Aloxi®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ALOXÍ® (ALOXI®)

Composición:

Principio activo: clorhidrato de palonosetron;

5 ml de solución contienen 250 µg de clorhidrato de palonosetron;

Excipientes: manitol (E 421); edetato disódico; citrato sódico; ácido cítrico, monohidrato; hidróxido sód游戏副本

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Alokxi® es un antagonista selectivo de alta afinidad para los receptores 5-HT3. Su mecanismo de acción se relaciona con la supresión del reflejo nauseoso mediante el bloqueo de los receptores serotoninérgicos 5-HT3 a nivel de las neuronas del sistema nervioso central.

Farmacocinética.

Absorción.

El valor medio del período de semieliminación tras la administración intravenosa es de aproximadamente 40 horas. Los valores medios de la concentración máxima en plasma (Cmax) y del área bajo la curva concentración-tiempo (AUC0-∞) son generalmente proporcionales a la dosis en el rango de 0,3–90 mcg/kg en voluntarios sanos y en pacientes con enfermedades oncológicas.

Tras la administración intravenosa única de 0,75 mg de palonosetrón una vez al día en 11 pacientes con cáncer testicular, el aumento medio (± desviación estándar [DE]) de las concentraciones plasmáticas del día 1 al día 5 fue del 42 ± 34 %. Tras la administración intravenosa de 0,25 mg de palonosetrón una vez al día durante 3 días consecutivos en 12 voluntarios sanos, el aumento medio (± DE) de las concentraciones plasmáticas de palonosetrón del día 1 al día 3 fue del 110 ± 45 %.

En estudios realizados se ha demostrado que la exposición total (AUC0-∞) tras la administración intravenosa de 0,25 mg de palonosetrón una vez al día durante 3 días consecutivos es similar a la exposición total tras la administración intravenosa única de 0,75 mg, aunque los valores de Cmax tras la dosis única de 0,75 mg son más elevados.

Distribución.

Cuando se administra en las dosis recomendadas, el palonosetrón se distribuye ampliamente en el organismo con un volumen de distribución de aproximadamente 6,9–7,9 l/kg. Aproximadamente el 62 % de la dosis de palonosetrón se une a las proteínas plasmáticas.

Biotransformación.

La eliminación del palonosetrón se produce por dos vías: aproximadamente el 40 % de la dosis se excreta por los riñones y aproximadamente el 50 % se metaboliza, formando dos metabolitos principales que presentan menos del 1 % de actividad antagonista del palonosetrón frente a los receptores 5-HT3. En estudios in vitro sobre el metabolismo se ha demostrado que el isoenzima CYP2D6 y, en menor grado, los isoenzimas CYP3A4 y CYP1A2 participan en el metabolismo del palonosetrón. Sin embargo, no existen diferencias farmacocinéticas clínicas relevantes entre pacientes con metabolismo lento y rápido de sustratos del isoenzima CYP2D6. El palonosetrón no inhibe ni induce, en concentraciones clínicamente relevantes, los isoenzimas del sistema del citocromo P450.

Eliminación.

Tras la administración intravenosa única de una dosis de 10 mcg/kg de [14C]-palonosetrón, aproximadamente el 80 % de la dosis se recuperó en la orina durante 144 horas, siendo la fracción de sustancia activa inalterada (palonosetrón) de aproximadamente el 40 % de la dosis administrada. Tras la administración intravenosa en bolo única en voluntarios sanos, el aclaramiento total del palonosetrón del organismo fue de 173 ± 73 ml/min, y el aclaramiento renal fue de 53 ± 29 ml/min. La baja velocidad de eliminación total del organismo y el elevado volumen de distribución determinan un período de semieliminación final de aproximadamente 40 horas. En el 10 % de los pacientes, el valor medio del período de semieliminación final supera las 100 horas.

Farmacocinética en poblaciones especiales.

Pacientes de edad avanzada.

La edad del paciente no influye en la farmacocinética del palonosetrón. No se requiere ajuste posológico en pacientes de edad avanzada.

Sexo.

