Aritmil

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale Aritmil (ARYTMIL)

Composizione:

principio attivo: cloridrato di amiodarone;

1 compressa contiene 200 mg di cloridrato di amiodarone (riferito alla sostanza secca al 100 %);

eccipienti: amido di mais, cellulosa microcristallina, stearato di calcio, povidone, lattosio monoidrato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di forma rotonda, di colore bianco o quasi bianco, con superficie piatta e bordi smussati e con una linea di incisione.

Gruppo farmacoterapeutico.
Farmaci cardiologici. Agenti antiaritmici di classe III. Codice ATC C01B D01.

Proprietà farmacodinamiche.

Aritmil è un farmaco antiaritmico di classe III. L'effetto antiaritmico è dovuto all'allungamento della fase III del potenziale d'azione, principalmente per blocco dei canali del potassio delle membrane dei cardiomiociti, nonché dei canali del calcio, al rallentamento della conduzione nel nodo AV e alla riduzione dell'automatismo del nodo senoatriale. In misura minore, blocca i canali del sodio aperti e inattivati e riduce il flusso rapido di ingresso del sodio. Il farmaco blocca in modo non competitivo i recettori alfa e beta-adrenergici, prevalentemente del miocardio, contribuendo così al rallentamento della conduzione senoatriale, atriale e AV, senza influire sulla conduzione intraventricolare. Aritmil aumenta il periodo refrattario e riduce l'eccitabilità del miocardio. Rallenta la conduzione degli impulsi e prolunga il periodo refrattario delle vie atrioventricolari accessorie. L'effetto antianginoso di Aritmil è dovuto alla riduzione del consumo di ossigeno da parte del miocardio, conseguente alla diminuzione della frequenza cardiaca e alla riduzione della resistenza vascolare periferica totale. Aritmil non determina un significativo effetto inotropo negativo.

Proprietà farmacocinetiche.

Aritmil ha un ampio volume di distribuzione. Nei primi giorni di somministrazione, il farmaco si accumula praticamente in tutti i tessuti, in particolare nei tessuti adiposi, nel fegato, nella milza e nei polmoni. Dopo alcuni giorni inizia l'eliminazione di Aritmil dall'organismo. La concentrazione plasmatica stabile si raggiunge entro un periodo compreso tra 1 settimana e diversi mesi, a seconda delle caratteristiche individuali del paziente. Aritmil viene escreto con la bile e nelle feci. L'escrezione renale è trascurabile. L'emivita di eliminazione è compresa tra 20 e 100 giorni. Dopo l'interruzione del trattamento con Aritmil, l'eliminazione del farmaco dall'organismo prosegue per diversi mesi. Aritmil contiene iodio; durante il suo metabolismo epatico avviene il distacco dello iodio, che viene poi escreto nelle urine sotto forma di sali. La maggior parte di Aritmil e dei suoi metaboliti viene eliminata attraverso l'intestino per oltre 30 giorni. Dopo la sospensione del farmaco, il suo effetto terapeutico persiste per diversi giorni o addirittura settimane.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione delle recidive di:

• tachicardia ventricolare a rischio per la vita del paziente: il trattamento deve essere iniziato in condizioni di ricovero ospedaliero con monitoraggio continuo dello stato del paziente;
• tachicardia ventricolare sintomatica (documentata), che porta a invalidità;
• tachicardia sopraventricolare (documentata) che richiede trattamento e nei casi in cui altri farmaci non hanno effetto terapeutico o sono controindicati;
• fibrillazione ventricolare.

Trattamento della tachicardia sopraventricolare: rallentamento o riduzione della fibrillazione o del flutter atriale.

Malattia coronarica e/o disfunzione del ventricolo sinistro (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità allo iodio e/o all'amiodarone, ad altri componenti del medicinale;
• bradicardia sinusale (< 50-55 battiti/min), blocco seno-atriale, sindrome da insufficienza del nodo del seno in assenza di pacemaker (pericolo di arresto del nodo del seno);
• gravi disturbi di conduzione (blocco AV di II e III grado, blocco bifascicolare o trifascicolare) in assenza di pacemaker;
• alterazioni della funzione della tiroide (ipotiroidismo, ipertiroidismo). Prima dell'inizio del trattamento, la funzione tiroidea deve essere verificata in tutti i pazienti;
• associazione con farmaci che possono indurre tachicardia ventricolare polimorfa di tipo «torsade de pointes»:
  • farmaci antiaritmici di classe IA (chinidina, idrochinidina, disopiramide);
  • farmaci antiaritmici di classe III (sotalolo, dofetilide, ibutilide);
  • altri farmaci, come composti di arsenico, bepridil, cisapride, difemanile, dolasetrone (endovenoso), domperidone, dronedarone, prucalopride, eritromicina (endovenosa), mezilastina, moxifloxacina, levofloxacina, mequitazina, citalopram, escitalopram, spiroxasone (endovenoso), vinchiamina (endovenosa), toremifene, alcuni neurolettici (vedi dettagli nella sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
  • telaprevir;
  • cobicistat.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

L'amiodarone ha un'emivita molto lunga, pertanto le interazioni possono verificarsi per diversi mesi dopo l'interruzione del trattamento con amiodarone.

Farmaci antiaritmici. L'associazione di più farmaci antiaritmici aumenta la depressione miocardica. La maggior parte dei farmaci antiaritmici inibisce l'automatismo cardiaco, la conduzione e la contrattilità del miocardio. L'associazione contemporanea di farmaci antiaritmici appartenenti a classi diverse può consentire di ottenere un effetto terapeutico favorevole, ma generalmente richiede un rigoroso monitoraggio clinico e controllo dell'ECG. L'associazione di farmaci antiaritmici che possono indurre tachicardia ventricolare di tipo «torsade de pointes» (amiodarone, disopiramide, derivati della chinidina, sotalolo, ecc.) è controindicata.

