Arista

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU ARISTA (ARISTA)

Skład:

substancja czynna: tadalafil;

1 tabletka powlekana zawiera tadalafilu 20 mg;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna; sodowa sól kroskarboksymetylocelulozy; sodowy laurylosiarczan; hydroksypropyloceluloza; celuloza mikrokryształowa; stearyna magnezu; powłoka filmowa Opadry II żółty 31K32498 (laktoza jednowodna; hipromeloza; dwutlenek tytanu (E 171); żelazooxid żółty (E 172); triacetyna; tlenek żelaza czarny (E 172)).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki kształtu owalnego, powlekane, żółtego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki stosowane w zaburzeniach erekcji. Kod ATC G04BE08.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Tadalafil jest selektywnym, odwracalnym inhibitorem cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP) – specyficzną fosfodiesterazą typu 5 (PDE5). Gdy podczas pobudzenia seksualnego dochodzi do lokalnego wydzielania tlenku azotu, hamowanie PDE5 przez tadalafil prowadzi do wzrostu stężenia cGMP w ciałach jamistych. Powoduje to rozluźnienie mięśni gładkich i zwiększenie dopływu krwi do tkanek prącia, co prowadzi do powstania erekcji. Tadalafil nie działa bez pobudzenia seksualnego.

Efekt hamowania stężenia cGMP w ciałach jamistych obserwuje się również w mięśniach gładkich prostaty, pęcherza moczowego i naczyń krwionośnych, które zaopatrują powyższe narządy. Rozluźnienie mięśni gładkich prowadzi do zwiększenia przepływu krwi i może przyczyniać się do łagodzenia objawów łagodnego przerostu gruczołu krokowego. Te efekty naczyniowe mogą być wspomagane przez hamowanie aktywności nerwów aferentnych pęcherza moczowego oraz rozluźnienie mięśni gładkich prostaty i pęcherza moczowego.

Właściwości farmakodynamiczne.

Badania in vitro wykazały, że tadalafil jest selektywnym inhibitorem PDE5. PDE5 to enzym obecny w mięśniach gładkich ciał jamistych, mięśniach gładkich naczyń i narządów wewnętrznych, mięśniach szkieletowych, płytkach krwi, nerkach, płucach i móżdżku. Działanie tadalafilu na PDE5 jest silniejsze niż na inne fosfodiesterazy. Wpływ tadalafilu na PDE5 jest 10 000 razy większy niż na enzymy PDE1, PDE2 i PDE4, obecne w sercu, mózgu, naczyniach, wątrobie, leukocytach, mięśniach szkieletowych i innych narządach. Tadalafil jest 10 000 razy potężniejszy w stosunku do PDE5 niż do PDE3, enzymu obecnego w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta selektywność wobec PDE5 w porównaniu do PDE3 jest ważna, ponieważ PDE3 odgrywa pewną rolę w kurczliwości mięśnia sercowego. Ponadto tadalafil jest około 700 razy potężniejszy w stosunku do PDE5 niż do PDE6, enzymu obecnego w siatkówce i odpowiedzialnego za fototransdukcję. Tadalafil jest również 10 000 razy potężniejszy w stosunku do PDE5 niż do PDE7, PDE8, PDE9 i PDE10.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne.

W badaniach klinicznych tadalafil wykazał istotne statystycznie poprawienie funkcji erekcyjnej, działanie trwające do 36 godzin oraz efekt już po 16 minutach od przyjęcia dawki w porównaniu do placebo (przyjmowanie tadalafilu na żądanie).

Tadalafil podany zdrowym ochotnikom nie wpływał istotnie na wartości ciśnienia tętniczego krwi w pozycji leżącej (średnie maksymalne obniżenie 1,6/0,8 mmHg odpowiednio) i stojącej (średnie maksymalne obniżenie 0,2/4,6 mmHg odpowiednio) oraz na częstość rytmu serca w porównaniu do placebo.

W badaniu wpływu tadalafilu na wzrok, z wykorzystaniem testu oceny postrzegania barw Farnsworth-Munsell 100 Hue, stwierdzono, że tadalafil nie pogarsza rozpoznawania barw (niebieski/zielony). Uzyskane dane z badań klinicznych potwierdzają niską powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu do PDE5. W trakcie wszystkich badań klinicznych rzadko (< 0,1 %) zgłaszano zmiany w rozpoznawaniu barw.

Przeprowadzono trzy badania kliniczne z udziałem mężczyzn w celu oceny potencjalnego wpływu tadalafilu na spermatogenezę w dawkach 10 mg (jedno badanie trwające 6 miesięcy) i 20 mg (jedno badanie trwające 6 miesięcy oraz jedno trwające 9 miesięcy) przy częstotliwości przyjmowania 1 raz na dobę. W dwóch z trzech badań zaobserwowano klinicznie nieistotne zmniejszenie liczby i stężenia plemników związane z przyjmowaniem tadalafilu. Te efekty nie były powiązane ze zmianami innych cech, takich jak ruchliwość plemników, morfologia czy stężenie hormonu folikulotropowego we krwi.