El sexo del paciente no influye en la farmacocinética del palonosetrón. No se requiere ajuste posológico según el sexo del paciente.

Población pediátrica.

Se obtuvieron datos farmacocinéticos tras la administración intravenosa única del medicamento Alokxi® en un subgrupo de pacientes pediátricos con cáncer (n=280), que recibieron el medicamento en dosis de 10 mcg/kg o 20 mcg/kg. Al aumentar la dosis de 10 mcg/kg a 20 mcg/kg, se observó un aumento proporcional a la dosis del valor medio de la AUC. Tras la infusión intravenosa única del medicamento Alokxi® en dosis de 20 mcg/kg, las concentraciones máximas en plasma (C_T), determinadas al final de la infusión de 15 minutos, mostraron una alta variabilidad en todos los grupos de edad, con una tendencia a disminuir en pacientes menores de 6 años en comparación con pacientes pediátricos mayores. El período medio de semidesintegración fue de 29,5 horas en todos los grupos de edad (rango aproximado de 20 a 30 horas) tras la administración de la dosis de 20 mcg/kg.

El aclaramiento total (l/h/kg) en pacientes de 12 a 17 años fue similar al observado en voluntarios adultos sanos. No existe una diferencia clara en el volumen de distribución expresado en l/kg.

Insuficiencia renal.

No se requiere ajuste posológico en pacientes con insuficiencia renal. No existen datos sobre farmacocinética en pacientes sometidos a hemodiálisis.

Insuficiencia hepática.

Los pacientes con insuficiencia hepática grave no requieren ajuste posológico del palonosetrón.

Datos preclínicos de seguridad.

Los efectos observados en estudios preclínicos solo se produjeron con dosis que exceden considerablemente el efecto máximo en humanos, lo que indica una baja relevancia para el uso clínico.

Los estudios preclínicos muestran que el palonosetrón puede bloquear los canales iónicos implicados en la despolarización y repolarización ventricular y prolongar la duración del potencial de acción solo a concentraciones muy elevadas.

Los estudios en animales no indican la presencia de efectos perjudiciales directos o indirectos de este medicamento sobre el curso del embarazo, el desarrollo del embrión/feto, el parto o el desarrollo postnatal de la descendencia. Los datos sobre el paso placentario del medicamento en estudios en animales son limitados (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

El palonosetrón no es mutagénico. Dosis altas de palonosetrón (cada dosis produce un efecto que excede al menos 30 veces el efecto terapéutico en humanos), administradas diariamente durante 2 años, provocaron un aumento en la frecuencia de tumores hepáticos, neoplasias endocrinas (en la glándula tiroides, médula suprarrenal) y tumores cutáneos en ratas, pero no en ratones. Los mecanismos que subyacen a este fenómeno no están completamente esclarecidos, pero debido a las altas dosis utilizadas y al hecho de que el medicamento Alokxi® está indicado para uso único, estos resultados no se consideran relevantes para el uso clínico.

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención de las náuseas y vómitos agudos asociados a la quimioterapia altamente emetógena o moderadamente emetógena en oncología.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes mencionados en la sección «Composición».

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El palonosetron se metaboliza principalmente por la isoenzima CYP2D6; las isoenzimas CYP3A4 y CYP1A2 desempeñan un papel menos importante en su metabolismo. Según datos de estudios in vitro, el palonosetron no inhibe ni induce, en concentraciones clínicamente relevantes, las isoenzimas del sistema del citocromo P450.

Medicamentos quimioterapéuticos.

En estudios preclínicos se ha demostrado que el palonosetron no inhibe los efectos antineoplásicos de cinco agentes quimioterapéuticos estudiados (cisplatino, ciclofosfamida, citarabina, doxorrubicina y mitomicina C).

Metoclopramida.

En un estudio clínico no se observó ninguna interacción farmacocinética significativa entre el palonosetron administrado por vía intravenosa en dosis única y la metoclopramida administrada por vía oral, que alcanzó concentraciones estables (inhibidor de CYP2D6).

Inductores e inhibidores de CYP2D6.