L'associazione di farmaci antiaritmici della stessa classe non è raccomandata, eccetto in casi eccezionali, poiché aumenta il rischio di effetti collaterali cardiaci.

L'associazione di amiodarone con farmaci che hanno un'azione inotropa negativa, che favoriscono la bradicardia e/o rallentano la conduzione atrioventricolare, richiede un rigoroso monitoraggio clinico e controllo dell'ECG.

Farmaci che possono indurre tachicardia ventricolare parossistica di tipo «torsade de pointes». Questo tipo grave di aritmia può essere indotto da determinati farmaci indipendentemente dal loro effetto antiaritmico. I fattori favorenti lo sviluppo di tale aritmia includono ipokaliemia (vedi sottosezione «Farmaci che possono indurre ipokaliemia»), bradicardia (vedi sottosezione «Farmaci che rallentano la frequenza cardiaca») o un allungamento preesistente dell'intervallo QT, congenito o acquisito.

Tra i farmaci che possono indurre tachicardia parossistica di tipo «torsade de pointes» rientrano, in particolare, i farmaci antiaritmici di classe IA, III e alcuni neurolettici. Per dolasetrone, eritromicina, spiroxasone e vinchiamina, questa interazione si verifica solo con le formulazioni endovenose.

L'associazione di due farmaci, ciascuno dei quali favorisce l'insorgenza di tachicardia ventricolare di tipo «torsade de pointes», è generalmente controindicata.

Tuttavia, ciò non si applica ad alcuni di questi farmaci considerati assolutamente necessari e che sono soltanto sconsigliati in associazione con altri agenti che favoriscono l'insorgenza di tachicardia ventricolare di tipo «torsade de pointes»: metadone, alcuni farmaci antiparassitari (halofantrina, lumefantrina, pentamidina), neurolettici.

Farmaci che rallentano la frequenza cardiaca. Molti farmaci possono indurre bradicardia. Ciò riguarda, in particolare, i farmaci antiaritmici di classe IA, i beta-bloccanti, alcuni farmaci antiaritmici di classe III, alcuni bloccanti dei canali del calcio, i glicosidi cardiaci, la pilocarpina e gli inibitori colinesterasici.

Effetto dell'amiodarone su altri farmaci. L'amiodarone e/o il suo metabolita desetilamiodarone inibiscono CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 e la glicoproteina P e possono aumentare l'effetto dei loro substrati. A causa dell'emivita prolungata dell'amiodarone, il rischio di interazione sussiste non solo durante la terapia concomitante con altri farmaci, ma anche con farmaci somministrati nei mesi successivi all'interruzione dell'amiodarone.

Effetto di altri farmaci sull'amiodarone. Gli inibitori del CYP3A4 e del CYP2C8 possono inibire il metabolismo dell'amiodarone e aumentarne l'effetto. Durante il trattamento con amiodarone si raccomanda di evitare l'uso di inibitori del CYP3A4 (ad esempio succo di pompelmo e alcuni farmaci).

Combinazioni controindicate (vedi sezione «Controindicazioni»).

Farmaci che possono indurre allungamento dell'intervallo QT o aumentare il rischio di tachicardia ventricolare parossistica polimorfa di tipo «torsade de pointes» (ad eccezione dei farmaci antiparassitari, neurolettici e metadone; vedi sottosezione «Combinazioni non raccomandate»):

• farmaci antiaritmici di classe IA (chinidina, idrochinidina, procainamide, disopiramide);
• farmaci antiaritmici di classe III (dofetilide, ibutilide, sotalolo, bretilio, dronedarone);
• sali di litio e antidepressivi triciclici, ad esempio doxepina, maprotilina, amitriptilina; alcuni inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), ad esempio citalopram, escitalopram;
• alcuni antistaminici, ad esempio loratadina, terfenadina, astemizolo, mezilastina, mequitazina;
• alcuni farmaci antimalarici, come chinina, meflochina, clorochina;
• altri farmaci, come: composti di arsenico, bepridil, cisapride, difemanile, dolasetrone endovenoso, domperidone, eritromicina endovenosa, sparfloxacina, levofloxacina, vinchiamina endovenosa, moxifloxacina, prucalopride, spiroxasone endovenoso, toremifene.

Telaprevir. Alterazione dell'automatismo e della conduzione miocardica con rischio di bradicardia eccessiva.

Cobicistat. Rischio di potenziamento delle reazioni avverse indotte dall'amiodarone a causa del rallentamento del suo metabolismo.

Combinazioni non raccomandate (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Sofosbuvir. L'associazione di amiodarone e sofosbuvir in combinazione con un altro antivirale ad azione diretta contro l'HCV (virus dell'epatite C) (ad esempio daklatasvir, simeprevir o ledipasvir) può causare bradicardia grave, sintomatica e persino letale, il cui meccanismo è sconosciuto. Se non è possibile evitare tale combinazione, è necessario monitorare attentamente lo stato del paziente e i parametri dell'ECG, specialmente nelle prime settimane di terapia combinata.

Substrati del CYP3A4.

L'amiodarone è un inibitore del CYP3A4 e può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei substrati del CYP3A4, aumentando il rischio di tossicità di tali substrati.

• Ciclosporina. Aumento delle concentrazioni sieriche di ciclosporina a causa della riduzione del suo metabolismo epatico, con rischio di effetti nefrotossici. Durante il trattamento con amiodarone, si raccomanda di determinare le concentrazioni di ciclosporina nel sangue, monitorare la funzionalità renale e adeguare la dose di ciclosporina.
• Diltiazem per iniezione, verapamil per iniezione. Possibile potenziamento degli effetti cronotropi negativi e rallentamento della conduzione, con rischio di bradicardia marcata, blocco AV e aumento del rischio di aritmie ventricolari, specialmente «torsade de pointes». Se non è possibile evitare questa combinazione, è necessario effettuare un rigoroso controllo preliminare dell'intervallo QT, monitoraggio clinico e controllo continuo dell'ECG durante il trattamento.
• Fingolimod. Potenziamento degli effetti indotti dalla bradicardia con possibile esito letale. Ciò è particolarmente rilevante in combinazione con beta-bloccanti, che inibiscono i meccanismi di compensazione adrenergica. È necessario un rigoroso monitoraggio clinico e un monitoraggio continuo dell'ECG per 24 ore dopo la somministrazione della prima dose.