Działanie tadalafilu w dawkach od 2 mg do 100 mg oceniano w 16 badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z dysfunkcją erekcyjną różnego stopnia nasilenia (łagodna, umiarkowana, ciężka), różnej etiologii, różnego wieku (od 21 do 86 lat) i różnych grup etnicznych. U większości pacjentów dysfunkcja erekcyjna występowała przez co najmniej rok. W badaniach pierwotnych skuteczność wynosiła 81 % w jednej grupie w porównaniu do 35 % w grupie placebo. Ponadto u pacjentów z dysfunkcją erekcyjną różnego stopnia nasilenia zaobserwowano poprawę podczas przyjmowania tadalafilu (współczynnik udanych prób wyniósł 86 %, 83 % i 72 % u pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką dysfunkcją erekcyjną odpowiednio, w porównaniu do 45 %, 42 % i 19 % w grupie placebo). W badaniach pierwotnych skuteczność wynosiła 75 % w grupie tadalafilu w porównaniu do 32 % w grupie placebo.

W badaniu z udziałem pacjentów z wtórną dysfunkcją erekcyjną spowodowaną urazem rdzenia kręgowego tadalafil wykazał istotną poprawę funkcji erekcyjnej, a średni współczynnik udanych prób przy dawce 10 mg lub 20 mg (dobór dawki, stosowanie na żądanie) wyniósł 48 % w porównaniu do 17 % w grupie placebo.

Osobliwe grupy pacjentów.

Populacja pediatryczna.

Przeprowadzono jedno badanie z udziałem dzieci z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD), w którym nie wykazano potwierdzonych dowodów skuteczności. Badanie skuteczności tadalafilu było randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, trójramienne, z udziałem chłopców w wieku od 7 do 14 lat z DMD, którzy jednocześnie otrzymywali terapię kortykosteroidami. Badanie obejmowało 48-tygodniowy okres podwójnie ślepy, podczas którego pacjenci byli przydzielani do grup przyjmujących tadalafil 0,3 mg/kg, tadalafil 0,6 mg/kg lub placebo codziennie. Tadalafil nie wykazał skuteczności w pierwotnym punkcie końcowym dotyczącym spowolnienia spadku prędkości chodu, mierzonego zmianą dystansu w teście 6-minutowego chodu (6MWT). Średnia zmiana dystansu w 6MWT, obliczona metodą najmniejszych kwadratów, w 48. tygodniu wyniosła 51,0 m w grupie placebo w porównaniu do 64,7 m w grupie tadalafilu 0,3 mg/kg (p=0,307) i 59,1 m w grupie tadalafilu 0,6 mg/kg (p=0,538). Potwierdzonej skuteczności nie stwierdzono również podczas ponownej analizy wyników tego badania. Ogólne wyniki dotyczące bezpieczeństwa uzyskane w tym badaniu odpowiadały ogólnie znanemu profilowi bezpieczeństwa tadalafilu oraz niepożądanych zjawiskom oczekiwanych u pediatrycznej populacji z DMD leczonych kortykosteroidami.

Farmakokinetyka.

Absorpcja.

Tadalafil jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym. Średnie maksymalne stężenie we krwi (Cmax) osiągane jest średnio po 2 godzinach od przyjęcia. Absolutna biodostępność tadalafilu po podaniu doustnym nie była ustalana.

Szybkość i stopień wchłaniania tadalafilu nie zależą od przyjęcia posiłku, dlatego może być przyjmowany z posiłkiem lub bez niego. Czas przyjęcia dawki (rano lub wieczorem) nie miał klinicznie istotnego wpływu na szybkość i stopień wchłaniania.

Rozkład.

Średni objętość rozkładu wynosi około 63 l, co wskazuje na rozkład tadalafilu w tkankach. Przy stężeniach terapeutycznych 94 % tadalafilu wiąże się z białkami osocza. Zaburzenia funkcji nerek nie wpływają na wiązanie z białkami. Mniej niż 0,0005 % podanej dawki wykryto w nasieniu zdrowych ochotników.

Metabolizm.

Tadalafil jest metabolizowany głównie przez izoformę 3A4 cytochromu P450 (CYP). Głównym krążącym metabolitem jest metylokatecholglukuronid. Ten metabolit ma aktywność w stosunku do PDE5 13 000 razy mniejszą niż tadalafil. Dlatego oczekuje się, że metabolit nie będzie wykazywał aktywności klinicznej w stężeniach obserwowanych in vivo.

Wydalanie.

Clirens doustnego tadalafilu wynosi 2,5 l/h, a średni okres półtrwania – 17,5 godziny u zdrowych podmiotów. Tadalafil jest wydalany głównie w postaci nieaktywnych metabolitów, w większym stopniu przez jelita (około 61 % dawki) i w mniejszym stopniu przez nerki (prawie 36 % dawki).

