ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ARISTA (ARISTA)

Composizione:

Principio attivo: tadalafile;

1 compressa rivestita con film contiene tadalafile 20 mg;

Eccipienti: lattosio monoidrato; sodio carbossimetilcellulosa; sodio laurilsolfato; idrossipropilcellulosa; cellulosa microcristallina; magnesio stearato; rivestimento filmogeno Opatril II giallo 31K32498 (lattosio monoidrato; ipromellosa; biossido di titanio (E 171); ossido di ferro giallo (E 172); triacetina; ossido di ferro nero (E 172)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di forma ovale rivestite con film di colore giallo.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci per il trattamento dei disturbi dell'erezione. Codice ATC G04BE08.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Il tadalafil è un inibitore selettivo, reversibile e specifico della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5) del monofosfato di guanosina ciclico (cGMP). Quando la stimolazione sessuale induce il rilascio locale di ossido nitrico, l'inibizione della PDE5 da parte del tadalafil determina un aumento dei livelli di cGMP nel corpo cavernoso. Ciò porta al rilassamento dei muscoli lisci e al flusso sanguigno nei tessuti del pene, generando così un'erezione. Il tadalafil non agisce in assenza di stimolazione sessuale.

Un effetto analogo di inibizione della degradazione del cGMP si osserva anche nei muscoli lisci della prostata, della vescica urinaria e dei vasi sanguigni che irrorano questi organi. Il rilassamento vascolare conseguente aumenta la perfusione ematica e può contribuire alla riduzione dei sintomi dell'ipertrofia prostatica benigna. Questi effetti vascolari possono essere potenziati dall'inibizione dell'attività dei nervi afferenti della vescica e dal rilassamento dei muscoli lisci della prostata e della vescica urinaria.

Effetti farmacodinamici.

Studi in vitro hanno dimostrato che il tadalafil è un inibitore selettivo della PDE5. La PDE5 è un enzima presente nei muscoli lisci del corpo cavernoso, nei muscoli lisci vascolari e viscerali, nei muscoli scheletrici, nelle piastrine, nei reni, nei polmoni e nel cervelletto. L'effetto del tadalafil sulla PDE5 è molto più intenso rispetto agli altri enzimi fosfodiesterasi. L'attività del tadalafil sulla PDE5 è 10.000 volte superiore rispetto al suo effetto sugli enzimi PDE1, PDE2 e PDE4, presenti nel cuore, nel cervello, nei vasi sanguigni, nel fegato, nei leucociti, nei muscoli scheletrici e in altri organi. Il tadalafil è 10.000 volte più potente sulla PDE5 rispetto alla PDE3, enzima presente nel cuore e nei vasi sanguigni. Questa selettività nei confronti della PDE5 rispetto alla PDE3 è importante poiché la PDE3 è coinvolta nella contrazione del muscolo cardiaco. Inoltre, il tadalafil è circa 700 volte più potente sulla PDE5 rispetto alla PDE6, enzima presente nella retina e responsabile della fototrasduzione. Il tadalafil è inoltre 10.000 volte più potente sulla PDE5 rispetto alla PDE7, PDE8, PDE9 e PDE10.

Efficacia clinica e sicurezza.

Negli studi clinici, il tadalafil ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della funzione erettile, un'azione efficace per 36 ore e un effetto rilevabile già dopo 16 minuti dall'assunzione della dose, rispetto al placebo (assunzione di tadalafil secondo necessità).

Il tadalafil, somministrato a volontari sani, non ha influenzato in modo significativo rispetto al placebo i valori della pressione arteriosa sistolica e diastolica in posizione supina (riduzione media massima di 1,6/0,8 mmHg rispettivamente), della pressione arteriosa sistolica e diastolica in posizione eretta (riduzione media massima di 0,2/4,6 mmHg rispettivamente) e la frequenza cardiaca.

In uno studio sull'effetto del tadalafil sulla vista, mediante il test di valutazione della percezione del colore Farnsworth-Munsell 100 Hue, si è osservato che il tadalafil non altera la discriminazione cromatica (blu/verde). I dati ottenuti confermano l'ampia selettività del tadalafil per la PDE5 rispetto alla PDE6. Durante tutti gli studi clinici, alterazioni nella percezione dei colori sono state riportate raramente (< 0,1%).

Sono stati condotti tre studi clinici su uomini per valutare l'eventuale impatto del tadalafil sulla spermatogenesi con dosi di 10 mg (uno studio della durata di 6 mesi) e 20 mg (uno studio della durata di 6 mesi e uno della durata di 9 mesi), somministrati una volta al giorno. In due dei tre studi è stata osservata una riduzione clinicamente non rilevante del numero e della concentrazione degli spermatozoi associata all'assunzione di tadalafil. Tali effetti non sono stati correlati a modifiche di altre caratteristiche, come la motilità spermatica, la morfologia e i livelli plasmatici dell'ormone follicolo-stimolante.