Farmaci antiparassitari, in particolare halofantrina, lumefantrina, pentamidina, che possono indurre tachicardia ventricolare parossistica di tipo «torsade de pointes». Aumento del rischio di aritmie ventricolari, specialmente di tipo «torsade de pointes». Se possibile, si raccomanda di sospendere l'amiodarone o uno di questi farmaci. Se non è possibile evitare questa combinazione, prima della somministrazione è necessario valutare preliminarmente la durata dell'intervallo QT e monitorare l'ECG durante il trattamento.

Neurolettici (amisulpride, clorpromazina, tiacemazina, droperidolo, flupentixolo, flufenazina, aloperidolo, levomepromazina, pimozide, pipamperone, pipotiazina, sertindolo, sulpiride, sulpiride, tiapride, zuclopentixolo) che possono indurre «torsade de pointes». Aumento del rischio di aritmie ventricolari, specialmente di tipo «torsade de pointes».

Metadone. Aumento del rischio di aritmie ventricolari, specialmente di tipo «torsade de pointes». È necessario il controllo dell'ECG e monitoraggio clinico.

Fluorochinoloni, ad eccezione di levofloxacina, sparfloxacina e moxifloxacina (combinazioni controindicate). Aumento del rischio di aritmie ventricolari, specialmente di tipo «torsade de pointes». Se questa combinazione è inevitabile, è necessario un rigoroso controllo preliminare dell'intervallo QT e un monitoraggio continuo dell'ECG.

Lassativi stimolanti. Aumentato rischio di aritmie ventricolari, specialmente tachicardia ventricolare di tipo «torsade de pointes» (fattore scatenante è l'ipokaliemia); si raccomanda di utilizzare altri tipi di lassativi. Prima dell'assunzione di amiodarone è necessario correggere l'ipokaliemia e monitorare l'ECG, il monitoraggio clinico e i livelli ematici di elettroliti.

Fidaxomicina. Aumento delle concentrazioni plasmatiche di fidaxomicina.

Combinazioni che richiedono precauzioni nell'uso.

Substrati della glicoproteina P.

L'amiodarone è un inibitore della glicoproteina P. Si prevede che l'associazione con substrati della glicoproteina P aumenti la loro concentrazione ematica.

• Glicosidi cardiaci (digitale), inclusa digossina. Possibili alterazioni dell'automatismo (bradicardia eccessiva) e della conduzione AV (effetto sinergico).

Possibile aumento della concentrazione plasmatica di digossina (a causa della riduzione del suo clearance) e aumento del rischio di tossicità. È necessario monitoraggio clinico, di laboratorio (se possibile, determinazione del livello di digossina nel plasma) e controllo dell'ECG per individuare precocemente segni di intossicazione da glicosidi; potrebbe essere necessario adeguare la dose di digossina.

• Dabigatran. Aumento della concentrazione plasmatica di dabigatran con conseguente aumento del rischio di emorragie. È necessario monitoraggio clinico e, se necessario, adeguamento della dose di dabigatran (non superiore a 150 mg/giorno) quando viene somministrato dopo un intervento chirurgico.

Substrati del CYP2C9.

L'amiodarone aumenta la concentrazione plasmatica dei substrati del CYP2C9, ad esempio anticoagulanti orali (warfarin) e fenitoina, inibendo il citocromo P450 2C9.

• Anticoagulanti orali (incluso warfarin). Potenziamento dell'effetto degli anticoagulanti orali con aumento del rischio di emorragie, che impone la necessità di un controllo più frequente del tempo di protrombina/rapporto normalizzato internazionale (INR) e di un aggiustamento delle dosi degli anticoagulanti durante il trattamento con amiodarone e per altri 8 giorni dopo la sua interruzione.
• Fenitoina (per estrapolazione – anche fosfenitoina). Aumento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina a causa dell'inibizione del suo metabolismo epatico, con segni di sovradosaggio, specialmente di tipo neurologico. Si raccomanda monitoraggio clinico, controllo della concentrazione plasmatica di fenitoina e, se necessario, adeguamento della dose.

Substrati del CYP2D6.

• Flecainide. L'amiodarone aumenta le concentrazioni plasmatiche di flecainide inibendo il citocromo CYP2D6; è necessario adeguare la dose di flecainide. Si raccomanda un attento monitoraggio del paziente per prevenire effetti indesiderati. In tali condizioni, si raccomanda fortemente il monitoraggio del livello di flecainide nel plasma.

Substrati del CYP3A4.

L'amiodarone è un inibitore dell'enzima CYP3A4 e aumenta le concentrazioni plasmatiche dei substrati del CYP3A4, il che può portare ad un aumento della loro tossicità.

• Statiniche metabolizzate tramite CYP3A4 (incluso simvastatina, atorvastatina, lovastatina). Aumenta il rischio di tossicità muscolare (ad esempio rabdomiolisi). Nell'associazione con amiodarone si raccomanda l'uso di statine che non sono metabolizzate tramite CYP3A4.

-Altri farmaci metabolizzati tramite CYP3A4: tacrolimus (rischio di nefrotossicità), sirolimus (aumento della tossicità del sirolimus), sildenafil (rischio di potenziamento degli effetti collaterali), triazolam, midazolam (rischio di effetti psicomotori), diidroergotamina, ergotamina, colchicina; è necessario adeguare la dose.