Farmakokinetyka tadalafilu u zdrowych ochotników jest liniowo zależna od czasu i dawki. W zakresie dawek od 2,5 mg do 20 mg ekspozycja (AUC) wzrasta proporcjonalnie do dawki. Stałe stężenie we krwi osiągane jest po 5 dniach codziennego przyjmowania raz na dobę.

Farmakokinetyka tadalafilu jest taka sama u pacjentów z dysfunkcją erekcyjną i u pacjentów bez niej.

Osobliwe grupy pacjentów.

Pacjenci starsi.

Zdrowi ochotnicy w wieku starszym (od 65 roku życia) mieli niższe wartości klirensu tadalafilu po podaniu doustnym, co prowadziło do wzrostu AUC o 25 % w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami w wieku 19–45 lat. Ten efekt związany z wiekiem nie jest klinicznie istotny i nie wymaga dostosowania dawki.

Pacjenci z niewydolnością nerek.

W badaniach klinicznej farmakologii z zastosowaniem pojedynczej dawki tadalafilu (5–20 mg) AUC tadalafilu prawie podwoiła się u pacjentów z łagodną (klirens kreatyniny od 51 do 80 ml/min) lub umiarkowaną (klirens kreatyniny od 31 do 50 ml/min) niewydolnością nerek, a także u pacjentów z końcowym stadium choroby nerek poddawanych dializie. U pacjentów poddawanych hemodializie Cmax była o 41 % wyższa niż u zdrowych ochotników. Wpływ hemodializy na wydalanie tadalafilu można zaniedbać.

Pacjenci z niewydolnością wątroby.

AUC tadalafilu u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasy A i B wg skali Childa-Puga) jest porównywalna z ekspozycją u zdrowych ochotników przy dawce 10 mg. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania tadalafilu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg skali Childa-Puga) są ograniczone. W przypadku stosowania leku lekarz powinien dokładnie ocenić indywidualne korzyści/ryzyko. Brak danych dotyczących stosowania dawek powyżej 10 mg u pacjentów z niewydolnością wątroby.

Pacjenci z cukrzycą.

AUC tadalafilu u chorych na cukrzycę była o około 19 % niższa niż u zdrowych ochotników. Różnica ta w ekspozycji nie wymaga dostosowania dawki.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie zaburzeń erekcji u dorosłych mężczyzn.

Lek jest skuteczny jedynie przy obecności stymulacji seksualnej.

Lek nie jest wskazany do stosowania u kobiet.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na tadalafil lub którykolwiek z innych składników leku.

W trakcie badań klinicznych stwierdzono, że tadalafil może nasilać działanie hipotensyjne nitratów. Uważa się, że jest to skutek wspólnego wpływu nitratów i tadalafilu na szlak tlenku azotu/cGMP. Z tego powodu tadalafil jest przeciwwskazany u pacjentów stosujących nitraty w jakiejkolwiek postaci leku.

Nie należy stosować leku u mężczyzn z chorobami serca, u których aktywność seksualna jest niepożądana. Lekarze powinni wziąć pod uwagę potencjalne ryzyko sercowe związane z aktywnością seksualną u pacjentów z istniejącymi chorobami układu sercowo-naczyniowego.

Poniższe grupy pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego nie były objęte badaniami klinicznymi, dlatego stosowanie tadalafilu u tych pacjentów jest przeciwwskazane:

• pacjenci po zawale mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 90 dni;
• pacjenci z niestabilną dławicą piersiową lub dławicą piersiową występującą podczas stosunków seksualnych;
• pacjenci z niewydolnością serca odpowiadającą klasie 2 lub wyższej według klasyfikacji New York Heart Association w ciągu ostatnich 6 miesięcy;
• pacjenci z niekontrolowanymi zaburzeniami rytmu, hipotensją (< 90/50 mm Hg) lub niekontrolowaną nadciśnieniem;
• pacjenci po udarze mózgu, który wystąpił w ciągu ostatnich 6 miesięcy.

Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z utratą wzroku jednego oka w wyniku niezatokowej przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego (NAION), niezależnie od tego, czy była ona związana z wcześniejszym działaniem inhibitorów PDE-5, czy nie.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów PDE-5, w tym tadalafilu, z substancjami stymulującymi guanyloциклazę, takimi jak ryocyguat, jest przeciwwskazane, ponieważ może potencjalnie prowadzić do objawowej hipotensji.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji przeprowadzono z dawkami 10 mg i 20 mg, dane podano poniżej. Klinicznie istotna interakcja przy stosowaniu wyższych dawek nie może być wykluczona, jeśli wystąpiła przy stosowaniu tadalafilu w niższych dawkach (10 mg).

Wpływ innych leków na tadalafil.

