub mieszanej i/lub miopatii (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Efekty okulistyczne.

W przypadku pogorszenia ostrości widzenia lub zmniejszenia ostrości wzroku należy natychmiast przeprowadzić pełne badanie okulistyczne, w tym badanie dna oka. Rozwój neuropatii optycznej i/lub zapalenia nerwu wzrokowego spowodowanych amiodaronem wymaga odstawienia amiodaronu, ponieważ przy kontynuowaniu leczenia istnieje ryzyko postępu do całkowitej ślepoty (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Efekty dermatologiczne.

Pacjentów należy poinformować o konieczności unikania bezpośredniego działania promieni słonecznych, promieniowania UV oraz o stosowaniu środków ochronnych przed słońcem podczas terapii, ponieważ skóra może stać się nadmiernie wrażliwa na światło słoneczne.

Efekt ten może utrzymywać się przez kilka miesięcy po odstawieniu leku.

Ciężkie reakcje pęcherzykowe na skórze.

Zgłaszano przypadki ciężkich, zagrażających życiu lub nawet śmiertelnych reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona (SJS) czy toksyczny epidermalny nekrolioza (TEN). W przypadku pojawienia się objawów lub oznak wskazujących na rozwój SJS/TEN (np. postępujące wysypki na skórze, często z pęcherzami i/lub uszkodzeniem błon śluzowych) lub przy innych objawach nadwrażliwości należy natychmiast przerwać leczenie amiodaronem.

Interakcje lekowe (szczegóły w sekcji „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Kombinacje amiodaronu z beta-blokerami, z wyjątkiem sotalolu (przeciwwskazana kombinacja) i esmololu (kombinacja wymagająca środków ostrożności), verapamilem i diltiazemem należy rozważać wyłącznie w celu zapobiegania niebezpiecznym dla życia arytmiom komorowym.

Nie zaleca się stosowania amiodaronu z cyklosporyną, diltiazemem (do wstrzykiwań), verapamilem (do wstrzykiwań), niektórymi lekami przeciwpasożytniczymi (halofantryna, lumefantryna i pentamidyna), niektórymi neuroleptykami (amisulpryd, chloropromazyna, cyamemazyna, droperydol, flupentyksol, flufenazyna, haloperidol, lewomepromazyna, pimozyd, pipamperon, pipothiazyna, sertindol, sulpiryda, sulthepid, tiapryd, zuklopentiksol), fluorochinolonami, z wyjątkiem lewofloksacyny i moxifloksacyny (przeciwwskazana kombinacja), stymulującymi środkami przeczyszczającymi, metadonem i fingolidem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

W celu zapobiegania niepożądanym skutkom należy starannie dobierać leczenie wspomagające, uwzględniając klinicznie istotne interakcje amiodaronu.

Znieczulenie.

Przed zabiegiem chirurgicznym należy koniecznie poinformować anestezjologa, że pacjent przyjmował/przyjmuje amiodaron.

Długotrwałe stosowanie amiodaronu może również zwiększać ryzyko wystąpienia skutków ubocznych hemodynamicznych związanych z znieczuleniem ogólnym lub miejscowym, takich jak bradykardia, hipotensja tętnicza, zmniejszenie rzutu serca i zaburzenia przewodnictwa sercowego.

Podczas leczenia amiodaronem zgłaszano kilka przypadków ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), czasem zakończonych śmiercią, zwykle bezpośrednio po zabiegu chirurgicznym. Podczas sztucznej wentylacji płuc zaleca się dokładny nadzór nad takimi pacjentami (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Pierwotna dysfunkcja przeszczepu po przeszczepieniu serca.

W badaniach retrospektywnych zastosowanie amiodaronu u biorców przeszczepu przed operacją przeszczepienia serca wiązano ze zwiększonym ryzykiem pierwotnej dysfunkcji przeszczepu (PDP). PDP to grożące życiu powikłanie operacji przeszczepienia serca, które występuje w ciągu pierwszych 24 godzin po zabiegu, objawia się dysfunkcją lewej, prawej lub obu komór serca i nie ma innej ustalonej przyczyny wtórnej (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Ciężka PDP może być nieodwracalna. U pacjentów oczekujących na przeszczepienie serca należy rozważyć możliwość zastosowania alternatywnego leku przeciwarytmicznego jak najwcześniej przed przeszczepieniem.