Un análisis farmacocinético poblacional demostró la ausencia de influencia significativa sobre el aclaramiento del palonosetron cuando se administró conjuntamente con inductores de CYP2D6 (dexametasona y rifampicina) e inhibidores de CYP2D6 (incluyendo amiodarona, celecoxib, clorpromacina, cimetidina, doxorrubicina, fluoxetina, haloperidol, paroxetina, quinidina, ranitidina, ritonavir, sertralina o terbinafina).

Corticosteroides.

El palonosetron se ha administrado de forma segura concomitantemente con corticosteroides.

Medicamentos serotoninérgicos (ISRS e IRSN).

Se han notificado casos de síndrome serotoninérgico asociados a la administración concomitante de antagonistas del 5-HT3 y otros fármacos serotoninérgicos (incluyendo ISRS e IRSN).

Otros medicamentos.

El palonosetron se ha administrado de forma segura junto con analgésicos, antieméticos/medicamentos contra las náuseas, espasmolíticos y medicamentos anticolinérgicos.

Características de uso.

Dado que palonosetrón puede aumentar el tiempo de tránsito del contenido del intestino grueso, es necesario observar cuidadosamente a los pacientes con antecedentes de estreñimiento o con signos de obstrucción intestinal subaguda tras la administración del medicamento. Se han notificado dos casos de aparición de estreñimiento con tapón fecal que requirieron hospitalización durante el tratamiento con palonosetrón a una dosis de 750 mcg.

Todas las dosis de palonosetrón estudiadas no provocaron prolongación clínicamente significativa del intervalo QT corregido respecto a la frecuencia cardíaca (QTc).

Sin embargo, como otros antagonistas de 5-HT₃, este medicamento debe administrarse con precaución a pacientes que presenten prolongación del intervalo QT o que sean propensos a desarrollarla. Estos pacientes incluyen personas con antecedentes personales o familiares de prolongación del intervalo QT, alteraciones del equilibrio electrolítico, insuficiencia cardíaca congestiva, bradiarritmias, trastornos del sistema de conducción cardíaca, así como personas que reciben medicamentos antiarrítmicos u otros fármacos que provocan prolongación del intervalo QT o alteraciones del equilibrio electrolítico. Antes de administrar un antagonista de 5-HT₃, se debe corregir la hipocaliemia y la hipomagnesemia.

Se han notificado casos de síndrome serotoninérgico asociado al uso de antagonistas de 5-HT₃, tanto como monoterapia como en combinación con otros fármacos serotoninérgicos (incluyendo inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) e inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN)). Se recomienda una observación adecuada de los pacientes para detectar oportunamente síntomas compatibles con el síndrome serotoninérgico.

No se debe administrar el medicamento Alokxi® para la prevención o tratamiento de náuseas y vómitos en los días posteriores a una sesión de quimioterapia, salvo que su uso preceda a otra sesión de quimioterapia.

El contenido de sodio del medicamento es inferior a 1 mmol (23 mg) por vial, por lo tanto, Alokxi® prácticamente no contiene sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

No existen datos clínicos sobre el uso de palonosetrón durante el embarazo. Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos o indirectos de este fármaco sobre el curso del embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto o el desarrollo postnatal de la descendencia. Actualmente, los datos en animales sobre el paso placentario son limitados (ver sección «Datos de seguridad preclínicos»). Debido a que no existe experiencia en el uso de palonosetrón durante el embarazo en humanos, no debe administrarse palonosetrón a mujeres embarazadas a menos que el médico lo considere necesario.

Lactancia.

Dado que no existen datos sobre la capacidad de palonosetrón para pasar a la leche materna, se debe suspender la lactancia durante el tratamiento con este medicamento.

Fertilidad.

No existen datos sobre el efecto de palonosetrón sobre la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Dado que palonosetrón puede provocar mareo, somnolencia o fatiga, se debe advertir a los pacientes que eviten conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento Alokxi® debe administrarse únicamente antes de iniciar la quimioterapia. Este medicamento debe ser administrado por personal sanitario en un entorno con adecuado control médico.

Dosificación.