L'effetto del tadalafil in dosi da 2 mg a 100 mg è stato valutato in 16 studi clinici su pazienti con disfunzione erettile di diversa gravità (lieve, moderata, grave), di diversa eziologia, di diverse etnie e in diverse fasce d'età (da 21 a 86 anni). Nella maggior parte dei pazienti, la disfunzione erettile era presente da almeno un anno. Negli studi primari di efficacia, il tasso di miglioramento è stato dell'81% in un gruppo rispetto al 35% nel gruppo placebo. Inoltre, nei pazienti con disfunzione erettile di diversa gravità, si è osservato un miglioramento durante l'assunzione di tadalafil (tasso di successo delle tentate relazioni sessuali pari al 86%, 83% e 72% nei pazienti con disfunzione erettile lieve, moderata e grave rispettivamente, rispetto al 45%, 42% e 19% nel gruppo placebo). Negli studi primari di efficacia, il tasso di successo è stato del 75% nel gruppo tadalafil rispetto al 32% nel gruppo placebo.

In uno studio su pazienti con disfunzione erettile secondaria a lesione del midollo spinale, il tadalafil ha mostrato un significativo miglioramento della funzione erettile, con un tasso medio di successo delle tentate relazioni sessuali del 48% con dosi di 10 mg o 20 mg (dose flessibile, assunzione secondo necessità) rispetto al 17% nel gruppo placebo.

Popolazioni particolari.

Popolazione pediatrica.

È stato condotto uno studio su bambini con distrofia muscolare di Duchenne (DMD), nel quale non sono stati dimostrati dati di efficacia. Questo studio sull'efficacia del tadalafil era randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a tre bracci paralleli, su bambini di sesso maschile di età compresa tra 7 e 14 anni con DMD, che ricevevano contemporaneamente terapia con corticosteroidi. Lo studio comprendeva un periodo di 48 settimane in doppio cieco, durante il quale i pazienti sono stati assegnati a ricevere tadalafil 0,3 mg/kg, tadalafil 0,6 mg/kg o placebo una volta al giorno. Il tadalafil non ha dimostrato efficacia nel punto finale primario relativo al rallentamento della riduzione della velocità di camminata, misurata come variazione della distanza nel test della camminata di 6 minuti (TCM). La variazione media della distanza nel TCM, calcolata con il metodo dei minimi quadrati, alla 48^a^ settimana è stata di 51,0 m nel gruppo placebo rispetto a 64,7 m nel gruppo tadalafil 0,3 mg/kg (p=0,307) e 59,1 m nel gruppo tadalafil 0,6 mg/kg (p=0,538). L'efficacia non è stata confermata nemmeno durante le analisi successive dei risultati di questo studio. I risultati complessivi sulla sicurezza ottenuti in questo studio erano in linea con il noto profilo di sicurezza del tadalafil e con gli effetti indesiderati attesi nella popolazione pediatrica con DMD in trattamento con corticosteroidi.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Il tadalafil viene ben assorbito dopo somministrazione orale. La concentrazione massima media nel plasma (Cmax) viene raggiunta mediamente dopo 2 ore dall'assunzione. La biodisponibilità assoluta del tadalafil dopo somministrazione orale non è stata determinata.

La velocità e il grado di assorbimento del tadalafil non dipendono dall'assunzione di cibo; pertanto, può essere assunto con o senza cibo. L'orario di assunzione (mattina o sera) non ha avuto un impatto clinicamente rilevante sulla velocità e sul grado di assorbimento.

Distribuzione.

Il volume medio di distribuzione è di circa 63 l, indicando che il tadalafil si distribuisce nei tessuti. A concentrazioni terapeutiche, il 94% del tadalafil è legato alle proteine plasmatiche. Il legame alle proteine non è influenzato da alterazioni della funzionalità renale. Meno dello 0,0005% della dose somministrata è stato ritrovato nello sperma di volontari sani.

Metabolismo.

Il tadalafil è metabolizzato principalmente dall'isoforma 3A4 del citocromo P450 (CYP). Il principale metabolita circolante è il metilcatecolglucuronide. Questo metabolita ha un'attività sulla PDE5 di 13.000 volte inferiore rispetto al tadalafil. Pertanto, non ci si aspetta che il metabolita eserciti un'attività clinica alle concentrazioni osservate.