• Lidocaina. Rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di lidocaina, che può portare a effetti collaterali neurologici e cardiaci a causa dell'inibizione da parte dell'amiodarone del metabolismo epatico della lidocaina. Si raccomanda monitoraggio clinico, controllo dell'ECG e, se possibile, determinazione delle concentrazioni plasmatiche di lidocaina. Se necessario, adeguamento della dose di lidocaina durante e dopo il trattamento con amiodarone.
• Tacrolimus. Aumento del livello ematico di tacrolimus a causa dell'inibizione del suo metabolismo da parte dell'amiodarone. Si raccomanda di determinare le concentrazioni di tacrolimus nel sangue, monitorare la funzionalità renale e adeguare le dosi di tacrolimus quando somministrato contemporaneamente all'amiodarone e dopo la sua interruzione.

Beta-bloccanti, ad eccezione del sotalolo (combinazione controindicata) e dell'esmololo (combinazione che richiede precauzioni nell'uso). Alterazione dell'automatismo e della conduzione (inibizione dei meccanismi compensatori simpatici). Si raccomanda monitoraggio ECG e clinico.

Beta-bloccanti (bisoprololo, carvedilolo, metoprololo, nebivololo) utilizzati nel trattamento dell'insufficienza cardiaca. Alterazione dell'automatismo e della conduzione miocardica con rischio di bradicardia eccessiva, aumento del rischio di aritmie ventricolari, specialmente «torsade de pointes». Si raccomanda monitoraggio clinico ed ECG regolare.

Esmololo. Alterazione dell'automatismo, della conduzione e della contrattilità cardiaca a causa dell'inibizione dei meccanismi compensatori simpatici. È necessario monitoraggio clinico e controllo dell'ECG.

Diltiazem (inibitore del CYP3A4) e verapamil (substrato del CYP3A4) per uso orale. Rischio di bradicardia o blocco AV, specialmente nei pazienti anziani. È necessario controllo dell'ECG e monitoraggio clinico.

Alcuni macrolidi (azitromicina, claritromicina, roxitromicina). Aumento del rischio di aritmie ventricolari, specialmente «torsade de pointes». È necessario controllo dell'ECG e monitoraggio clinico del paziente durante l'associazione con amiodarone.

Farmaci che possono indurre ipokaliemia:

• diuretici, isolati o in combinazione;
• glucocorticoidi e mineralcorticoidi sistemici, tetracosactide;
• anfotericina B (endovenosa).

Aumento del rischio di tachicardia parossistica di tipo «torsade de pointes» (l'ipokaliemia è un fattore favorevole). È necessario correggere l'ipokaliemia prima della somministrazione del farmaco e monitorare l'ECG, i livelli ematici di elettroliti e lo stato clinico del paziente.

Farmaci che inducono bradicardia. Aumento del rischio di aritmie ventricolari, specialmente «torsade de pointes». Si raccomanda monitoraggio clinico e controllo dell'ECG.

Orlistat. Possibile riduzione delle concentrazioni plasmatiche di amiodarone e del suo metabolita attivo. Si raccomanda monitoraggio clinico e, se necessario, controllo dell'ECG.

Tamsulosina. Rischio di potenziamento degli effetti indesiderati indotti dalla tamsulosina a causa dell'inibizione del suo metabolismo epatico. Durante e dopo il trattamento con amiodarone, si raccomanda monitoraggio clinico e, se necessario, adeguamento della dose di tamsulosina.

Voriconazolo. Aumentato rischio di aritmie ventricolari, specialmente tachicardia ventricolare «torsade de pointes», poiché i livelli ematici di amiodarone possono aumentare a causa della riduzione del suo metabolismo. È necessario monitoraggio clinico e monitoraggio dell'ECG e, se necessario, adeguamento della dose di amiodarone.

Succo di pompelmo inibisce il citocromo P450 3A4, il che può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di amiodarone. È necessario evitarne il consumo durante il trattamento con amiodarone.

Combinazioni che richiedono particolare attenzione.

Pilocarpina. Rischio di bradicardia eccessiva (effetti additivi di farmaci che rallentano la frequenza cardiaca).

Caratteristiche d'uso.

Il trattamento con amiodarone deve essere iniziato e controllato esclusivamente da un medico esperto e con esperienza adeguata nel trattamento delle aritmie cardiache.

Effetti cardiaci.

Prima di iniziare il trattamento con il medicinale è necessario eseguire un ECG e determinare il livello di potassio nel plasma.

Nei pazienti di età avanzata, il rallentamento della frequenza cardiaca può essere più pronunciato.

Durante il trattamento con amiodarone, possono verificarsi alterazioni dell'ECG: allungamento dell'intervallo QT (a causa della prolungata ripolarizzazione), comparsa dell'onda U e deformazione dell'onda T. Queste alterazioni sono segni dell'effetto terapeutico del farmaco e non indicano tossicità.

In caso di comparsa di blocco AV di II o III grado, blocco sinoatriale o blocco bifascicolare, il trattamento deve essere interrotto. L'insorgenza di un blocco AV di I grado richiede un monitoraggio più stretto del paziente.

Sono stati riportati casi di insorgenza di nuove aritmie o di peggioramento di aritmie preesistenti durante il trattamento con amiodarone, talvolta con esito fatale.

Questo effetto aritmogeno è possibile, in particolare in presenza di fattori predisponenti all'allungamento dell'intervallo QT, come certe associazioni farmacologiche e/o l'ipokaliemia (vedere le sezioni «Effetti indesiderati» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'amiodarone ha un basso effetto proaritmico. L'uso di amiodarone comporta un rischio inferiore di indurre tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsade de pointes rispetto ad altri farmaci antiaritmici, nei pazienti con analogo grado di allungamento dell'intervallo QT.

L'amiodarone può aumentare la soglia di defibrillazione e/o la soglia di stimolazione cardiaca nei pazienti con defibrillatore cardioverter impiantabile o pacemaker, riducendo potenzialmente l'efficacia del dispositivo. Si raccomanda di controllare regolarmente questa soglia per garantire il corretto funzionamento del dispositivo, prima e più volte dopo l'inizio del trattamento con il farmaco e ad ogni modifica della dose.

Alterazioni dell'equilibrio elettrolitico, in particolare ipokaliemia.

È importante considerare qualsiasi situazione che possa essere associata a ipokaliemia, poiché questa condizione può indurre effetti proaritmici. L'ipokaliemia e altre alterazioni dell'equilibrio elettrolitico devono essere corrette prima di iniziare l'assunzione di amiodarone e deve essere effettuato un monitoraggio ECG, dei livelli ematici di elettroliti e dello stato clinico del paziente durante il trattamento.

Bradicardia grave.

Sono stati osservati casi di bradicardia grave, sintomatica e potenzialmente letale, e gravi disturbi della conduzione cardiaca, con meccanismo sconosciuto, in seguito all'uso concomitante di amiodarone con sofosbuvir e un altro antivirale ad azione diretta per il trattamento dell'epatite C (ad esempio daklatasvir, simprevir o ledipasvir). Pertanto, l'associazione di questi farmaci con amiodarone non è raccomandata.

Se non è possibile evitare l'uso concomitante di questi farmaci con amiodarone, è necessario monitorare attentamente lo stato clinico dei pazienti all'inizio del trattamento con sofosbuvir in combinazione con un altro antivirale ad azione diretta. I pazienti ad alto rischio di sviluppare bradiaritmie devono essere monitorati continuativamente in un ambiente ospedaliero specializzato per almeno 48 ore dopo l'inizio del trattamento concomitante con sofosbuvir.

Data la lunga emivita di amiodarone, è necessario effettuare un adeguato monitoraggio anche nei pazienti che hanno interrotto il trattamento con amiodarone nei mesi precedenti l'inizio del trattamento con sofosbuvir, singolarmente o in combinazione con un altro antivirale ad azione diretta.

I pazienti che assumono questi farmaci per il trattamento dell'epatite C insieme ad amiodarone, indipendentemente dall'uso di altri farmaci che riducono la frequenza cardiaca, devono essere informati sui sintomi correlati alla bradicardia e ai gravi disturbi della conduzione e devono essere istruiti a cercare immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di tali sintomi.

Effetti endocrini.

L'amiodarone contiene iodio (in 200 mg di farmaco è presente circa 75 mg di iodio); pertanto, può influenzare i risultati dei test di assorbimento dello iodio radioattivo e dei livelli di iodio legato alle proteine, ma l'interpretazione dei test funzionali tiroidei (fT3, fT4, TSH) rimane possibile.

L'uso di amiodarone può causare ipertiroidismo/ipotiroidismo, specialmente nei pazienti con pregressa disfunzione tiroidea (compresa quella familiare) e nei pazienti di età avanzata. Si raccomanda di effettuare a tutti i pazienti una valutazione clinica e laboratoristica (incluso TSH) della funzione tiroidea prima dell'inizio del trattamento, regolarmente durante il trattamento (ogni 6 mesi) e per alcuni mesi dopo l'interruzione del trattamento con amiodarone, nonché in caso di sospetto clinico di disfunzione tiroidea (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Effetti polmonari.

L'insorgenza di dispnea e/o tosse non produttiva, isolata o associata a peggioramento delle condizioni generali, deve essere considerata un possibile segno di tossicità polmonare del farmaco (ad esempio pneumonite interstiziale) e richiede un esame radiologico del paziente (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Effetti epatobiliari.

Si raccomanda di controllare la funzionalità epatica all'inizio del trattamento e regolarmente durante il trattamento con amiodarone, in particolare l'attività delle transaminasi, per individuare precocemente eventuali danni epatici (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Effetti neurologici.

L'amiodarone, se usato a lungo termine, può causare neuropatia periferica sensoriale, motoria o mista e/o miopatia (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Effetti oftalmologici.

In caso di peggioramento della nitidezza visiva o riduzione dell'acuità visiva, è necessario effettuare immediatamente un esame oftalmologico completo, compresa l'esplorazione del fondo oculare. L'insorgenza di neuropatia ottica e/o neurite ottica indotta da amiodarone richiede l'interruzione del trattamento con amiodarone, poiché la prosecuzione della terapia comporta il rischio di progressione fino alla cecità totale (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Effetti dermatologici.

I pazienti devono essere informati della necessità di evitare l'esposizione diretta ai raggi solari e alle radiazioni UV e di utilizzare protezioni solari durante il trattamento, poiché la pelle può diventare particolarmente sensibile alla luce solare.

Questo effetto può persistere per diversi mesi dopo l'interruzione del farmaco.

Reazioni cutanee bollose gravi.

Sono stati riportati casi di reazioni cutanee potenzialmente letali o letali, come la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN). In caso di comparsa di sintomi o segni indicativi di SJS/TEN (ad esempio eruzioni cutanee progressive, spesso con vesciche e/o coinvolgimento delle mucose) o di qualsiasi altro segno di ipersensibilità, il trattamento con amiodarone deve essere immediatamente interrotto.

Interazioni farmacologiche (per dettagli vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Le associazioni di amiodarone con beta-bloccanti, ad eccezione di sotalolo (associazione controindicata) ed esmololo (associazione che richiede precauzioni), verapamil e diltiazem devono essere considerate solo per la prevenzione di aritmie ventricolari pericolose per la vita.

L'uso concomitante di amiodarone con ciclosporina, diltiazem (per iniezione), verapamil (per iniezione), alcuni antiparassitari (halofantrina, lumefantrina e pentamidina), alcuni neurolettici (amisulpride, clorpromazina, tiacidenazina, droperidolo, flupentixolo, flufenazina, aloperidolo, levomepromazina, pimozide, pipamperone, pipotiazina, sertindolo, sulpiride, sulpiride, tiapride, zuclopentixolo), fluorochinoloni (ad eccezione di levofloxacina e moxifloxacina, associazione controindicata), lassativi stimolanti, metadone e fingolimod non è raccomandato (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Per prevenire effetti indesiderati, è necessario prescrivere con attenzione la terapia concomitante, considerando le interazioni clinicamente rilevanti di amiodarone.

Anestesia.

Prima di un intervento chirurgico, è obbligatorio informare l'anestesista che il paziente sta assumendo o ha assunto amiodarone.

Inoltre, il trattamento prolungato con amiodarone può aumentare il rischio di effetti collaterali emodinamici associati all'anestesia generale o locale, come bradicardia, ipotensione arteriosa, riduzione della gittata cardiaca e disturbi della conduzione cardiaca.

Durante il trattamento con amiodarone sono stati riportati alcuni casi di sindrome da distress respiratorio acuto, talvolta fatale, solitamente nel periodo immediatamente successivo a un intervento chirurgico. Durante la ventilazione meccanica, si raccomanda un monitoraggio attento di tali pazienti (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Disfunzione primaria del trapianto dopo trapianto cardiaco.

Studi retrospettivi hanno evidenziato che l'uso di amiodarone nei riceventi di trapianto prima dell'intervento è associato a un aumentato rischio di disfunzione primaria del trapianto (DPT). La DPT è una complicanza potenzialmente letale del trapianto cardiaco che si manifesta entro le prime 24 ore dall'intervento, caratterizzata da disfunzione del ventricolo sinistro, destro o di entrambi, senza cause secondarie definite (vedere sezione «Effetti indesiderati»). La DPT grave può essere irreversibile. Nei pazienti in attesa di trapianto cardiaco, si deve considerare la possibilità di utilizzare un farmaco antiaritmico alternativo il più presto possibile prima dell'intervento.

Sostanze ausiliarie.

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di lattasi o sindrome da malassorbimento glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale a causa della sua contenuto di lattosio.

La sicurezza e l'efficacia di amiodarone nei bambini non sono state valutate in studi clinici controllati.

Gli effetti indesiderati (vedere sezione «Effetti indesiderati») sono spesso associati all'assunzione di dosi eccessive del farmaco. Poiché questi effetti possono manifestarsi con ritardo, lo stato dei pazienti deve essere attentamente monitorato durante il trattamento prolungato. Considerando che gli effetti indesiderati sono dose-dipendenti, possono essere evitati o ridotti al minimo utilizzando le dosi di mantenimento più basse efficaci.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti teratogeni dell'amiodarone, pertanto non si prevedono effetti malformativi nell'uomo. Tuttavia, i dati clinici disponibili non sono sufficienti per valutare possibili effetti teratogeni o fetotossici dell'amiodarone nell'uomo durante il primo trimestre di gravidanza.

Poiché la tiroide fetale inizia a fissare lo iodio a partire dalla 14ª settimana, non si prevede alcun effetto sulla tiroide embrionale se l'amiodarone viene utilizzato prima di questo periodo. Un eccessivo apporto di iodio dopo tale periodo può causare ipotiroidismo fetale, che può essere rilevato con analisi di laboratorio o manifestarsi clinicamente con gozzo. A causa dell'effetto di amiodarone sulla tiroide fetale, questo farmaco è controindicato durante la gravidanza, salvo nei casi in cui il beneficio terapeutico superi i rischi associati.

Amiodarone, i suoi metaboliti e lo iodio sono escreti nel latte materno in concentrazioni superiori a quelle nel plasma materno. A causa del rischio di sviluppo di ipotiroidismo nel neonato, l'allattamento al seno è controindicato durante il trattamento con amiodarone.

Capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

Il medicinale può influire negativamente sulla capacità di reazione durante la guida di veicoli o l'uso di macchinari, specialmente nei pazienti con disturbi indotti da amiodarone a carico degli organi della vista e del sistema nervoso.

Modalità e dosi di somministrazione.

Adulti.

Dose di carico.

Il trattamento dovrebbe generalmente iniziare con 200 mg (1 compressa) 3 volte al giorno per 8-10 giorni, riducendo successivamente la dose a 200 mg 2 volte al giorno durante la settimana successiva.

In alcuni casi, all’inizio del trattamento possono essere utilizzate dosi più elevate (4-5 compresse al giorno), ma sempre per un breve periodo e sotto controllo dell’ECG.

Dose di mantenimento.

Deve essere utilizzata la dose efficace minima in base alla risposta del paziente al farmaco. Dopo il periodo di carico, la dose può essere ridotta a ½ compressa (100 mg) al giorno oppure a 1 compressa (200 mg) ogni 2 giorni. Raramente, il paziente può richiedere una dose di mantenimento più elevata (fino a 2 compresse al giorno). La dose di mantenimento deve essere regolarmente rivalutata.

Dosi troppo elevate durante la terapia di mantenimento possono causare effetti indesiderati, ritenuti associati ai livelli elevati di amiodarone e dei suoi metaboliti nei tessuti dell’organismo.

La forma compresse del medicinale è indicata per la stabilizzazione dello stato e per il trattamento prolungato. Lo schema di somministrazione deve essere stabilito dal medico in modo individuale.

Pazienti anziani.

Come per tutti i pazienti, è molto importante utilizzare le dosi efficaci minime. I pazienti anziani possono mostrare una sensibilità aumentata all’effetto di Aritmil anche con dosi normali del farmaco. Particolare attenzione deve essere rivolta al monitoraggio della funzionalità della tiroide.

Neonati e bambini.

La sicurezza e l’efficacia dell’amiodarone nei bambini non sono state ancora valutate; pertanto, l’uso nei bambini non è raccomandato.

Sovradosaggio.

Informazioni insufficienti riguardo al sovradosaggio acuto con amiodarone per via orale. Sono stati riportati alcuni casi di bradicardia sinusale, arresto cardiaco, episodi di tachicardia ventricolare, tachicardia parossistica «torsade de pointes», insufficienza vascolare e danno epatico.

Trattamento: sospensione del farmaco e terapia sintomatica. Considerando il profilo farmacocinetico dell’amiodarone, si raccomanda di monitorare lo stato del paziente (in particolare l’attività cardiaca) per un periodo prolungato.