Adultos.

250 µg de palonosetrón se administran mediante una única inyección intravenosa en bolo aproximadamente 30 minutos antes del inicio de la quimioterapia. El tiempo de administración del medicamento Alokxi® es de 30 segundos. La eficacia del medicamento Alokxi® en la prevención de las náuseas y vómitos provocados por quimioterapia altamente emetógena puede aumentarse si se administra adicionalmente un corticosteroide antes de la quimioterapia.

Pacientes de edad avanzada.

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada.

Niños y adolescentes (de 1 mes a 17 años de edad).

Palonosetrón en una dosis de 20 µg/kg (la dosis total máxima no debe exceder los 1500 µg) se administra como una única infusión intravenosa de 15 minutos, que comienza aproximadamente 30 minutos antes del inicio de la quimioterapia.

La seguridad y eficacia del medicamento Alokxi® en niños menores de 1 mes de edad no han sido establecidas. No existen datos al respecto. Hay datos limitados disponibles sobre el uso de Alokxi® para prevenir náuseas y vómitos en niños menores de 2 años.

Insuficiencia hepática.

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática.

Insuficiencia renal.

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

No hay datos disponibles sobre el uso de este medicamento en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal sometidos a hemodiálisis.

Vía de administración.

Para administración intravenosa.

Niños.

Esta forma farmacéutica se administra a niños de 1 mes a 17 años de edad.

Sobredosificación.

Hasta la fecha no se han notificado casos de sobredosificación.

En estudios clínicos en adultos se han utilizado dosis de hasta 6 mg. En el grupo que recibió la dosis más alta, la frecuencia de reacciones adversas fue similar a la observada en otros grupos; no se observó dependencia de las reacciones con respecto a la dosis. En el improbable caso de sobredosificación, se recomienda tratamiento de soporte. No se han realizado estudios sobre la conveniencia de la diálisis, sin embargo, dada la gran volumen de distribución del fármaco, es poco probable que la diálisis sea eficaz para tratar la sobredosificación con Alokxi®.

Población pediátrica.

No se han notificado casos de sobredosificación durante los estudios clínicos realizados con población pediátrica.

Reacciones adversas.

Durante los estudios clínicos con una dosis de 250 µg (número total de participantes: 633), las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia y que posiblemente estuvieron relacionadas con el uso del medicamento Alox® fueron cefalea (9 %) y estreñimiento (5 %).

Las reacciones adversas (RA) que se enumeran a continuación se observaron durante los estudios clínicos y se consideraron posiblemente o probablemente relacionadas con la administración de Alox®. Fueron clasificadas según su frecuencia de la siguiente manera: frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10) o infrecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100). Durante el período de vigilancia poscomercialización, se registraron reacciones muy raras (< 1/10000).

Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

° Datos obtenidos durante la vigilancia poscomercialización.

* Incluyendo: sensación de ardor, endurecimiento de la piel, malestar y dolor.

Población pediátrica.

En estudios clínicos realizados con participación de población pediátrica para la prevención de náuseas y vómitos provocados por quimioterapia moderadamente emetógena y altamente emetógena, 402 pacientes recibieron una dosis única de palonosetrón (3, 10 ó 20 mcg/kg). Con el uso de palonosetrón se notificaron reacciones adversas frecuentes y no frecuentes, sin que la frecuencia de ninguna de las reacciones adversas notificadas superara el 1 %.

Las reacciones adversas fueron evaluadas en pacientes pediátricos que recibieron palonosetrón antes de la quimioterapia con un número de ciclos de hasta 4.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales del sector sanitario deben notificar cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Periodo de validez. 5 años.

Después de abrir el frasco, la solución debe utilizarse inmediatamente y todo el medicamento no utilizado debe desecharse.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a una temperatura no superior a 25 ºC, en un lugar inaccesible para los niños.

Incompatibilidad.

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

Envase.

5 ml en un frasco; 1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante/solicitante.

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd., Irlanda.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad/domicilio del solicitante.

Damasstown, Mulhuddart, Dublín 15, Irlanda.