Aloksi®

INSTRUKCJA dot. stosowania leku ALOKSI® (ALOXI®)

Skład:

substancja czynna: chlorek palonosetronu;

5 ml roztworu zawierają chlorku palonosetronu 250 µg;

substancje pomocnicze: sorbitol (E 421); edetatu dinatrium; cytrynian sodu; kwas cytrynowy, monohydrat; wodorotlenek sodu; kwas chlorowodorowy, rozcieńczony; woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Roztwór do wstrzykiwań dożylnych.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwwymiotne i środki przeciw nudności. Blokery receptorów serotoniny (5-HT3). Kod ATC A04AA05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Aloksi® to selektywny, wysokoadapcyjny antagonist receptorów 5-HT3. Mechanizm działania jest związany z hamowaniem odruchu wymiotnego poprzez blokadę serotonergicznych receptorów 5-HT3 na poziomie neuronów układu nerwowego centralnego.

Farmakokinetyka.

Absorpcja.

Średnia wartość okresu półtrwania po podaniu dożylnej wynosi około 40 godzin. Średnie wartości maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) oraz pola pod krzywą „stężenie-czas” (AUC0-∞) są ogólnie proporcjonalne do dawki w zakresie dawek 0,3–90 µg/kg u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z chorobami onkologicznymi.

Po podaniu dożylnej 0,75 mg palonosetronu raz na dobę pojedynczo u 11 pacjentów z rakiem jądra, średnie (± odchylenie standardowe (SD)) zwiększenie stężeń plazmatycznych od 1. do 5. dnia wyniosło 42 ± 34%. Po podaniu dożylnej 0,25 mg palonosetronu raz na dobę codziennie przez 3 dni u 12 zdrowych ochotników, średnie (± SD) zwiększenie stężeń plazmatycznych palonosetronu od 1. do 3. dnia wyniosło 110 ± 45%.

Badania wykazały, że całkowite narażenie (AUC0-∞) po dożylnej podaniu dawki 0,25 mg palonosetronu raz na dobę przez 3 kolejne dni jest porównywalne do całkowitego narażenia po jednorazowym dożylnej podaniu dawki 0,75 mg, jednak wartość Cmax po jednorazowym podaniu dawki 0,75 mg jest wyższa.

Rozkład.

Po podaniu w zalecanych dawkach palonosetron szeroko rozkłada się w organizmie, z objętością rozkładu około 6,9–7,9 l/kg. Oколо 62% dawki palonosetronu wiąże się z białkami osocza krwi.

Biotransformacja.

Eliminacja palonosetronu zachodzi dwoma drogami: około 40% dawki wydala się przez nerki oraz około 50% ulega metabolizmowi z powstaniem dwóch głównych metabolitów, które mają mniej niż 1% antagonistycznej aktywności palonosetronu wobec receptorów 5-HT3. W badaniach metabolizmu in vitro wykazano, że w metabolizmie palonosetronu uczestniczy izoenzym CYP2D6 oraz w mniejszym stopniu izoenzymy CYP3A4 i CYP1A2. Jednak brak różnic klinicznych w farmakokinetyce u pacjentów z szybkim i powolnym metabolizmem substratów izoenzymu CYP2D6. Palonosetron w klinicznie istotnych stężeniach nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów układu cytochromu P450.

Eliminacja.

Po jednorazowym dożylnej podaniu dawki 10 µg/kg [14C]-palonosetronu, około 80% dawki wykryto w ciągu 144 godzin w moczu, przy czym frakcja niezmienionej substancji czynnej palonosetronu wynosiła około 40% podanej dawki. Po jednorazowym dożylnej bolusowym podaniu u zdrowych ochotników całkowity klirens palonosetronu z organizmu wynosił 173 ± 73 ml/min, a klirens nerkowy – 53 ± 29 ml/min. Niski wskaźnik całkowitego klirensu z organizmu oraz duża objętość rozkładu powodują końcowy okres półtrwania trwający około 40 godzin. U 10% pacjentów średnia wartość końcowego okresu półtrwania przekracza 100 godzin.

Farmakokinetyka w określonych populacjach.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Wiek pacjenta nie wpływa na farmakokinetykę palonosetronu. Dla pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagana korekta dawki.

Płeć.

Płeć pacjenta nie wpływa na farmakokinetykę palonosetronu. Korekta dawki w zależności od płci pacjenta nie jest wymagana.

Populacja pediatryczna.

Dane farmakokinetyczne po jednorazowym dożylnej podaniu leku Aloksi® uzyskano w podgrupie pacjentów pediatrycznych z nowotworem (n=280), którzy otrzymywali lek w dawce 10 µg/kg lub 20 µg/kg. Przy zwiększeniu dawki z 10 µg/kg do 20 µg/kg obserwowano proporcjonalny wzrost średniej wartości AUC. Po jednorazowej dożylnej infuzji leku Aloksi® w dawce 20 µg/kg szczytowe stężenia w osoczu (CT), określone na końcu 15-minutowej infuzji, charakteryzowały się dużą zmiennością we wszystkich grupach wiekowych, z tendencją do obniżenia u pacjentów w wieku do 6 lat w porównaniu z starszymi pacjentami pediatrycznymi. Średni okres półtrwania wynosił 29,5 godziny we wszystkich grupach wiekowych (zakres około od 20 do 30 godzin) po podaniu leku w dawce 20 µg/kg.

Całkowity klirens (l/godz/kg) u pacjentów w wieku od 12 do 17 lat był podobny do wartości u zdrowych dorosłych ochotników. Nie stwierdzono wyraźnych różnic w objętości rozkładu wyrażonej w l/kg.

Niewydolność nerek.

Dla pacjentów z niewydolnością nerek nie jest wymagana korekta dawki. Brak danych farmakokinetycznych u pacjentów poddawanych hemodializie.

Niewydolność wątroby.

Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby nie wymagają korekty dawki palonosetronu.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa.

Efekty obserwowane w badaniach przedklinicznych występowały tylko przy dawkach znacznie przekraczających maksymalne działanie u ludzi, co wskazuje na małą istotność dla zastosowania klinicznego.

Badania przedkliniczne wykazały, że palonosetron może blokować kanały jonowe uczestniczące w depolaryzacji i repolaryzacji komór tylko w bardzo wysokich stężeniach, wydłużając czas trwania potencjału czynnościowego.

Dane badań na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ tego środka na przebieg ciąży, rozwój embrionu/płodu, poród lub rozwój potomstwa po urodzeniu. Dane badań na zwierzętach dotyczące przenikania leku przez łożysko są ograniczone (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Palonosetron nie jest mutagenny. Wysokie dawki palonosetronu (każda dawka wywiera działanie przynajmniej 30-krotnie przekraczające działanie terapeutyczne u ludzi), podawane codziennie przez 2 lata, powodowały zwiększoną częstość powstawania nowotworów wątroby, nowotworów endokrynnych (w tarczycy, istocie mózgowej nadnerczy) oraz nowotworów skóry u szczurów, ale nie u myszy. Mechanizmy leżące u podstaw tego zjawiska nie są w pełni poznane, jednak z uwagi na wysokie dawki oraz fakt, że lek Aloksi® jest przeznaczony do jednorazowego stosowania, wyniki te nie są uznawane za istotne klinicznie.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Profilaktyka ostra nudności i wymiotów towarzyszących silnie emetogennej lub umiarkowanie emetogennej chemioterapii w onkologii.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w sekcji „Skład”.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Palonosetron jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP2D6; mniejszą rolę w jego metabolizmie odgrywają izoenzymy CYP3A4 i CYP1A2. Według danych badań in vitro, palonosetron w klinicznie istotnych stężeniach nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów cytochromu P450.

Leki przeciwnowotworowe.

W badaniach przedklinicznych stwierdzono, że palonosetron nie hamuje działania przeciwnowotworowego pięciu badanych leków przeciwnowotworowych (cisplatyny, cyklofosfamidu, cytarabiny, doksorubicyny i mitomycyny C).

Metyloklapryd.

W badaniu klinicznym nie zaobserwowano istotnego związku farmakokinetycznego między jednorazowo podawanym dożylnie palonosetronem a stabilnym stężeniem metyloklaprydu ( inhibitorem CYP2D6) podawanym doustnie.

Induktory i inhibitory CYP2D6.

W analizie farmakokinetyki populacyjnej wykazano brak istotnego wpływu na klirens palonosetronu przy jednoczesnym stosowaniu induktorów CYP2D6 (dexametazon i ryfampicyna) oraz inhibitorów CYP2D6 (w tym amiodaron, celekoksyb, chloropromazyna, cymetydyna, doksorubicyna, fluoksetyna, haloperidol, paroksetyna, chinidyna, ranitydyna, rytonawir, sertalina lub terbinafina).

Kortykosteroidy.

Palonosetron można bezpiecznie stosować jednoczesnie z kortykosteroidami.

Leki serotonergiczne (SSRI i ZSSN).

Opisywano przypadki zespołu serotonergicznego przy jednoczesnym stosowaniu antagonistów 5-HT3 oraz innych leków serotonergicznych (w tym SSRI i ZSSN).

Inne leki.

Palonosetron można bezpiecznie stosować z analgetykami, lekami przeciwwymiotnymi/przeciw nudnościom, lekami przeciwbólowymi i lekami antycholinergicznymi.

Właściwości stosowania.

Ponieważ palonosetron może wydłużać czas przejścia zawartości jelita grubego, należy obserwować stan pacjentów z przebiegającymi wcześniej zaparciem lub objawami podostrej obturacji jelita po podaniu leku. Zgłoszono dwa przypadki wystąpienia zaparcia z kałową zatyczką, które wymagały hospitalizacji podczas stosowania palonosetronu w dawce 750 µg.

Wszystkie badane dawki palonosetronu nie powodowały klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QT skorygowanego względem częstości rytmu serca (QTc).

Jednakże, podobnie jak inne antagoniści 5-HT3, ten lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT lub u pacjentów narażonych na jego rozwój. Do takich pacjentów należą osoby z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie osobistym lub rodzinnym, zaburzeniami równowagi elektrolitowej, niewydolnością serca, bradyarytmiami, zaburzeniami układu przewodzącego serca, a także osoby przyjmujące leki przeciwaregularne lub inne leki powodujące wydłużenie odstępu QT lub zaburzenia równowagi elektrolitowej. Przed zastosowaniem antagonistów 5-HT3 należy skorygować hipokaliemię i hipomagnezemię.

Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu serotonergicznego podczas stosowania antagonistów 5-HT3 jako monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami serotonergowymi (w tym z selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) oraz inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI)). Zaleca się odpowiednią obserwację pacjentów w celu wczesnego wykrycia objawów przypominających zespół serotonergicznego.

Nie należy stosować leku Aloksi® w celu zapobiegania lub leczenia nudności i wymiotów w dniach po sesji chemioterapii, z wyjątkiem przypadków, gdy takie zastosowanie poprzedza kolejną sesję chemioterapii.

Zawartość sodu w leku jest mniejsza niż 1 mmol (23 mg) na fiolkę, co oznacza, że lek Aloksi® jest niemal pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania palonosetronu w czasie ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ tego środka na przebieg ciąży, rozwój embrionu/pleta, poród lub rozwój potomstwa po urodzeniu. Dane badań na zwierzętach dotyczące przenikania przez łożysko są obecnie ograniczone (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”). Brak doświadczeń z zastosowania palonosetronu u ludzi w czasie ciąży, dlatego nie należy stosować palonosetronu u kobiet w ciąży, chyba że lekarz uzna to za konieczne.

Karmienie piersią.

Ponieważ brak danych dotyczących zdolności palonosetronu do przechodzenia do mleka matki, karmienie piersią należy przerwać w okresie leczenia tym lekiem.

Plodność.

Brak danych dotyczących wpływu palonosetronu na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Nie przeprowadzono badań wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Ponieważ palonosetron może powodować zawroty głowy, senność lub zmęczenie, należy ostrzec pacjentów, aby powstrzymywali się od prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Lek Aloksi® należy podawać tylko przed zastosowaniem chemioterapii. Środek ten powinien być podawany przez personel medyczny w warunkach odpowiedniego nadzoru medycznego.

Dawkowanie.

Dorośli.

250 µg palonosetronu stosuje się jednorazowo w formie dożylnej bolusowej około 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii. Czas podania leku Aloksi® wynosi 30 sekund. Skuteczność leku Aloksi® w zapobieganiu nudnościom i wymiotom spowodowanym silnie emetogenną chemioterapią można zwiększyć, stosując dodatkowo kortykosteroid przed chemioterapią.

Pacjenci w podeszłym wieku.

U pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagana korekta dawki.

Dzieci i młodzież (w wieku od 1 miesiąca do 17 lat).

Palonosetron w dawce 20 µg/kg masy ciała (maksymalna całkowita dawka nie powinna przekraczać 1500 µg) stosuje się w formie jednorazowej 15-minutowej infuzji dożylnej, rozpoczynanej około 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii.

Bezpieczeństwo i skuteczność leku Aloksi® u dzieci poniżej 1 miesiąca życia nie zostały ustalone. Brak danych w tym zakresie. Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania leku Aloksi® w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom u dzieci do 2 lat życia.

Niewydolność wątroby.

U pacjentów z niewydolnością wątroby nie jest wymagana korekta dawki.

Niewydolność nerek.

U pacjentów z niewydolnością nerek nie jest wymagana korekta dawki.

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania tego leku u pacjentów z nerek w stadium końcowym choroby, poddawanych hemodializie.

Sposób stosowania.

Do stosowania dożylowego.

Dzieci.

Ten lek przeznaczony jest dla dzieci w wieku od 1 miesiąca do 17 lat.

Przedawkowanie.

Do tej pory nie odnotowano żadnych przypadków przedawkowania.

W trakcie badań klinicznych u dorosłych stosowano dawki do 6 mg. W grupie otrzymującej najwyższą dawkę częstość występowania działań niepożądanych była podobna do częstości obserwowanej w innych grupach; nie zaobserwowano zależności działania niepożądanych od dawki. W mało prawdopodobnym przypadku przedawkowania wskazana jest terapia wspomagająca. Nie przeprowadzono badań oceniających przydatność dializy, jednakże ze względu na dużą objętość rozłożenia leku, skuteczność dializy w leczeniu przedawkowania leku Aloksi® jest mało prawdopodobna.

Populacja pediatryczna.

Nie odnotowano żadnych przypadków przedawkowania podczas badań klinicznych z udziałem populacji pediatrycznej.

Niepożądane reakcje.

W trakcie badań klinicznych przy dawce 250 µg (łączna liczba uczestników – 633) najczęściej obserwowanymi niepożądanymi reakcjami, które przynajmniej możliwe było powiązanie z działaniem leku Aloksi®, były ból głowy (9%) i zaparcia (5%).

Poniżej wymienione niepożądane reakcje (NR), które zaobserwowano w trakcie badań klinicznych i które uznano za możliwe lub prawdopodobne powiązane z zastosowaniem leku Aloksi®. Zostały one sklasyfikowane pod względem częstości występowania następująco: często (od ≥ 1/100 do < 1/10) lub rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100). W okresie nadzoru pogwarancyjnego odnotowano reakcje występujące bardzo rzadko (< 1/10000).

W ramach każdej grupy częstości niepożądane reakcje uporządkowane są według zmniejszającego się stopnia ich powagi.

° Dane pochodzą z okresu nadzoru posprzedażowego.

* W tym: uczucie oparzenia, zgrubienie skóry, dyskomfort i ból.

Populacja pediatryczna.

W ramach badań klinicznych z udziałem populacji pediatrycznej w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom spowodowanym terapią chemiczną o umiarkowanym i silnym działaniu emogenicznym, 402 pacjentów otrzymało pojedynczą dawkę palonosetronu (3, 10 lub 20 μg/kg). Po zastosowaniu palonosetronu zgłaszano częste i rzadsze reakcje niepożądane, przy czym częstość żadnej z zgłoszonych reakcji niepożądanych nie przekraczała 1 %.

Oceniono reakcje niepożądane u pacjentów pediatrycznych otrzymujących palonosetron przed chemioterapią z liczbą cykli do 4.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych po rejestracji leku odgrywa ważną rolę. Pozwala to na kontynuowanie nadzoru nad stosunkiem korzyści do ryzyka związanego z lekiem. Pracownicy opieki zdrowotnej powinni zgłaszać wszelkie podejrzewane reakcje niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania.

Okres ważności. 5 lat.

Po otwarciu fiolki roztwór należy użyć natychmiast, a cały niewykorzystany roztwór poddać utylizacji.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 ºC w miejscach niedostępnych dla dzieci.

Niezgodność.

Nie wolno mieszać tego leku z innymi lekami.

Opakowanie.

Po 5 ml w fiolce; po 1 fiolce w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent/Wnioskodawca.

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd., Irlandia.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności producenta/lokalizacja wnioskodawcy.

Damastown, Mulhuddart, Dublin 15, Irlandia.