Inhibitory cytochromu CYP450.

Tadalafil jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Selektoryczny inhibitor CYP3A4 – ketokonazol (w dawce 200 mg na dobę) – zwiększa AUC tadalafilu (w dawce 10 mg) dwukrotnie, a Cmax o 15% w porównaniu z wartościami AUC i Cmax samego tadalafilu. Ketokonazol (w dawce 400 mg na dobę) zwiększa AUC tadalafilu (w dawce 20 mg) czterokrotnie, a Cmax o 22%. Rytonawir, inhibitor proteazy (w dawce 200 mg dwa razy na dobę), który hamuje CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, zwiększa AUC tadalafilu (w dawce 20 mg) dwukrotnie, nie zmieniając Cmax. Choć konkretne interakcje nie zostały zbadane, inne inhibitory proteazy, takie jak saquinawir, oraz inne inhibitory CYP3A4, takie jak erytromycyna, klaritromycyna, itrakonazol i sok grejpfrutowy, należy stosować ostrożnie, ponieważ przewiduje się, że w przypadku jednoczesnego stosowania zwiększają stężenie tadalafilu w osoczu. W rezultacie może wzrosnąć częstość występowania działań niepożądanych (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Transportery.

Wpływ transporterów, np. białka P-glikoproteiny, na rozkład tadalafilu jest nieznany. Istnieje zatem możliwość interakcji lekowej pośredniczonej przez hamowanie transporterów.

Induktory cytochromu CYP450.

Induktor CYP3A4 – ryfampicyna – zmniejsza wartość AUC tadalafilu o 88% w porównaniu z wartością AUC samego tadalafilu (w dawce 10 mg). Można założyć, że takie zmniejszenie stężenia prowadzi do obniżenia skuteczności tadalafilu. Jednoczesne stosowanie innych induktorów CYP3A4, takich jak fenylobutyrazol, fenytoina i karbamazepina, może również obniżać stężenie tadalafilu w osoczu krwi.

Wpływ tadalafilu na inne leki.

Nitraty.

W trakcie badań klinicznych tadalafil (w dawkach 5 mg, 10 mg, 20 mg) nasilał działanie hipotensyjne nitratów. W związku z tym stosowanie tadalafilu u pacjentów otrzymujących leczenie nitratami organicznymi w jakiejkolwiek formie jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Na podstawie wyników badania klinicznego z udziałem pacjentów stosujących tadalafil w dawce 20 mg na dobę przez 7 dni oraz nitroglicerynę w dawce 0,4 mg podjęzykowo (w różnym czasie przyjęcia), interakcja ta trwała ponad 24 godziny i nie występowała po upływie 48 godzin od ostatniego przyjęcia tadalafilu. Jeśli dla pacjenta, któremu przepisano tadalafil w dowolnej dawce (2,5–20 mg), stosowanie nitratów jest koniecznością medyczną w przypadku stanu zagrożonego życia, przed zastosowaniem leków zawierających nitrany powinno upłynąć co najmniej 48 godzin od ostatniego przyjęcia tadalafilu. W takim przypadku stosowanie nitratów powinno odbywać się pod nadzorem medycznym z odpowiednim monitorowaniem wskaźników hemodynamicznych.

Leki przeciwhypotensyjne (w tym blokery kanałów wapniowych).

W trakcie jednoczesnego stosowania tadalafilu (w dawce 5 mg raz na dobę lub jako pojedynczą dawkę 20 mg) z blokerem α-adrenergicznym – doksylozyną (w dawce 4–8 mg na dobę) – obserwowano istotne nasilenie hipotensyjnego działania tego ostatniego. Ten efekt trwa do 12 godzin i może objawiać się pojedynczymi objawami, w tym zawrotami głowy. Kombinacja tych leków nie jest zalecana (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W trakcie badań interakcji z udziałem ograniczonej liczby zdrowych ochotników nie odnotowano powyższych efektów przy jednoczesnym stosowaniu z alfuzozyną lub tamsulozyną. Należy ostrożnie stosować tadalafil u pacjentów otrzymujących leczenie blokerami α-adrenergicznymi, szczególnie u osób starszych. Leczenie należy rozpocząć od najniższej dawki i stopniowo zwiększać dawkę.

W trakcie badań farmakodynamiki klinicznej badano potencjał tadalafilu do nasilania działania hipotensyjnego głównych leków przeciwhypotensyjnych. Badano główne klasy leków: blokery kanałów wapniowych (amlodypina), inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (enalapryl), blokery β-adrenergiczne (metoprolol), diuretyki tiazydowe (bendroflumetiazid) oraz blokery receptorów angiotensyny II (osobno i w kombinacji z diuretykami tiazydowymi, blokerami kanałów wapniowych, blokerami β-adrenergicznymi i/lub blokerami α-adrenergicznymi). Tadalafil (w dawce 10 mg, z wyjątkiem badań interakcji z blokerami receptorów angiotensyny II i amlodypiną, gdzie badano działanie dawki 20 mg) nie wykazywał istotnej interakcji z powyższymi klasami leków. W innym badaniu farmakologii klinicznej badano jednoczesne stosowanie tadalafilu (w dawce 20 mg) z kilkoma lekami hipotensyjnymi (do czterech). U pacjentów przyjmujących kilka leków hipotensyjnych zmiany ciśnienia krwi zależały od poziomu kontroli ciśnienia tętniczego. U pacjentów z dobrze kontrolowaną nadciśnieniem obniżenie ciśnienia było niewielkie i odpowiadało obserwowanemu u zdrowych ochotników. U pacjentów z trudno kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym obserwowano większe obniżenie ciśnienia tętniczego, choć u większości chorych nie towarzyszyły mu objawy hipotensyjne. U pacjentów otrzymujących jednoczesną terapię lekami hipotensyjnymi stosowanie tadalafilu w dawce 20 mg może prowadzić do obniżenia ciśnienia tętniczego, które (z wyjątkiem jednoczesnego stosowania z blokerami α-adrenergicznymi) jest niewielkie i klinicznie nieistotne. Analiza danych z badań klinicznych III fazy nie wykazała różnic w działaniach niepożądanych występujących u pacjentów leczonych tadalafilu z jednoczesnym stosowaniem leków hipotensyjnych i leczonych tylko tadalafilu. Mimo to należy udzielać odpowiednich zaleceń dotyczących możliwego obniżenia ciśnienia tętniczego pacjentom leczonym lekami hipotensyjnymi i tadalafilu.

Ryocyguat.

W trakcie badań przedklinicznych stwierdzono addytywne działanie hipotensyjne przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE-5 z ryocyguatem. W badaniach klinicznych stwierdzono, że ryocyguat nasila działanie hipotensyjne inhibitorów PDE-5. Nie stwierdzono dowodów korzystnego efektu klinicznego tej kombinacji w badanej populacji. Jednoczesne stosowanie ryocyguatu z inhibitorami PDE-5, w tym z tadalafilu, jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Inhibitory 5-α-reduktazy.

W trakcie badania klinicznego, w którym porównywano jednoczesne stosowanie tadalafilu (w dawce 5 mg) i finasterydu (w dawce 5 mg) z przyjmowaniem placebo i finasterydu (w dawce 5 mg) w celu złagodzenia objawów łagodnego przerostu gruczołu krokowego, nie stwierdzono nowych działań niepożądanych. Jednakże, ponieważ nie przeprowadzono własnego badania interakcji leków w celu oceny efektów tadalafilu i inhibitorów 5-α-reduktazy, należy ostrożnie stosować tadalafil u pacjentów leczonych inhibitorami 5-α-reduktazy.

Substraty CYP1A2 (np. teofilina).

W trakcie badania farmakologii klinicznej przyjmowanie tadalafilu (w dawce 10 mg) z teofliną (nieselektywnym inhibitorem fosfodiesterazy) nie wykazało farmakokinetycznej interakcji. Jedynym efektem farmakodynamicznym było niewielkie zwiększenie częstości akcji serca (3,5 uderzenia/min). Należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia tego efektu przy jednoczesnym stosowaniu tadalafilu i teofiliny, mimo że nie ma on znaczenia klinicznego.

Etynoestradiol i terbutalina.

Tadalafil zwiększa biodostępność doustnych form leków zawierających etynoestradiol. Takie zwiększenie biodostępności można oczekiwać przy jednoczesnym stosowaniu z terbutaliną, choć kliniczne konsekwencje tej kombinacji są nieznane.

Alkohol.

Spożycie alkoholu (średnie maksymalne stężenie 0,08%) nie wpływało na jednoczesne stosowanie tadalafilu (w dawce 10 lub 20 mg). Nie zaobserwowano również zmian stężenia tadalafilu w ciągu następnych 3 godzin po jednoczesnym przyjęciu z alkoholem. Alkohol przyjmowano w sposób umożliwiający osiągnięcie maksymalnego poziomu absorpcji alkoholu (na czczo po nocnym postzie i bez jedzenia przez 2 godziny po spożyciu alkoholu). Przyjmowanie tadalafilu (w dawce 20 mg) nie prowadziło do statystycznie istotnego obniżenia ciśnienia tętniczego na tle spożycia alkoholu (0,7 g/kg, czyli ok. 180 ml 40% alkoholu dla mężczyzny o masie ciała 80 kg), jednak u niektórych pacjentów obserwowano zawroty głowy ortostatyczne i hipotensję ortostatyczną. Przyjmowanie tadalafilu na tle niższych dawek alkoholu (0,6 g/kg) nie powodowało hipotensji tętniczej, a zawroty głowy występowały z taką samą częstością jak przy przyjmowaniu samego alkoholu. Wpływ alkoholu na funkcje poznawcze nie był nasilany przy jednoczesnym stosowaniu tadalafilu (w dawce 10 mg).

Leki metabolizowane przy udziale cytochromu P450.

Nie oczekuje się, że tadalafil będzie powodował klinicznie istotne hamowanie lub indukcję klirensu leków metabolizowanych przez izoformy CYP450. W badaniach klinicznych potwierdzono, że tadalafil nie hamuje ani nie indukuje izoform CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19.

Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna).

Tadalafil (w dawkach 10 mg i 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na AUC S-warfaryny ani R-warfaryny (substraty CYP2C9), ani nie wpływał na czas protrombinowy indukowany warfaryną.

Kwas acetylosalicylowy.

Tadalafil (w dawkach 10 mg i 20 mg) nie nasilał wydłużenia czasu krwawienia spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy.

Leki przeciwcukrzycowe.

Nie przeprowadzono specyficznych badań interakcji tadalafilu z lekami przeciwcukrzycowymi.

Szczególne środki ostrożności.

Przed przepisaniem leku lekarz powinien zebrać wywiad medyczny i przeprowadzić badanie fizykalne pacjenta, określić potencjalne przyczyny zaburzeń erekcji i odpowiednio dobrać leczenie.

Przed przepisaniem jakiegokolwiek leczenia zaburzeń erekcji należy wziąć pod uwagę stan układu sercowo-naczyniowego pacjenta, ponieważ istnieje pewien stopień ryzyka sercowego związanego z aktywnością seksualną. Tadalafil wykazuje działanie naczyniorozszerzające, które może prowadzić do nieznacznego i przemijającego obniżenia ciśnienia tętniczego (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”) oraz wzmacniać działanie hipotensyjne nitratów (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Ocena zaburzeń erekcji powinna obejmować ustalenie potencjalnej przyczyny i odpowiednie leczenie po przeprowadzeniu odpowiedniego badania medycznego. Nie wiadomo, czy tadalafil jest skuteczny u pacjentów, którzy przeszli operację miednicy lub radykalną prostatektomię bez zachowania nerwów.

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy.

W trakcie badań klinicznych oraz po rejestracji stosowania tadalafilu zgłaszano poważne zdarzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego, w tym zawał mięśnia sercowego, nagłą śmierć sercową, niestabilną dławicę piersiową, arytmie komorowe, zaburzenia krążenia mózgowego, przemijające ataki niedokrwienne, ból w klatce piersiowej, kołatanie serca i tachykardię. Większość pacjentów, u których wystąpiły takie działania niepożądane, miała czynniki ryzyka ze strony układu sercowo-naczyniowego. Obecnie niemożliwe jest jednoznaczne ustalenie, czy powyższe zjawiska są związane z czynnikami ryzyka, stosowaniem tadalafilu, aktywnością seksualną pacjentów czy kombinacją tych lub innych czynników.

Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących blokery α1, ponieważ u niektórych chorych jednoczesne stosowanie tych środków może prowadzić do hipotensji objawowej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tadalafilu i doksazozyny.

Wpływ na narządy wzroku.

Zgłaszano przypadki pogorszenia wzroku, w tym środkowego seroznego zapalenia siatkówki (ŚSZS) i niezatorowej przedniej niedokrwiennej neuropatii wzrokowej (NPNW) podczas stosowania tadalafilu i innych inhibitorów PDE5. W większości przypadków ŚSZS objawy ustąpiły spontanicznie po zaprzestaniu przyjmowania tadalafilu. Analiza danych z badań obserwacyjnych wykazała zwiększone ryzyko wystąpienia ostrej NPNW u mężczyzn z zaburzeniami erekcji po zastosowaniu tadalafilu lub innych inhibitorów PDE5. Ponieważ zwiększone ryzyko może wystąpić u wszystkich pacjentów stosujących tadalafil, lekarz powinien uprzedzić pacjenta o konieczności zaprzestania stosowania tadalafilu i skorzystania z pomocy medycznej w przypadku nagłej utraty wzroku (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Wpływ na narządy słuchu.

Zgłaszano przypadki nagłej utraty słuchu po zastosowaniu tadalafilu. Niezależnie od tego, czy występowały inne czynniki ryzyka (takie jak wiek, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze lub wcześniejsze przypadki utraty słuchu w wywiadzie), pacjentów należy uprzedzić o konieczności zaprzestania stosowania tadalafilu i skorzystania z pomocy medycznej w przypadku nagłego pogorszenia się lub utraty słuchu.

Ryzyko stany.

Pacjentom, u których występują erekcje trwające 4 godziny lub dłużej, należy natychmiast skorzystać z pomocy medycznej. Jeśli nie zostanie natychmiast przeprowadzone leczenie stanu, może to prowadzić do uszkodzenia tkanki penisa i trwałej utraty potencji.

Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z anatomicznymi deformacjami penisa (takimi jak skrzywienie, fibroza ciał jamistych lub choroba Peyroniego) lub u pacjentów z chorobami sprzyjającymi stanowi (takimi jak anemia sierpowata, szpiczak mnogi lub białaczka).

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby.

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania tadalafilu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugh) są ograniczone. W przypadku przepisywania leku tym pacjentom należy dokładnie ocenić indywidualne korzyści/ryzyko terapii.

Jednoczesne stosowanie z inhibitorami CYP3A4.

Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących inhibitory CYP3A4 (rytonawir, saquinawir, ketoconazol, itrakonazol, erytromycyna), ponieważ przy jednoczesnym stosowaniu z tadalafilu obserwuje się zwiększenie jego stężenia (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami stosowanymi w leczeniu zaburzeń erekcji.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania tadalafilu w połączeniu z innymi inhibitorami PDE5 lub innymi lekami stosowanymi w leczeniu zaburzeń erekcji nie zostały zbadane, dlatego nie zaleca się stosowania takich kombinacji.

Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych.

Lek zawiera laktozę, dlatego nie należy go stosować pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi formami nietolerancji galaktozy, zespołem niewchłaniania glukozy-galaktozy i niedoborem laktozy Lapp.

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 1 dawkę, co oznacza, że jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Lek nie jest wskazany do stosowania u kobiet.

Fertylność.

W trakcie dwóch badań klinicznych stwierdzono, że zaburzenia płodności nie są oczekiwane u ludzi, choć u pojedynczych mężczyzn obserwowano zmniejszenie stężenia plemników.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Wpływ tadalafilu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów jest niewielki. Choć częstość zgłoszeń zawrotów głowy w trakcie badań klinicznych z użyciem placebo i tadalafilu była podobna, pacjenci powinni poznać swoją indywidualną reakcję na lek przed prowadzeniem pojazdów lub obsługiwanie mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki.

Do stosowania doustnego. Należy przyjmować tabletki tadalafilu w zalecanej dawce substancji czynnej.

Dorosłych mężczyzn.

Zalecana dawka wynosi 10 mg przed oczekiwaną aktywnością seksualną, niezależnie od spożycia posiłku. U pacjentów, u których tadalafil w dawce 10 mg nie wykazuje pożądanego efektu, można stosować dawkę 20 mg.

Lek należy przyjmować nie później niż 30 minut przed oczekiwaną aktywnością seksualną.

Skuteczność tadalafilu utrzymuje się do 36 godzin po przyjęciu dawki.

Maksymalna zalecana częstotliwość przyjmowania — raz na dobę.

Tadalafil w dawkach 10 mg i 20 mg przeznaczony jest do stosowania przed przewidywaną aktywnością seksualną i nie jest zalecany do codziennego stosowania.

W przypadku przewidywanego częstego stosowania leku (co najmniej dwa razy w tygodniu) tryb codziennego stosowania niższych dawek tadalafilu może być bardziej odpowiedni, w oparciu o wybór pacjenta i decyzję lekarza. U takich pacjentów zalecana dawka wynosi 5 mg/dobę, przyjmowana w przybliżenie o tej samej porze dnia. Dawkę można zmniejszyć do 2,5 mg/dobę ze względu na indywidualną tolerancję leku. Konieczność długotrwałego codziennego stosowania należy okresowo przeglądać.

Grupy specjalne pacjentów.

Pacjenci w wieku podeszłym

Korekty dawki nie wymaga.

Mężczyźni z niewydolnością nerek

Korekty dawki nie wymaga u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek maksymalna zalecana dawka wynosi 10 mg przy stosowaniu tabletek o odpowiednim dozowaniu.

Mężczyźni z niewydolnością wątroby

Zalecana dawka tadalafilu wynosi 10 mg przed przewidywaną aktywnością seksualną, niezależnie od spożycia posiłku.

Dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tadalafilu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugh) są ograniczone; w przypadku przepisywania lekarz powinien dokładnie ocenić indywidualne korzyści/ryzyko. Brak danych dotyczących stosowania tadalafilu w dawkach powyżej 10 mg u pacjentów z niewydolnością wątroby. Brak danych dotyczących stosowania tadalafilu w dawkach 2,5–5 mg raz dziennie u pacjentów z niewydolnością wątroby; dlatego w przypadku przepisywania lekarz powinien dokładnie ocenić indywidualne korzyści/ryzyko stosowania tadalafilu w dawce 2,5–5 mg raz dziennie.

Mężczyźni z cukrzycą

Korekty dawki nie wymaga.

Dzieci.

Lek nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci.

Specjalne ostrzeżenia dotyczące utylizacji.

Nieużywany lek lub odpady należy utylizować zgodnie z obowiązującymi przepisami.

Dzieci.

Lek nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci (poniżej 18. roku życia).

Przedawkowanie.

Objawy.

Przy jednorazowym stosowaniu przez zdrowych ochotników tadalafilu w dawce do 500 mg oraz przy wielokrotnym stosowaniu przez pacjentów tadalafilu w dawce do 100 mg na dobę reakcje niepożądane były podobne do tych, które obserwowano przy stosowaniu niższych dawek tadalafilu.

Leczenie.

W przypadku przedawkowania należy przeprowadzić leczenie objawowe i wspomagające. Hemodializa ma niewielki wpływ na wydalanie tadalafilu.

Efekty niepożądane.

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane podczas leczenia zaburzeń erekcji to ból głowy, dyspepsja, ból pleców, mięśniowy, których częstość nasilała się wraz ze wzrostem dawki tadalafilu. Reakcje niepożądane były krótkotrwałe, od łagodnych do umiarkowanych. Większość przypadków bólu głowy podczas codziennego przyjmowania tadalafilu obserwowano w pierwszych 10–30 dniach od rozpoczęcia leczenia.

Do oceny częstości występowania działań niepożądanych stosuje się następującą klasyfikację: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100), bardzo rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000), niezwykle rzadko (< 1/10000), nieznana (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu odpornościowego:

rzadko – reakcje nadwrażliwości; bardzo rzadko – obrzęk naczynioruchowy\2.

Ze strony układu nerwowego:

często – ból głowy; rzadko – zawroty głowy; bardzo rzadko – zaburzenia krążenia mózgowego\1 (w tym zjawiska krwotoczne) oraz przejściowe ataki niedokrwienne\1, omdlenia, migrena\2, drgawki, przejściowa amnezja.

Ze strony narządów wzroku:

rzadko – zamazanie widzenia, uczucie bólu w oczach; bardzo rzadko – zaburzenia pola widzenia, obrzęk powiek, zaczerwienienie spojówek, niezakrzepowe przednie niedokrwienne neuropatie nerwu wzrokowego (NAPION)\2, zator tętnicy siatkówki\2; nieznana – centralna surowicza chorioretinopatia.

Ze strony narządów słuchu i równowagi:

rzadko – szumy w uszach; bardzo rzadko – nagła utrata słuchu.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego:

często – uczucie zarzucania krwi do głowy; rzadko – hipotensja tętnicza\3, nadciśnienie tętnicze, tachykardia, kołatanie serca; bardzo rzadko – zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa\2, arytmia komorowa\2.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersia:

często – zatkany nos; rzadko – duszność, krwawienie z nosa.

Ze strony przewodu pokarmowego:

często – dyspepsja; rzadko – ból brzucha, nudności, wymioty, refluks żołądkowo-jelitowy.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej:

rzadko – wysypka; bardzo rzadko – pokrzywka, zespół Stevensa-Johnsona\2, odłuszczeniowe zapalenie skóry\2, nadmierna potliwość.

Ze strony nerek i dróg moczowych:

rzadko – hematuria.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej:

często – ból pleców i kończyn, mięśniowy.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych:

rzadko – przedłużona erekcja; bardzo rzadko – priapizm, krwawienie z członka, hematospermia.

Zaburzenia ogólne:

rzadko – ból w klatce piersiowej\1, obrzęki obwodowe, zwiększona zmęczalność; bardzo rzadko – obrzęk twarzy\2, nagła śmierć sercowa\1,\2.

\1 Większość pacjentów, u których zaobserwowano te działania niepożądane, miała czynniki ryzyka ze strony układu sercowo-naczyniowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

\2 Działania niepożądane zgłaszane podczas badań pozarejestrowych, nie obserwowane w przebiegu randomizowanych badań klinicznych kontrolowanych placebo.

\3 Częściej zgłaszane przy jednoczesnym stosowaniu tadalafilu z lekami przeciwhypertensyjnymi.

Poszczególne działania niepożądane.

Zgłaszano nieco wyższą częstość zmian w zapisie EKG, najczęściej zanikę zatokową, u pacjentów przyjmujących tadalafil raz dziennie w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo. Większość zmian w EKG nie była związana z wystąpieniem działań niepożądanych.

Grupy pacjentów szczególnej uwagi.

Dane dotyczące stosowania tadalafilu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat w trakcie badań klinicznych leczenia zaburzeń erekcji są ograniczone. W badaniach klinicznych stosowania tadalafilu „na żądanie” (w dawce 20 mg) w leczeniu zaburzeń erekcji częstsze występowanie biegunki obserwowano u pacjentów powyżej 65 roku życia.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Pozwala to na ciągły monitoring stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem danego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz brak skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w oryginalnym opakowaniu, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 2 lub 4 tabletki w blisterze; po 1 lub 2 blisterach w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

UORLDMEDICIN ILAC SAN. VE TIC. A.S.
WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S.

Miejsce pochodzenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turkey.

Wnioskodawca.

WORLD MEDICINE, LLC, Ukraina
WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.