Składniki pomocnicze.

Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem niemiarowści glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować leku ze względu na zawartość laktozy.

Bezpieczeństwo i skuteczność amiodaronu u dzieci nie były oceniane w kontrolowanych badaniach klinicznych.

Działania niepożądane (patrz sekcja „Działania niepożądane”) najczęściej związane są z przyjmowaniem nadmiernych dawek leku. Ponieważ wystąpienie tych reakcji może być opóźnione w czasie, stan pacjentów poddawanych długotrwałemu leczeniu należy dokładnie monitorować. Ze względu na zależność działań niepożądanych od dawki, można je uniknąć lub zminimalizować, stosując najniższe skuteczne dawki utrzymujące.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Badania na zwierzętach nie wykazały żadnych efektów teratogennych amiodaronu, dlatego nie przewiduje się wystąpienia malformacji u ludzi. Brakuje odpowiednich danych klinicznych umożliwiających ocenę możliwych efektów teratogennych lub fetotoksycznych amiodaronu u ludzi w I trymestrze ciąży.

Ponieważ tarczyca płodu zaczyna wiązać jod od 14. tygodnia ciąży, nie przewiduje się wpływu na tarczycę embrionalną przy stosowaniu amiodaronu przed tym okresem. Nadmierna obciążenie jodem po tym terminie może prowadzić do niedoczynności tarczycy u płodu, którą można wykryć za pomocą badań laboratoryjnych lub która może nawet objawiać się klinicznie jako wole. Ze względu na wpływ amiodaronu na tarczycę płodu, lek ten jest przeciwwskazany w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy korzyści z jego stosowania przewyższają związane z nim ryzyko.

Amiodaron, jego metabolity oraz jod wydzielają się w mleku matki w stężeniach przekraczających ich stężenia w osoczu matki. Ze względu na ryzyko rozwoju niedoczynności tarczycy u niemowlęcia, karmienie piersią jest przeciwwskazane w czasie leczenia amiodaronem.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Lek może negatywnie wpływać na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi innych maszyn, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami oczu i układu nerwowego wywołanymi przez amiodaron.

Sposób stosowania i dawki.

Dorośli.

Dawka nasycenia.

Leczenie zazwyczaj należy rozpocząć od dawki 200 mg (1 tabletka) 3 razy na dobę przez 8–10 dni, następnie zmniejszając dawkę do 200 mg 2 razy na dobę w ciągu następnego tygodnia.

W niektórych przypadkach na początku leczenia można stosować wyższe dawki (4–5 tabletek na dobę), jednak zawsze przez krótki okres czasu i pod kontrolą EKG.

Dawka utrzymaniowa.

Należy stosować minimalne dawki skuteczne, dostosowane do odpowiedzi pacjenta na lek. Po okresie nasycenia dawkę można zmniejszyć do ½ tabletki (100 mg) na dobę lub 1 tabletka (200 mg) co 2 dni. Rzadko pacjent może wymagać wyższej dawki utrzymaniowej (do 2 tabletek na dobę). Dawkę utrzymaniową należy regularnie przeglądać.

Zbyt wysokie dawki w trakcie terapii utrzymaniowej mogą powodować działania niepożądane, które według przypuszczeń są związane z wysokimi stężeniami amiodaronu i jego metabolitów w tkankach organizmu.

Postać tabletkową leku stosuje się w celu ustabilizowania stanu oraz długotrwałego leczenia. Sposób przyjmowania leku określa lekarz indywidualnie.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Tak jak u wszystkich pacjentów, bardzo ważne jest stosowanie minimalnych dawek skutecznych. Pacjenci w wieku podeszłym mogą wykazywać zwiększoną wrażliwość na działanie Aritmilu, nawet przy stosowaniu standardowych dawek leku. Szczególną uwagę należy zwrócić na monitorowanie czynności tarczycy.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność amiodaronu u dzieci nie zostały dotychczas ocenione, dlatego nie zaleca się stosowania tego leku u dzieci.

Przedawkowanie.

Brak wystarczających informacji o ostrym przedawkowaniu amiodaronem doustnie. Opisano kilka przypadków bradykardii zatokowej, zatrzymania serca, napadów tachyarytmii komorowej, tachyarytmii paroksystycznej typu „torsade de pointes”, niedostateczności naczyniowej, uszkodzenia wątroby.