Eliminazione.

La clearance orale del tadalafil è di 2,5 l/ora e la semivita media di eliminazione è di 17,5 ore nei soggetti sani. Il tadalafil viene eliminato principalmente come metaboliti inattivi, principalmente attraverso l'intestino (circa il 61% della dose) e in minor misura attraverso i reni (circa il 36% della dose).

La farmacocinetica del tadalafil nei volontari sani è proporzionale linearmente al tempo e alla dose. Nell'intervallo di dosi da 2,5 mg a 20 mg, l'esposizione (AUC) aumenta proporzionalmente alla dose. La concentrazione plasmatica stazionaria viene raggiunta entro 5 giorni con somministrazione giornaliera.

La farmacocinetica del tadalafil è simile nei pazienti con disfunzione erettile e in quelli senza.

Popolazioni particolari.

Pazienti anziani.

I volontari sani anziani (di età ≥ 65 anni) hanno mostrato valori più bassi della clearance orale del tadalafil, determinando un aumento del 25% dell'AUC rispetto ai volontari sani di età compresa tra 19 e 45 anni. Questo effetto legato all'età non è clinicamente rilevante e non richiede aggiustamenti posologici.

Pazienti con insufficienza renale.

Negli studi di farmacologia clinica con dose singola di tadalafil (5–20 mg), l'AUC del tadalafil è praticamente raddoppiata nei pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina da 51 a 80 ml/min) o moderata (clearance della creatinina da 31 a 50 ml/min), così come nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale in dialisi. Nei pazienti sottoposti a emodialisi, la Cmax era del 41% superiore rispetto ai volontari sani. L'effetto dell'emodialisi sull'eliminazione del tadalafil è trascurabile.

Pazienti con insufficienza epatica.

L'AUC del tadalafil nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (classi A e B secondo la scala di Child-Pugh) è paragonabile all'esposizione nei volontari sani alla dose di 10 mg. I dati sulla sicurezza dell'uso di tadalafil nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la scala di Child-Pugh) sono limitati. In caso di somministrazione, il medico deve attentamente valutare il rapporto individuale rischio/beneficio. Non esistono dati sull'uso di dosi superiori a 10 mg nei pazienti con insufficienza epatica.

Pazienti con diabete mellito.

L'AUC del tadalafil nei pazienti con diabete mellito è risultata circa il 19% inferiore rispetto ai volontari sani. Tale differenza nell'esposizione non richiede aggiustamenti posologici.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento della disfunzione erettile negli uomini adulti.

Il medicinale è efficace in presenza di stimolazione sessuale.

Il medicinale non è indicato per l’uso in donne.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al tadalafil o a qualsiasi altro componente del medicinale.

Negli studi clinici il tadalafil ha mostrato proprietà di potenziare l’effetto ipotensivo dei nitrati. Si ritiene che ciò sia conseguente all’effetto combinato di nitrati e tadalafil sulla via del monossido di azoto/cGMP. Pertanto, il tadalafil è controindicato nei pazienti che assumono nitrati organici in qualsiasi forma farmaceutica.

Il medicinale non deve essere utilizzato negli uomini affetti da malattie cardiache per i quali l’attività sessuale è sconsigliata. I medici devono considerare il rischio cardiaco potenziale associato all’attività sessuale nei pazienti con malattie cardiovascolari preesistenti.

I seguenti gruppi di pazienti con malattie cardiovascolari non sono stati inclusi negli studi clinici; pertanto, l’uso del tadalafil è controindicato in questi pazienti:

pazienti con infarto miocardico negli ultimi 90 giorni;
pazienti con angina instabile o angina che si manifesta durante i rapporti sessuali;
pazienti con insufficienza cardiaca di classe 2 o superiore secondo la classificazione della New York Heart Association negli ultimi 6 mesi;
pazienti con aritmie non controllate, ipotensione arteriosa (< 90/50 mmHg) o ipertensione non controllata;
pazienti che hanno subito un ictus negli ultimi 6 mesi.

Il medicinale è controindicato nei pazienti con perdita dell’udito in un occhio dovuta a neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION), indipendentemente dal fatto che ciò sia stato o meno associato a un precedente uso di inibitori della PDE5.

L’uso concomitante di inibitori della PDE5, incluso il tadalafil, con stimolatori della guanilato ciclasi, come il riociguat, è controindicato poiché potrebbe potenzialmente causare ipotensione sintomatica.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Gli studi sull’interazione sono stati condotti con dosi di 10 mg e 20 mg; i dati sono riportati di seguito. Un’interazione clinicamente significativa con dosi più elevate non può essere esclusa se osservata con dosi inferiori di tadalafil (10 mg).

