Алоксі®

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА AЛОКСІ® (ALOXI®)

Состав:

действующее вещество: палоносетрона гидрохлорид;

5 мл раствора содержат палоносетрона гидрохлорида 250 мкг;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421); динатрия эдетат; натрия цитрат; кислота лимонная, моногидрат; натрия гидроксид; кислота соляная разведенная; вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для внутривенных инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Противорвотные средства и средства против тошноты. Антагонисты серотониновых рецепторов (5-НТ₃). Код АТХ A04A A05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Aлоксі® – селективный высокоаффинный антагонист 5-НТ3-рецепторов. Механизм действия связан с подавлением рвотного рефлекса путем блокады серотониновых 5-НТ3-рецепторов на уровне нейронов центральной нервной системы.

Фармакокинетика.

Абсорбция.

Среднее значение периода полувыведения после внутривенного применения составляет около 40 часов. Средние значения максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) и площади под кривой «концентрация-время» (AUC0-∞) в целом являются дозопропорциональными в диапазоне доз 0,3–90 мкг/кг у здоровых добровольцев и у пациентов с онкологическими заболеваниями.

После внутривенного применения 0,75 мг палоносетрона один раз в сутки однократно у 11 пациентов с раком яичка среднее (± стандартное отклонение (СО)) увеличение плазменных концентраций с 1-го по 5-й день составило 42 ± 34 %. После внутривенного применения 0,25 мг палоносетрона один раз в сутки ежедневно в течение 3 дней у 12 здоровых добровольцев среднее (± СО) увеличение плазменных концентраций палоносетрона с 1-го по 3-й день составило 110 ± 45 %.

В ходе исследований было показано, что общая экспозиция (AUC0-∞) при внутривенном применении дозы 0,25 мг палоносетрона один раз в сутки в течение 3 дней подряд аналогична общей экспозиции при внутривенном однократном применении дозы 0,75 мг, однако при этом значения Cmax при однократном применении дозы 0,75 мг выше.

Распределение.

При применении в рекомендованных дозах палоносетрон широко распределяется в организме с объемом распределения около 6,9–7,9 л/кг. Примерно 62 % дозы палоносетрона связывается с белками плазмы крови.

Биотрансформация.

Элиминация палоносетрона происходит двумя путями: около 40 % дозы выводится почками и около 50 % метаболизируется с образованием двух основных метаболитов, которые обладают менее чем 1 % антагонистической активности палоносетрона в отношении 5-НТ3-рецепторов. В ходе исследований метаболизма in vitro было показано, что в метаболизме палоносетрона участвуют изофермент CYP2D6 и в меньшей степени – изоферменты CYP3A4 и CYP1A2. Однако отсутствуют клинические фармакокинетические различия у пациентов с медленным и быстрым метаболизмом субстратов изофермента CYP2D6. Палоносетрон в клинически значимых концентрациях не ингибирует и не индуцирует изоферменты системы цитохрома P450.

Элиминация.

После внутривенного однократного введения дозы 10 мкг/кг [14C]-палоносетрона около 80 % дозы обнаруживали в течение 144 часов в моче, при этом доля неизменённого действующего вещества палоносетрона составляла приблизительно 40 % от введённой дозы. После внутривенного болюсного однократного введения дозы у здоровых добровольцев общий клиренс палоносетрона из организма составлял 173 ± 73 мл/мин, а почечный клиренс – 53 ± 29 мл/мин. Низкая скорость общего клиренса из организма и большой объём распределения обусловливают конечный период полувыведения продолжительностью около 40 часов. У 10 % пациентов среднее значение конечного периода полувыведения составляет более 100 часов.

Фармакокинетика в отдельных популяциях.

Пациенты пожилого возраста.

Возраст пациента не влияет на фармакокинетику палоносетрона. Для пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Пол.

Пол пациента не влияет на фармакокинетику палоносетрона. Корректировка дозы в зависимости от пола пациента не требуется.

Педиатрическая популяция.