L’amiodarone e i suoi metaboliti non vengono rimossi con la dialisi.

Effetti indesiderati.

Sangue e sistema linfatico.

• Anemia emolitica, anemia aplastica, trombocitopenia;
• nei pazienti trattati con amiodarone sono stati riportati casi di granulomi del midollo osseo. Il significato clinico di questo fenomeno è sconosciuto.
• Neutropenia, agranulocitosi.

Sistema cardiocircolatorio.

• Bradicardia, generalmente moderata e dipendente dalla dose;
• insorgenza o peggioramento di aritmie (inclusa la forma «torsade de pointes»), associate ad attacchi di angina, talvolta con successiva arresto cardiaco, alterazioni della conduzione (blocco seno-atriale, blocco AV di diverso grado) – principalmente durante l’uso concomitante di farmaci che prolungano il periodo di ripolarizzazione ventricolare o in presenza di squilibri elettrolitici;
• in alcuni casi – bradicardia marcata, in casi eccezionali – arresto del nodo del seno, che richiede l’interruzione del trattamento, specialmente nei pazienti con disfunzione del nodo del seno e/o nei pazienti anziani;
• vasculiti.

Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure.

• Disfunzione primitiva del trapianto dopo trapianto cardiaco con frequenza «sconosciuta» (vedi sezione «Particolari avvertenze nell’uso»).

Sistema endocrino (vedi sezione «Particolari avvertenze nell’uso»).

Effetti indesiderati sulla tiroide.

Oltre ai casi con segni clinici di disfunzione tiroidea, la sola dissociazione degli ormoni tiroidei (aumento del livello di fT4, lieve riduzione/valore normale di fT3 nel siero) nei pazienti clinicamente eutiroidei non richiede l’interruzione del trattamento.

• Ipotiroidismo. L’ipotiroidismo va sospettato in caso di comparsa di segni clinici, generalmente lievi: aumento di peso, intolleranza al freddo, riduzione dell’attività, bradicardia eccessiva. La diagnosi è confermata da un aumento del livello sierico di TSH ad alta sensibilità. Lo stato eutiroideo di solito si ripristina entro 1-3 mesi dall’interruzione del trattamento con amiodarone. L’interruzione del farmaco non è obbligatoria se l’uso di amiodarone è clinicamente giustificato. Il trattamento può essere proseguito in associazione con terapia sostitutiva con L-tiroxina, la cui dose va regolata in base ai livelli di TSH;
• ipertiroidismo, talvolta con esito letale. L’ipertiroidismo è più difficile da diagnosticare poiché i sintomi iniziali sono meno evidenti (lieve perdita di peso inspiegabile, ridotta efficacia della terapia antianginosa e/o antiaritmica). Nei pazienti anziani possono manifestarsi sintomi psichici, fino al tirotossicosi. La diagnosi è confermata da una marcata riduzione del livello di TSH ad alta sensibilità nel siero. In caso di ipertiroidismo confermato, la terapia con amiodarone deve essere interrotta. Il recupero clinico precede la normalizzazione dei parametri della funzione tiroidea e generalmente inizia dopo 3-4 settimane dall’interruzione dell’amiodarone. Poiché i casi gravi con quadro clinico di tirotossicosi sono potenzialmente letali, richiedono un trattamento immediato e adeguato.

Se il decorso del tirotossicosi desta preoccupazione (di per sé o per il suo impatto sull’equilibrio cardiaco compromesso), data l’efficacia variabile dei farmaci antitiroidei sintetici, si raccomanda la loro associazione con alte dosi di corticosteroidi (ad esempio, 1 mg/kg di prednisolone) per un periodo abbastanza prolungato (3 mesi). Sono stati riportati casi di ipertiroidismo che si sono manifestati nei mesi successivi all’interruzione dell’amiodarone.

Altri disturbi endocrini.

• Sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH), specialmente se il farmaco viene somministrato contemporaneamente ad altri medicinali che possono indurre iponatriemia.

Organi della vista.

• Microdepositi nell’epitelio corneale, generalmente localizzati sotto la pupilla, visibili soltanto all’esame con lampada a fessura e che si manifestano con aloni colorati in presenza di luce intensa o con offuscamento della vista. I microdepositi corneali sono costituiti da complessi lipidici, scompaiono dopo l’interruzione del farmaco e non richiedono l’interruzione del trattamento;
• neuropatia ottica/neurite ottica con edema della papilla del nervo ottico, offuscamento o riduzione della vista, che può progredire fino alla cecità. Il nesso causale tra questo effetto indesiderato e l’assunzione di amiodarone non è attualmente ben definito. Tuttavia, in assenza di altre cause evidenti, si raccomanda l’interruzione di amiodarone (vedi sezione «Particolari avvertenze nell’uso»).

Apparato digerente.

• Disturbi gastrointestinali (nausea, vomito, disgeusia), che generalmente insorgono durante la fase di carico e scompaiono con la riduzione della dose;
• pancreatite/pancreatite acuta, secchezza della bocca, stitichezza.

Sistema epatobiliare (vedi sezione «Particolari avvertenze nell’uso»).

Casi di danno epatico (questi casi sono stati diagnosticati in base all’aumento dei livelli di transaminasi nel siero).

• Aumento isolato dell’attività delle transaminasi nel siero all’inizio del trattamento, generalmente lieve (1,5-3 volte superiore alla norma). La normalizzazione di questi parametri avviene con la riduzione della dose o anche spontaneamente;
• danno epatico acuto con elevati livelli di transaminasi nel siero e/o ittero, inclusa l’insufficienza epatica acuta, che richiede l’interruzione del farmaco; talvolta con esito letale;
• danno epatico cronico (epatiti pseudo-alcoliche, cirrosi, insufficienza epatica), che richiede un trattamento prolungato; talvolta con esito letale.