Effetto di altri medicinali sul tadalafil.

Inibitori del citocromo CYP450.

Il tadalafil è metabolizzato principalmente dal CYP3A4. Un inibitore selettivo del CYP3A4, il chetoconazolo (200 mg al giorno), aumenta l’AUC del tadalafil (10 mg) di 2 volte e la Cmax del 15% rispetto ai valori di AUC e Cmax del solo tadalafil. Il chetoconazolo (400 mg al giorno) aumenta l’AUC del tadalafil (20 mg) di 4 volte e la Cmax del 22%. Il ritonavir, un inibitore della proteasi (200 mg due volte al giorno) che inibisce CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6, aumenta l’AUC del tadalafil (20 mg) di 2 volte senza modificare la Cmax. Sebbene interazioni specifiche non siano state studiate, altri inibitori della proteasi, come il saquinavir, e altri inibitori del CYP3A4, come eritromicina, claritromicina, itraconazolo e succo di pompelmo, devono essere utilizzati con cautela poiché si prevede che aumentino la concentrazione plasmatica del tadalafil quando somministrati contemporaneamente. Di conseguenza, potrebbe aumentare la frequenza di reazioni avverse (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Trasportatori.

L’effetto dei trasportatori, ad esempio la glicoproteina-p, sulla distribuzione del tadalafil non è noto. Pertanto, esiste la possibilità di un’interazione farmacologica mediata dall’inibizione dei trasportatori.

Induttori del citocromo CYP450.

L’induttore del CYP3A4, la rifampicina, riduce l’AUC del tadalafil dell’88% rispetto all’AUC del solo tadalafil (10 mg). Si può presumere che tale riduzione della concentrazione porti a una riduzione dell’efficacia del tadalafil. L’uso concomitante di altri induttori del CYP3A4, come fenobarbital, fenitoina e carbamazepina, potrebbe anche ridurre la concentrazione plasmatica del tadalafil.

Effetto del tadalafil su altri medicinali.

Nitrati.

Negli studi clinici il tadalafil (5 mg, 10 mg, 20 mg) ha mostrato di potenziare gli effetti ipotensivi dei nitrati. Pertanto, l’uso del tadalafil nei pazienti che assumono nitrati organici in qualsiasi forma è controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»). In base ai risultati di uno studio clinico condotto su pazienti che assumevano tadalafil 20 mg al giorno per 7 giorni e nitroglicerina 0,4 mg per via sublinguale (con diversi intervalli di tempo), questa interazione è durata più di 24 ore e non è stata osservata dopo 48 ore dall’ultima dose di tadalafil. Se per un paziente a cui è stato prescritto tadalafil in qualsiasi dose (2,5–20 mg) l’uso di nitrati è una necessità medica in caso di condizioni potenzialmente letali, devono trascorrere almeno 48 ore dall’ultima assunzione di tadalafil prima di somministrare i nitrati. In tal caso, l’uso dei nitrati deve avvenire sotto supervisione medica con adeguato monitoraggio degli indicatori emodinamici.

Farmaci antipertensivi (inclusi i bloccanti dei canali del calcio).

L’uso concomitante di tadalafil (5 mg una volta al giorno o dose singola di 20 mg) con il bloccante α-adrenorecettoriale doxazosin (4–8 mg al giorno) ha determinato un potenziamento significativo dell’effetto ipotensivo di quest’ultimo. Questo effetto dura fino a 12 ore e può manifestarsi con sintomi specifici, tra cui vertigini. Tale combinazione di farmaci non è raccomandata (vedere sezione «Avvertenze particolari»).

Negli studi sull’interazione condotti con un numero limitato di volontari sani non sono stati riportati gli effetti sopra descritti con alfuzosin o tamsulosin. Il tadalafil deve essere usato con cautela nei pazienti in trattamento con bloccanti α-adrenorecettoriali, specialmente negli anziani. Il trattamento deve iniziare con la dose minima e aumentare gradualmente.