Leczenie: odstawienie leku, terapia objawowa. Biorąc pod uwagę profil farmakokinetyczny amiodaronu, zaleca się długotrwałe monitorowanie stanu pacjenta (szczególnie czynności serca).

Amiodaron i jego metabolity nie są usuwane podczas dializy.

Działania niepożądane.

Krew i układ chłonny.

• Anemia hemolityczna, anemia aplastyczna, trombocytopenia;
• u pacjentów przyjmujących amiodaron wystąpiły przypadki rozwoju grudek szpiku kostnego. Znaczenie kliniczne tego zjawiska jest nieznane.
• Neutropenia, agranulocytoza.

Układ sercowo-naczyniowy.

• Bradykardia, zazwyczaj umiarkowana i zależna od dawki;
• rozwój lub nasilenie zaburzeń rytmu (w tym typu „torsade de pointes”), towarzyszące napadom стенokardii, czasem z dalszym zatrzymaniem serca, zaburzenia przewodnictwa (blok SA, blok AV różnego stopnia) – głównie przy stosowaniu razem z lekami wydłużającymi czas repolaryzacji komór serca lub przy zaburzeniach równowagi elektrolitowej;
• w niektórych przypadkach – wyraźna bradykardia, w wyjątkowych przypadkach – zatrzymanie węzła zatokowego wymagające odstawienia leczenia, szczególnie u pacjentów z dysfunkcją węzła zatokowego i/lub u pacjentów w podeszłym wieku;
• zapalenia naczyń.

Urazy, zatrucia i powikłania procedur.

• Pierwotna dysfunkcja przeszczepu po przeszczepieniu serca z częstością „nieznana” (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Układ endokrynny (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Działania niepożądane ze strony tarczycy.

Oprócz przypadków z istniejącymi objawami klinicznymi dysfunkcji tarczycy, izolowana dysocjacja hormonów tarczycy (zwiększenie poziomu fT4, nieznaczne obniżenie/normalny poziom fT3 w surowicy krwi) u klinicznie eutyreoidalnych pacjentów nie wymaga przerywania leczenia.

• Hipotyreozę należy podejrzewać, jeśli wystąpią następujące objawy kliniczne, zazwyczaj niewielkie: przyrost masy ciała, nietolerancja zimna, zmniejszona aktywność, nadmierna bradykardia. Rozpoznanie potwierdza się zwiększeniem stężenia w surowicy krwi wysoko wrażliwego TSH. Stan eutyreoidalny zazwyczaj wraca po 1–3 miesiącach od odstawienia amiodaronu. Odstawienie leku nie jest konieczne, jeśli stosowanie amiodaronu ma uzasadnione wskazania. Leczenie można kontynuować w połączeniu z terapią zastępczą L-tyroksyną, której dawkę należy dostosować zgodnie z poziomem TSH;
• nadczynność tarczycy, czasem z letalnym skutkiem. Nadczynność tarczycy jest trudniejsza do zdiagnozowania, ponieważ jej wstępna symptomatologia jest mniej wyraźna (nieznaczna, bezobjasniona utrata masy ciała, zmniejszenie skuteczności terapii przeciwko bólom dławicowym i/lub przeciwarytmicznej). U pacjentów w podeszłym wieku możliwe są objawy psychiczne, a nawet tężycę. Rozpoznanie potwierdza się znacznym obniżeniem poziomu wysoko wrażliwego TSH w surowicy krwi. W przypadku potwierdzonej nadczynności tarczycy leczenie amiodaronem należy koniecznie przerwać. Uzdrowienie kliniczne poprzedza normalizację wskaźników funkcji tarczycy i zazwyczaj rozpoczyna się po 3–4 tygodniach od odstawienia amiodaronu. Ponieważ poważne przypadki z obrazem klinicznym tężycy są potencjalnie śmiertelne, wymagają one natychmiastowego i odpowiedniego leczenia.

Jeśli przebieg tężycy budzi niepokój (samo w sobie lub ze względu na wpływ na wrażliwą równowagę mięśnia sercowego), ze względu na zmienną skuteczność syntetycznych leków przeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciw