Aloxi®

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE ALOKSĪ® (ALOXI®)

Composizione:

Principio attivo: cloridrato di palonosetron;

5 ml di soluzione contengono 250 µg di cloridrato di palonosetron;

Eccipienti: manitolo (E 421); edetato disodico; citrato di sodio; acido citrico monoidrato; idrossido di sodio; acido cloridrico diluito; acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per iniezione endovenosa.

Proprietà fisico-chimiche principali: soluzione incolore e limpida.

Categoria farmacoterapeutica. Antiemetici e farmaci contro la nausea. Antagonisti dei recettori della serotonina (5-HT3). Codice ATC A04A A05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Aloxi® è un antagonista selettivo ad alta affinità dei recettori 5-HT3. Il meccanismo d'azione è correlato all'inibizione del riflesso del vomito mediante il blocco dei recettori serotoninergici 5-HT3 a livello dei neuroni del sistema nervoso centrale.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Il valore medio del periodo di emivita dopo somministrazione endovenosa è di circa 40 ore. I valori medi della massima concentrazione plasmatica (Cmax) e dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC0-∞) sono in generale proporzionali alla dose nell'intervallo 0,3–90 mcg/kg in volontari sani e in pazienti con patologie oncologiche.

Dopo somministrazione endovenosa singola di 0,75 mg di palonosetron in 11 pazienti con tumore del testicolo, l'aumento medio (± deviazione standard, DS) delle concentrazioni plasmatiche dal 1° al 5° giorno è stato del 42 ± 34%. Dopo somministrazione endovenosa di 0,25 mg di palonosetron una volta al giorno per 3 giorni consecutivi in 12 volontari sani, l'aumento medio (± DS) delle concentrazioni plasmatiche di palonosetron dal 1° al 3° giorno è stato del 110 ± 45%.

Gli studi hanno dimostrato che l'esposizione totale (AUC0-∞) dopo somministrazione endovenosa di 0,25 mg di palonosetron una volta al giorno per 3 giorni consecutivi è simile all'esposizione totale dopo somministrazione endovenosa singola di 0,75 mg, tuttavia il valore di Cmax dopo somministrazione singola di 0,75 mg è più elevato.

Distribuzione.

Quando somministrato alle dosi raccomandate, il palonosetron si distribuisce ampiamente nell'organismo con un volume di distribuzione di circa 6,9–7,9 l/kg. Circa il 62% della dose di palonosetron è legato alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione.

L'eliminazione del palonosetron avviene attraverso due vie: circa il 40% della dose viene escreto dai reni e circa il 50% viene metabolizzato con la formazione di due metaboliti principali, che possiedono meno dell'1% dell'attività antagonista del palonosetron nei confronti dei recettori 5-HT3. Studi in vitro sul metabolismo hanno dimostrato che il metabolismo del palonosetron coinvolge l'isoforma CYP2D6 e, in misura minore, le isoforme CYP3A4 e CYP1A2. Tuttavia, non sono state osservate differenze farmacocinetiche cliniche significative nei pazienti con metabolismo lento o rapido dei substrati dell'isoforma CYP2D6. Il palonosetron non inibisce né induce, a concentrazioni clinicamente rilevanti, le isoforme del sistema citocromo P450.

Eliminazione.

Dopo somministrazione endovenosa singola di 10 mcg/kg di palonosetron marcato con [14C], circa l'80% della dose è stato recuperato nell'urina entro 144 ore, di cui circa il 40% della dose somministrata come principio attivo inalterato. Dopo somministrazione endovenosa in bolo singola in volontari sani, la clearance totale del palonosetron dall'organismo è stata di 173 ± 73 ml/min e la clearance renale è stata di 53 ± 29 ml/min. La bassa velocità di eliminazione sistemica e il grande volume di distribuzione determinano un'emivita terminale di circa 40 ore. Nel 10% dei pazienti, il valore medio dell'emivita terminale supera le 100 ore.

Farmacocinetica in popolazioni particolari.

Pazienti anziani.

L'età del paziente non influenza la farmacocinetica del palonosetron. Non è necessaria alcuna correzione posologica nei pazienti anziani.

Sesso.

Il sesso del paziente non influenza la farmacocinetica del palonosetron. Non è necessaria alcuna correzione posologica in base al sesso.

Popolazione pediatrica.

Dati farmacocinetici dopo somministrazione endovenosa singola del medicinale Aloxi® sono stati ottenuti in un sottogruppo di pazienti pediatrici con cancro (n=280), che hanno ricevuto il medicinale a una dose di 10 mcg/kg o 20 mcg/kg. Aumentando la dose da 10 mcg/kg a 20 mcg/kg, si è osservato un aumento proporzionale alla dose del valore medio di AUC. Dopo infusione endovenosa singola del medicinale Aloxi® a 20 mcg/kg, le concentrazioni di picco in plasma (CT), misurate alla fine dell'infusione di 15 minuti, hanno mostrato un'elevata variabilità in tutti i gruppi d'età, con una tendenza alla riduzione nei pazienti di età inferiore a 6 anni rispetto ai pazienti pediatrici più grandi. L'emivita media è stata di 29,5 ore in tutti i gruppi d'età (intervallo approssimativo da 20 a 30 ore) dopo somministrazione della dose di 20 mcg/kg.

La clearance totale (l/ora/kg) nei pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni è risultata simile a quella osservata in volontari sani adulti. Non vi è differenza evidente nel volume di distribuzione espresso in l/kg.

Insufficienza renale.

Non è necessaria alcuna correzione posologica nei pazienti con insufficienza renale. Non sono disponibili dati farmacocinetici nei pazienti sottoposti a emodialisi.

Insufficienza epatica.

I pazienti con grave insufficienza epatica non richiedono correzione della dose di palonosetron.

Dati preclinici di sicurezza.

Gli effetti osservati negli studi preclinici si sono verificati solo a dosi sufficientemente superiori all'esposizione massima nell'uomo, indicando una scarsa rilevanza per l'uso clinico.

Gli studi preclinici indicano che il palonosetron può bloccare i canali ionici coinvolti nella depolarizzazione e ripolarizzazione ventricolare e prolungare la durata del potenziale d'azione solo a concentrazioni molto elevate.

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti relativi al decorso della gravidanza, allo sviluppo dell'embrione/feto, al parto o allo sviluppo postnatale della prole. I dati sugli studi sugli animali riguardo al passaggio placentare del medicinale sono limitati (vedere la sezione «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»).

Il palonosetron non è mutageno. Dosi elevate di palonosetron (ciascuna dose produce un'esposizione almeno 30 volte superiore all'esposizione terapeutica nell'uomo), somministrate giornalmente per 2 anni, hanno causato un aumento dell'insorgenza di tumori epatici, neoplasie endocrine (nella tiroide, nella midollare del surrene) e tumori della pelle nei ratti, ma non nei topi. I meccanismi alla base di questo fenomeno non sono completamente chiariti, ma, considerate le alte dosi e il fatto che il medicinale Aloxi® è indicato per un uso singolo, questi risultati non sono ritenuti rilevanti per l'uso clinico.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione della nausea e del vomito acuti associati alla chemioterapia altamente emetogena o moderatamente emetogena in oncologia.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione».

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il palonosetron viene metabolizzato principalmente dal citocromo CYP2D6; un ruolo minore nel suo metabolismo è svolto dagli isoenzimi CYP3A4 e CYP1A2. Secondo dati ottenuti da studi in vitro, il palonosetron non inibisce né induce, a concentrazioni clinicamente rilevanti, gli isoenzimi del sistema del citocromo P450.

Agenti chemioterapici.

Studi preclinici hanno dimostrato che il palonosetron non inibisce gli effetti antitumorali di cinque agenti chemioterapici esaminati (cisplatino, ciclofosfamide, citarabina, doxorubicina e mitomicina C).

Metoclopramide.

In uno studio clinico non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica significativa tra palonosetron somministrato in singola dose endovenosa e metoclopramide somministrato per via orale a concentrazione stabile (inibitore del CYP2D6).

Induttori e inibitori del CYP2D6.

Un'analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato l'assenza di un'influenza significativa sul clearance del palonosetron quando somministrato contemporaneamente a induttori del CYP2D6 (dexametazone e rifampicina) e inibitori del CYP2D6 (inclusi amiodarone, celecoxib, clorpromazina, cimetidina, doxorubicina, fluoxetina, aloperidolo, paroxetina, chinidina, ranitidina, ritonavir, sertralina o terbinafina).

Corticosteroidi.

Il palonosetron è stato utilizzato in sicurezza in associazione con corticosteroidi.

Agenti serotoninergici (SSRI e ISRSN).

Sono stati segnalati casi di sindrome serotoninergica in seguito alla somministrazione contemporanea di antagonisti del 5-HT₃ e di altri farmaci serotoninergici (inclusi SSRI e ISRSN).

Altri medicinali.

Il palonosetron è stato utilizzato in sicurezza insieme ad analgesici, antiemetici/agenti contro la nausea, spasmolitici e farmaci anticolinergici.

Caratteristiche d'uso.

Poiché il palonosetron può aumentare il tempo di transito del contenuto intestinale nel colon, dopo la somministrazione del medicinale è necessario osservare attentamente i pazienti con anamnesi di stitichezza o con segni di ostruzione intestinale subacuta. Sono stati riportati due casi di insorgenza di stitichezza con fecaloma, richiedente ricovero ospedaliero, in seguito all'uso di palonosetron alla dose di 750 mcg.

Tutte le dosi di palonosetron studiate non hanno causato un allungamento clinicamente significativo dell'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTc).

Tuttavia, come altri antagonisti del 5-HT₃, questo medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con prolungamento dell'intervallo QT o predisposti al suo sviluppo. Questi pazienti comprendono soggetti con prolungamento dell'intervallo QT in anamnesi personale o familiare, squilibri elettrolitici, insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmie, disturbi del sistema di conduzione cardiaca, nonché persone che assumono farmaci antiaritmici o altri medicinali che determinano prolungamento dell'intervallo QT o alterazioni dell'equilibrio elettrolitico. Prima della somministrazione di un antagonista del 5-HT₃, è necessario correggere l'ipokaliemia e l'ipomagnesiemia.

Sono stati riportati casi di insorgenza del sindrome serotoninergica in seguito all'uso di antagonisti del 5-HT₃, sia come monoterapia che in combinazione con altri farmaci serotoninergici (inclusi inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) e inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina (SNRI)). Si raccomanda un'adeguata sorveglianza dei pazienti per rilevare tempestivamente sintomi simili a quelli della sindrome serotoninergica.

Il medicinale ALOKSI® non deve essere usato per la prevenzione o il trattamento di nausea e vomito nei giorni successivi a una sessione di chemioterapia, salvo nei casi in cui tale uso preceda un'altra sessione di chemioterapia.

Il contenuto di sodio nel medicinale è inferiore a 1 mmol (23 mg) per flaconcino, pertanto ALOKSI® è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

Non sono disponibili dati clinici sull'uso del palonosetron durante la gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di questo medicinale sulla gravidanza, lo sviluppo dell'embrione/feto, il parto o lo sviluppo postnatale della prole. Attualmente i dati sugli animali riguardo al passaggio placentare sono limitati (vedere il paragrafo «Dati preclinici di sicurezza»). L'esperienza d'uso del palonosetron in donne in gravidanza è assente; pertanto il palonosetron non deve essere usato durante la gravidanza, salvo se strettamente necessario e a giudizio del medico.

Allattamento.

Poiché non sono disponibili dati sull'eventuale escrezione del palonosetron nel latte materno, l'allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con questo medicinale.

Fertilità.

Non sono disponibili dati sull'effetto del palonosetron sulla fertilità.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto di questo medicinale sulla capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari.

Poiché il palonosetron può causare vertigini, sonnolenza o affaticamento, i pazienti devono essere avvertiti di astenersi dalla guida di autoveicoli o dall'uso di macchinari.

Modalità e posologia.

Il medicinale Aloxi® deve essere somministrato solo prima dell’applicazione della chemioterapia. Questo prodotto medicinale deve essere somministrato da personale medico qualificato in un ambiente con adeguato controllo medico.

Posologia.

Adulti.

250 mcg di palonosetron vengono somministrati come singola dose endovenosa in bolo circa 30 minuti prima dell’inizio della chemioterapia. Il tempo di somministrazione del medicinale Aloxi® è di 30 secondi. L’efficacia del medicinale Aloxi® nella prevenzione di nausea e vomito indotti da chemioterapia altamente emetogena può essere aumentata se si somministra contemporaneamente un corticosteroide prima della chemioterapia.