Negli studi di farmacodinamica clinica è stato valutato il potenziale del tadalafil di potenziare gli effetti ipotensivi dei principali farmaci antipertensivi. Sono stati studiati i principali gruppi farmacologici: bloccanti dei canali del calcio (amlodipina), inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (enalapril), bloccanti β-adrenorecettoriali (metoprololo), diuretici tiazidici (bendroflumetiazide) e bloccanti dei recettori dell’angiotensina II (singolarmente o in combinazione con diuretici tiazidici, bloccanti dei canali del calcio, bloccanti β-adrenorecettoriali e/o bloccanti α-adrenorecettoriali). Il tadalafil (10 mg, eccetto negli studi sull’interazione con bloccanti dei recettori dell’angiotensina II e amlodipina, dove è stata studiata la dose di 20 mg) non ha mostrato interazioni significative con le classi di farmaci sopra elencate. In un altro studio di farmacologia clinica è stato valutato l’uso concomitante di tadalafil (20 mg) con più farmaci ipotensivi (fino a quattro). Nei pazienti che assumevano più farmaci antipertensivi, le variazioni della pressione arteriosa dipendevano dal livello di controllo della pressione. Pertanto, nei pazienti con ipertensione ben controllata, la riduzione della pressione è stata minima e simile a quella osservata in volontari sani. Nei pazienti con ipertensione difficile da controllare si è osservata una maggiore riduzione della pressione arteriosa, sebbene nella maggior parte dei pazienti tale riduzione non sia stata accompagnata da sintomi ipotensivi. Nei pazienti in trattamento concomitante con farmaci antipertensivi, l’uso di tadalafil alla dose di 20 mg può causare una riduzione della pressione arteriosa che (eccetto nel caso di uso concomitante con bloccanti α-adrenorecettoriali) è minima e clinicamente non significativa. L’analisi dei dati della fase 3 degli studi clinici non ha evidenziato differenze negli effetti indesiderati nei pazienti trattati con tadalafil in associazione con farmaci antipertensivi rispetto a quelli trattati solo con tadalafil. Tuttavia, è necessario fornire raccomandazioni adeguate ai pazienti in trattamento con farmaci ipotensivi e tadalafil riguardo alla possibile riduzione della pressione arteriosa.

Riociguat.

Negli studi preclinici è stato osservato un effetto ipotensivo additivo con l’uso concomitante di inibitori della PDE5 e riociguat. Negli studi clinici è stato dimostrato che il riociguat potenzia l’effetto ipotensivo degli inibitori della PDE5. Non sono emerite prove di un effetto clinico favorevole di questa combinazione nella popolazione studiata. L’uso concomitante di riociguat con inibitori della PDE5, incluso il tadalafil, è controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»).

Inibitori della 5-α-reduttasi.

In uno studio clinico che ha confrontato l’uso concomitante di tadalafil (5 mg) e finasteride (5 mg) con placebo e finasteride (5 mg) per il trattamento dei sintomi della iperplasia prostatica benigna, non sono state osservate nuove reazioni avverse. Tuttavia, poiché non è stato condotto uno studio specifico sull’interazione tra farmaci per valutare gli effetti del tadalafil e degli inibitori della 5-α-reduttasi, il tadalafil deve essere usato con cautela nei pazienti in trattamento con inibitori della 5-α-reduttasi.

Sottostati del CYP1A2 (ad esempio teofillina).

In uno studio di farmacologia clinica, l’assunzione di tadalafil (10 mg) con teofillina (inibitore non selettivo delle fosfodiesterasi) non ha mostrato alcuna interazione farmacocinetica. L’unico effetto farmacodinamico osservato è stato un lieve aumento della frequenza cardiaca (3,5 battiti/min). È necessario considerare la possibilità di questo effetto con l’uso concomitante di tadalafil e teofillina, nonostante non abbia rilevanza clinica.

Etinilestradiolo e terbutalina.

Il tadalafil aumenta la biodisponibilità delle formulazioni orali contenenti etinilestradiolo. Tale aumento della biodisponibilità può essere previsto con l’uso concomitante di terbutalina, sebbene le conseguenze cliniche di questa combinazione siano sconosciute.

Alcol.

L’assunzione di alcol (concentrazione massima media 0,08%) non ha influenzato l’uso concomitante di tadalafil (10 o 20 mg). Non sono state osservate variazioni della concentrazione di tadalafil nelle successive 3 ore dopo l’assunzione contemporanea con alcol. L’alcol è stato assunto in modo da raggiungere il massimo livello di assorbimento (a digiuno dopo digiuno notturno e senza cibo per 2 ore dopo l’assunzione di alcol). L’assunzione di tadalafil (20 mg) non ha causato una riduzione statisticamente significativa della pressione arteriosa in presenza di alcol (0,7 g/kg, ovvero circa 180 ml di alcol al 40% per un uomo di 80 kg), ma in alcuni pazienti sono state osservate vertigini posturali e ipotensione ortostatica. L’assunzione di tadalafil con dosi inferiori di alcol (0,6 g/kg) non ha causato ipotensione arteriosa e le vertigini si sono verificate con la stessa frequenza rispetto all’assunzione di alcol da solo. L’effetto dell’alcol sulle funzioni cognitive non è stato potenziato con l’uso concomitante di tadalafil (10 mg).

Farmaci metabolizzati dal citocromo P450.

Non si prevede che il tadalafil causi un’inibizione o induzione clinicamente significativa della clearance di farmaci metabolizzati dalle isoenzimi CYP450. Negli studi clinici è stato dimostrato che il tadalafil non inibisce né induce isoenzimi CYP450, inclusi CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 e CYP2C19.

Sottostati del CYP2C9 (ad esempio R-varfarina).

Il tadalafil (10 mg e 20 mg) non ha mostrato effetti clinicamente significativi sull’AUC della S-varfarina o della R-varfarina (sottostati del CYP2C9), né ha influenzato il tempo di protrombina indotto dalla varfarina.

Acido acetilsalicilico.

Il tadalafil (10 mg e 20 mg) non ha potenziato l’aumento del tempo di sanguinamento indotto dall’acido acetilsalicilico.

Farmaci antidiabetici.

Non sono stati condotti studi specifici sull’interazione tra tadalafil e farmaci antidiabetici.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Prima di prescrivere il medicinale, il medico deve raccogliere l’anamnesi medica e sottoporre il paziente a un esame fisico, identificare le possibili cause primarie della disfunzione erettile e prescrivere un appropriato trattamento.

Prima di prescrivere qualsiasi trattamento per la disfunzione erettile, si deve considerare lo stato cardiovascolare del paziente, poiché esiste un certo grado di rischio cardiovascolare associato all’attività sessuale. Il tadalafil ha un effetto vasodilatatore che può causare una lieve e transitoria riduzione della pressione arteriosa (vedi sezione «Proprietà farmacologiche») e può potenziare l’effetto ipotensivo dei nitrati (vedi sezione «Controindicazioni»).

La valutazione della disfunzione erettile deve includere l’identificazione della causa potenziale e il relativo trattamento appropriato dopo un esame medico adeguato. Non è noto se il tadalafil sia efficace nei pazienti sottoposti a interventi chirurgici pelvici o a prostatectomia radicale senza conservazione dei nervi.

Effetto sul sistema cardiovascolare.

Negli studi clinici e nell’uso post-commercializzazione del tadalafil sono stati riportati eventi seri a carico del sistema cardiovascolare, inclusi infarto miocardico, morte cardiaca improvvisa, angina instabile, aritmia ventricolare, disturbi della circolazione cerebrale, attacco ischemico transitorio, dolore toracico, palpitazioni e tachicardia. La maggior parte dei pazienti in cui si sono verificate tali reazioni avverse presentava fattori di rischio cardiovascolare. Tuttavia, attualmente non è possibile stabilire con precisione se tali eventi siano correlati ai fattori di rischio, all’uso del tadalafil, all’attività sessuale del paziente o a una combinazione di questi o di altri fattori.

Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti che assumono α1-bloccanti, poiché in alcuni pazienti l’assunzione contemporanea di questi farmaci può causare ipotensione sintomatica (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Non è raccomandata la combinazione di tadalafil con doxazosin.

Effetto sugli organi della vista.

Sono stati riportati casi di peggioramento della vista, inclusi casi di corioretinopatia sierosa centrale (CSC) e neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION), durante l’uso di tadalafil e di altri inibitori della PDE5. Nella maggior parte dei casi di CSC, i sintomi sono scomparsi spontaneamente dopo l’interruzione del tadalafil. Un’analisi dei dati degli studi osservazionali ha mostrato un aumento del rischio di sviluppare NAION acuta negli uomini con disfunzione erettile dopo l’assunzione di tadalafil o di altri inibitori della PDE5. Poiché tale aumento del rischio può verificarsi in tutti i pazienti che assumono tadalafil, il medico deve informare il paziente della necessità di interrompere immediatamente il tadalafil e di ricercare assistenza medica in caso di perdita improvvisa della vista (vedi sezione «Controindicazioni»).

Effetto sugli organi dell’udito.

Sono stati riportati casi di perdita improvvisa dell’udito dopo l’assunzione di tadalafil. Indipendentemente dalla presenza di altri fattori di rischio (come età, diabete, ipertensione o anamnesi di perdita dell’udito), i pazienti devono essere informati della necessità di interrompere immediatamente il tadalafil e di ricercare assistenza medica in caso di peggioramento improvviso o perdita dell’udito.

Rischio di priapismo.

I pazienti che sviluppano un’erezione che dura 4 ore o più devono cercare immediatamente assistenza medica. Se il priapismo non viene trattato tempestivamente, può causare danni ai tessuti del pene e perdita permanente della potenza.

Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con deformità anatomiche del pene (come curvatura angolare, fibrosi cavernosa o malattia di Peyronie) o in pazienti con condizioni che possono favorire il priapismo (come anemia falciforme, mieloma multiplo o leucemia).

Uso nei pazienti con compromissione della funzione epatica.

I dati sulla sicurezza dell’uso del tadalafil nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la scala di Child-Pugh) sono limitati. Nella prescrizione del medicinale a tali pazienti, si deve valutare attentamente il rapporto individuale tra benefici e rischi della terapia.

Uso concomitante con inibitori del CYP3A4.

Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti che assumono inibitori del CYP3A4 (ritonavir, saquinavir, ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina), poiché l’assunzione concomitante con tadalafil determina un aumento della sua concentrazione (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso concomitante con altri medicinali per il trattamento della disfunzione erettile.

Non sono stati studiati la sicurezza e l’efficacia dell’uso del tadalafil in combinazione con altri inibitori della PDE5 o con altri farmaci per il trattamento della disfunzione erettile; pertanto, l’uso di tali combinazioni non è raccomandato.

Avvertenze relative agli eccipienti.

Il medicinale contiene lattosio e pertanto non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, con sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio o con deficit di lattasi di Lapp.

Il medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Il medicinale non è indicato per l’uso nelle donne.

Fertilità.

In due studi clinici è stato stabilito che non ci si aspettano alterazioni della fertilità nell’uomo, anche se in alcuni individui è stata osservata una riduzione della concentrazione dello sperma.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

L’effetto del tadalafil sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari è trascurabile. Sebbene la frequenza di segnalazioni di capogiri negli studi clinici con placebo e negli studi clinici con tadalafil sia stata simile, i pazienti devono conoscere la propria reazione individuale al medicinale prima di guidare veicoli o usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Per somministrazione orale. I compresse di tadalafil devono essere assunte con il dosaggio raccomandato della sostanza attiva.

Adulti maschi.

La dose raccomandata è di 10 mg prima dell’attività sessuale prevista, indipendentemente dall’assunzione di cibo. Nei pazienti in cui il tadalafil alla dose di 10 mg non produce l’effetto desiderato, può essere utilizzata una dose di 20 mg.

Il medicinale deve essere assunto almeno 30 minuti prima dell’attività sessuale prevista.

L’efficacia del tadalafil persiste fino a 36 ore dopo l’assunzione della dose.

La frequenza massima raccomandata di assunzione è una volta al giorno.

Il tadalafil alle dosi di 10 mg e 20 mg è indicato per l’uso prima dell’attività sessuale prevista e non è raccomandato per un uso quotidiano.

Nel caso di un uso frequente previsto del medicinale (almeno due volte alla settimana), un regime di assunzione quotidiana con dosi più basse di tadalafil potrebbe essere più appropriato, sulla base della scelta del paziente e della decisione del medico. Per tali pazienti, la dose raccomandata è di 5 mg/giorno, assunta approssimativamente alla stessa ora. La dose può essere ridotta a 2,5 mg/giorno in base alla tolleranza individuale al farmaco. L’opportunità di un uso quotidiano prolungato deve essere riesaminata periodicamente.

Gruppi di pazienti particolari.

Pazienti di età avanzata

Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Pazienti con insufficienza renale

Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata.

Nei pazienti con insufficienza renale grave, la dose massima raccomandata è di 10 mg, assumendo compresse con il dosaggio corrispondente.

Pazienti con insufficienza epatica

La dose raccomandata di tadalafil è di 10 mg prima dell’attività sessuale prevista, indipendentemente dall’assunzione di cibo.

I dati clinici sulla sicurezza dell’uso del tadalafil nei pazienti con grave insufficienza epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh) sono limitati; in caso di prescrizione, il medico deve attentamente valutare il rapporto individuale rischio/beneficio. Non esistono dati sull’uso di tadalafil a dosi superiori a 10 mg nei pazienti con insufficienza epatica. Non esistono dati sull’uso di tadalafil alle dosi di 2,5-5 mg una volta al giorno nei pazienti con insufficienza epatica; pertanto, in caso di prescrizione, il medico deve attentamente valutare il rapporto individuale rischio/beneficio dell’uso di tadalafil alle dosi di 2,5-5 mg una volta al giorno.

Pazienti con diabete mellito

Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Pazienti pediatrici.

Il medicinale non è indicato per l’uso nei bambini.

Avvertenze particolari per lo smaltimento.

Eventuali medicinali non utilizzati o rifiuti derivati dal loro impiego devono essere smaltiti in conformità con le normative vigenti.

Pazienti pediatrici.