Poiché i segni clinici e di laboratorio non sono chiaramente definiti (epatomegalia variabile, aumento dei livelli di transaminasi nel sangue da 1,5 a 5 volte la norma), è indicato un monitoraggio regolare della funzionalità epatica. In caso di aumento dei livelli di transaminasi nel sangue, anche lieve, dopo un trattamento superiore a 6 mesi e/o comparsa di segni clinici (epatomegalia), va sospettato un danno epatico cronico. Le anomalie cliniche e di laboratorio di solito regrediscono dopo l’interruzione del farmaco, anche se in singoli casi sono state riportate alterazioni irreversibili. Gli aspetti istologici corrispondono a un quadro di epatite pseudo-alcolica o cirrosi epatica.

Sistema immunitario.

• Edema angioneurotico e/o orticaria;
• reazioni anafilattiche/anafilattoidi, inclusa lo shock anafilattico.

Sistema nervoso.

• Tremore o altri sintomi extrapiramidali (la cui comparsa può richiedere riduzione della dose o interruzione del farmaco), incubi, disturbi del sonno;
• neuropatie periferiche sensoriali, motorie o miste e/o miopatie, che possono svilupparsi dopo alcuni mesi di trattamento, talvolta anche dopo anni, generalmente reversibili dopo l’interruzione del farmaco. Tuttavia, il recupero può essere incompleto, molto lento e verificarsi solo dopo alcuni mesi dall’interruzione del farmaco;
• atassia cerebellare (regredisce con riduzione della dose o interruzione del farmaco), ipertensione intracranica benigna (pseudotumore cerebrale), cefalea, vertigini. L’insorgenza di cefalea isolata richiede un esame diagnostico per determinarne la possibile causa;
• sindrome da parkinsonismo, parosmia.

Disturbi psichici.

• Riduzione della libido.
• Stato di confusione/ delirio, allucinazioni.

Sistema riproduttivo.

• Epididimiti, orchiti (il nesso causale con l’assunzione di amiodarone non è attualmente ben definito), impotenza.

Apparato urinario.

• Danno renale con lieve aumento dei livelli di creatinina.

Apparato respiratorio.

• Manifestazioni di tossicità sui tessuti polmonari (pneumonite da ipersensibilità, pneumopatia alveolare/interstiziale diffusa o fibrosi, bronchiolite oblitterante con polmonite organizzativa), talvolta con esito letale (vedi sezione «Particolari avvertenze nell’uso»). Nei pazienti che sviluppano dispnea (che può essere grave e non spiegabile dallo stato cardiaco corrente) o tosse non produttiva, isolata o associata a peggioramento delle condizioni generali (aumentata affaticabilità, perdita di peso, febbre), si deve effettuare una radiografia del torace e test di funzionalità respiratoria. In tali casi, va valutata l’opportunità di interrompere amiodarone e la necessità di iniziare terapia con glucocorticosteroidi. Tali pneumopatie possono portare a fibrosi polmonare. In alcuni casi può verificarsi pleurite associata a polmonite interstiziale.

Il peggioramento delle condizioni generali avviene di solito gradualmente, ma è possibile un rapido progresso. La maggior parte dei casi si è verificata durante terapie a lungo termine, solo alcuni subito dopo l’inizio del trattamento.

I disturbi polmonari sono generalmente reversibili con un’opportuna e precoce interruzione di amiodarone, sia con che senza l’uso di corticosteroidi. I sintomi clinici di solito scompaiono entro 3-4 settimane, seguiti da un recupero più lento dell’immagine radiologica e della funzionalità polmonare (nel corso di alcuni mesi). In alcuni pazienti, lo stato clinico può peggiorare nonostante l’interruzione del farmaco;

• gravi complicanze respiratorie (sindrome da distress respiratorio acuto), talvolta nel periodo postoperatorio precoce, probabilmente in seguito all’interazione con alte concentrazioni di ossigeno, talvolta con esito letale (vedi sezione «Particolari avvertenze nell’uso»);
• broncospasmo in pazienti con grave insufficienza respiratoria, soprattutto in pazienti con asma bronchiale.

Sono stati riportati casi di emorragia polmonare (in alcuni casi può manifestarsi con emottisi), insufficienza respiratoria. Questi effetti indesiderati polmonari sono spesso associati alla pneumopatia indotta da amiodarone.

Pelle e tessuto sottocutaneo.

• Fotosensibilizzazione (vedi sezione «Particolari avvertenze nell’uso»);
• eczema;
• pigmentazione grigiastra o bluastro delle zone cutanee esposte, specialmente del viso, nei casi di trattamento prolungato con alte dosi del farmaco; dopo l’interruzione del trattamento, questa pigmentazione scompare lentamente (entro 10-24 mesi);
• eritema durante la radioterapia; eruzioni cutanee, generalmente aspecifiche; dermatite esfoliativa (il nesso causale di questo effetto indesiderato con l’assunzione del farmaco non è attualmente ben definito); alopecia;
• gravi reazioni cutanee, talvolta con esito letale, come necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), sindrome di Stevens-Johnson, dermatite bollosa, sindrome DRESS (eruzione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche).

Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo.

• Sindrome da lupus eritematoso.

Disturbi metabolici e alterazioni trofiche.

• Riduzione dell’appetito.

Esami di laboratorio.

• Aumento del livello di creatinina nel sangue; iponatriemia (può indicare lo sviluppo di SIADH).

Gli effetti indesiderati del farmaco sono generalmente dose-dipendenti; pertanto è necessario stabilire con cautela la dose di mantenimento minima efficace, al fine di prevenire o ridurre al minimo il rischio di effetti indesiderati.

Durata della validità. 4 anni.

Non utilizzare il farmaco dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio!

Condizioni di conservazione.

Nella confezione originale, a temperatura non superiore a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezione. 10 compresse in blister, 2, 3 o 5 blister in una confezione.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società per Azioni Pubblica «Centro Scientifico-Produttivo «Fabbrica Chimico-Farmaceutica Borshchahivka».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 03134, Kiev, via Myru, 17.