Pazienti anziani.

Nei pazienti anziani non è necessaria alcuna correzione posologica.

Bambini e adolescenti (dai 1 mese ai 17 anni di età).

Palonosetron alla dose di 20 mcg/kg (dose totale massima non superiore a 1500 mcg) viene somministrato come singola infusione endovenosa della durata di 15 minuti, iniziata circa 30 minuti prima dell’inizio della chemioterapia.

La sicurezza e l’efficacia del medicinale Aloxi® nei bambini di età inferiore a 1 mese non sono state stabilite. I dati a riguardo sono mancanti. Sono disponibili dati limitati sull’uso del medicinale Aloxi® per la prevenzione di nausea e vomito in bambini di età inferiore a 2 anni.

Insufficienza epatica.

Nei pazienti con insufficienza epatica non è necessaria alcuna correzione posologica.

Insufficienza renale.

Nei pazienti con insufficienza renale non è necessaria alcuna correzione posologica.

Non sono disponibili dati sull’uso di questo medicinale nei pazienti con insufficienza renale terminale in emodialisi.

Modalità di somministrazione.

Per somministrazione endovenosa.

Bambini.

Questa forma farmaceutica è indicata per bambini dai 1 mese ai 17 anni di età.

Sovradosaggio.

Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio.

Negli studi clinici condotti sugli adulti sono state somministrate dosi fino a 6 mg. Nel gruppo che ha ricevuto la dose più alta, la frequenza degli effetti indesiderati è risultata simile a quella osservata negli altri gruppi; non è stata osservata alcuna dipendenza dagli effetti indesiderati rispetto alla dose. In caso di improbabile sovradosaggio, è indicata una terapia di supporto. Non sono stati effettuati studi sull’opportunità della dialisi, tuttavia, considerando il grande volume di distribuzione del farmaco, è improbabile che la dialisi sia efficace nel trattamento del sovradosaggio da Aloxi®.

Popolazione pediatrica.

Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio negli studi clinici condotti sulla popolazione pediatrica.

Effetti indesiderati

Durante gli studi clinici con una dose di 250 mcg (numero totale di partecipanti: 633), gli effetti indesiderati osservati più frequentemente e che erano almeno possibilmente correlati all’uso del medicinale Aloxi® sono stati cefalea (9%) e stitichezza (5%).

Gli effetti indesiderati (EI) elencati di seguito sono stati osservati durante gli studi clinici e sono stati considerati possibilmente o probabilmente correlati all’uso del medicinale Aloxi®. Sono stati classificati per frequenza come: comuni (da ≥ 1/100 a < 1/10) o non comuni (da ≥ 1/1000 a < 1/100). Nel periodo di sorveglianza post-commercializzazione sono stati segnalati eventi molto rari (< 1/10000).

All’interno di ogni classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

° Dati ottenuti durante la sorveglianza post-marketing.

* Inclusi: sensazione di bruciore, indurimento della cute, disagio e dolore.

Popolazione pediatrica.

Nel corso degli studi clinici condotti nella popolazione pediatrica per la prevenzione di nausea e vomito indotti da chemioterapia moderatamente emetogena e altamente emetogena, 402 pazienti hanno ricevuto una singola dose di palonosetron (3, 10 o 20 mcg/kg). Sono state riportate reazioni avverse frequenti e non frequenti con l'uso di palonosetron, ma nessuna delle reazioni avverse riportate ha avuto una frequenza superiore all'1%.

Gli effetti indesiderati sono stati valutati in pazienti pediatrici che hanno ricevuto palonosetron prima della chemioterapia con un numero di cicli fino a 4.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità. 5 anni.

Dopo l’apertura del flacone, la soluzione deve essere utilizzata immediatamente e qualsiasi soluzione non utilizzata deve essere smaltita.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 ºC, in luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri farmaci.

Confezionamento.

5 ml in un flacone; 1 flacone in una confezione di cartone.

Categoria di dispensazione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore/detentore dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd., Irlanda.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività/sede del detentore dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Damastown, Mulhuddart, Dublin 15, Irlanda.