Il medicinale non è indicato per l’uso nei bambini (di età inferiore a 18 anni).

Sovradosaggio.

Sintomi.

In volontari sani, dopo somministrazione singola di tadalafil fino a 500 mg e in pazienti dopo somministrazione ripetuta fino a 100 mg al giorno, le reazioni avverse sono state simili a quelle osservate con dosi più basse di tadalafil.

Trattamento.

In caso di sovradosaggio, devono essere adottate terapie sintomatiche e di supporto. L’emodialisi ha un effetto trascurabile sull’eliminazione del tadalafil.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati riportati più frequentemente durante il trattamento della disfunzione erettile sono stati cefalea, dispepsia, dolore alla schiena, mialgia, la cui frequenza aumentava con l’aumento della dose di tadalafil. Le reazioni avverse erano di breve durata, da lievi a moderate. La maggior parte dei casi di cefalea durante l’assunzione giornaliera di tadalafil si è verificata nei primi 10–30 giorni dall’inizio del trattamento.

Per la valutazione della frequenza delle reazioni avverse si utilizza la seguente classificazione: molto frequente (≥ 1/10), frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10), non frequente (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000), non noto (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Dal sistema immunitario:

non frequente – reazioni di ipersensibilità; raro – angioedema².

Dal sistema nervoso:

frequente – cefalea; non frequente – vertigini; raro – disturbi della circolazione cerebrale¹ (inclusi fenomeni emorragici) e attacchi ischemici transitori¹, perdita di coscienza, emicrania², convulsioni, amnesia transitoria.

Dagli organi della vista:

non frequente – annebbiamento della vista, sensazione di dolore agli occhi; raro – alterazione del campo visivo, edema delle palpebre, iperemia della congiuntiva, neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION)², occlusione della vena retinica²; non noto – retinopatia corioidea sierosa centrale.

Dagli organi dell’udito e dell’equilibrio:

non frequente – acufeni; raro – perdita improvvisa dell’udito.

Dal sistema cardiovascolare:

frequente – vampate; non frequente – ipotensione arteriosa³, ipertensione arteriosa, tachicardia, palpitazioni; raro – infarto del miocardio, angina instabile², aritmia ventricolare².

Dal sistema respiratorio, torace e mediastino:

frequente – congestione nasale; non frequente – dispnea, epistassi.

Dal tratto gastrointestinale:

frequente – dispepsia; non frequente – dolore addominale, nausea, vomito, reflusso gastroesofageo.

Dalla cute e dal tessuto sottocutaneo:

non frequente – eruzioni cutanee; raro – orticaria, sindrome di Stevens-Johnson², dermatite esfoliativa², iperidrosi (eccessiva sudorazione).

Dai reni e dalle vie urinarie:

non frequente – ematuria.

Dall’apparato muscoloscheletrico e dal tessuto connettivo:

frequente – dolore alla schiena e alle estremità, mialgia.

Dall’apparato riproduttivo e dalle ghiandole mammarie:

non frequente – erezione prolungata; raro – priapismo, emorragia dal pene, ematospermia.

Disturbi generali:

non frequente – dolore toracico¹, edemi periferici, affaticamento; raro – edema del viso², morte cardiaca improvvisa^1,2.

¹ La maggior parte dei pazienti nei quali si sono verificate tali reazioni avverse aveva fattori di rischio cardiovascolare (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

² Reazioni avverse riportate durante gli studi post-marketing e non osservate negli studi clinici controllati con placebo.

³ Riportato più frequentemente in caso di associazione del tadalafil con farmaci antipertensivi.

Reazioni avverse specifiche.

È stato riportato un leggero aumento della frequenza di alterazioni dell’ECG, in particolare bradicardia sinusale, nei pazienti che assumevano tadalafil una volta al giorno rispetto ai pazienti che assumevano placebo. La maggior parte delle alterazioni dell’ECG non era associata a manifestazioni di reazioni avverse.

Gruppi di pazienti particolari.

I dati sull’uso di tadalafil nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni negli studi clinici per il trattamento della disfunzione erettile sono limitati. Negli studi clinici con assunzione di tadalafil su richiesta (dose di 20 mg) per il trattamento della disfunzione erettile, la diarrea si è verificata più frequentemente nei pazienti di età superiore a 65 anni.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, nell’imballaggio originale e in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

2 o 4 compresse in un blister; 1 o 2 blister in una confezione di cartone.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

UORLDMEDICIN ILAC SAN. VE TIC. A.S. /
WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turchia /
15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turkey.

Richiedente.

WORLD MEDICINE, LLC, Ucraina /
WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.

Arista