Фармакокинетические данные при однократном внутривенном введении препарата Aлоксі® были получены в подгруппе педиатрических пациентов с раком (n=280), получавших препарат в дозе 10 мкг/кг или 20 мкг/кг. При увеличении дозы с 10 мкг/кг до 20 мкг/кг наблюдалось дозопропорциональное увеличение среднего значения AUC. После однократной внутривенной инфузии препарата Aлоксі® в дозе 20 мкг/кг пиковые концентрации в плазме крови (СТ), определённые в конце 15-минутной инфузии, отмечались с высокой вариабельностью у всех возрастных групп с тенденцией к снижению у пациентов в возрасте до 6 лет по сравнению с педиатрическими пациентами старшего возраста. Средний период полураспада составлял 29,5 часа у всех возрастных групп (диапазон приблизительно от 20 до 30 часов) после введения препарата в дозе 20 мкг/кг.

Общий клиренс (л/ч/кг) у пациентов в возрасте от 12 до 17 лет был сопоставим с этим показателем у здоровых взрослых добровольцев. Явной разницы в объёме распределения, выраженном в л/кг, нет.

Почечная недостаточность.

Для пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Данные о фармакокинетике у пациентов, находящихся на гемодиализе, отсутствуют.

Печеночная недостаточность.

Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью не нуждаются в коррекции дозы палоносетрона.

Доклинические данные о безопасности.

Эффекты в доклинических исследованиях наблюдались только при таких дозах, которые значительно превышают максимальное воздействие на человека, что свидетельствует о малой значимости для клинического применения.

Доклинические исследования показывают, что палоносетрон только в очень высоких концентрациях может блокировать ионные каналы, участвующие в деполяризации и реполяризации желудочков и удлиняющие длительность потенциала действия.

Данные исследований на животных не указывают на наличие прямого или непрямого вредного влияния этого средства на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие потомства. Данные исследований на животных в отношении плацентарного переноса лекарственного средства ограничены (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Палоносетрон не является мутагенным. Высокие дозы палоносетрона (каждая доза оказывает воздействие, которое по меньшей мере в 30 раз превышает терапевтическое воздействие на человека), применяемые ежедневно в течение 2 лет, приводили к повышенной частоте образования опухолей печени, эндокринных новообразований (в щитовидной железе, мозговом веществе надпочечников) и опухолей кожи у крыс, но не у мышей. Механизмы, лежащие в основе этого явления, полностью не изучены, однако из-за высоких доз и того, что препарат Aлоксі® предназначен для однократного применения, эти результаты не считаются релевантными для клинического применения.

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика острой тошноты и рвоты, связанных с высокоэметогенной или умеренноэметогенной химиотерапией в онкологии.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Палоносетрон метаболизируется в основном изоферментом CYP2D6; менее значимую роль в его метаболизме играют изоферменты CYP3A4 и CYP1A2. Согласно данным исследований in vitro, палоносетрон в клинически значимых концентрациях не ингибирует и не индуцирует изоферменты системы цитохрома P450.

Химиотерапевтические лекарственные средства.

В ходе доклинических исследований установлено, что палоносетрон не ингибирует противоопухолевые эффекты пяти исследованных химиотерапевтических средств (цисплатина, циклофосфамида, цитарабина, доксорубицина и митомицина C).

Метоклопрамид.

В ходе клинического исследования не наблюдалось значимого фармакокинетического взаимодействия между палоносетроном, применяемым однократно внутривенно, и стабильной концентрацией метоклопрамидa (ингибитора CYP2D6), применяемого перорально.

Индукторы и ингибиторы CYP2D6.

В ходе популяционного фармакокинетического анализа показано отсутствие значимого влияния на клиренс палоносетрона при его одновременном применении с индукторами CYP2D6 (дексаметазон и рифампицин) и ингибиторами CYP2D6 (включая амиодарон, целекоксиб, хлорпромазин, циметидин, доксорубицин, флуоксетин, галоперидол, пароксетин, хинидин, ранитидин, ритонавир, сертралин или тербинафин).

Кортикостероиды.

Палоносетрон безопасно применялся одновременно с кортикостероидами.

Серотонинергические средства (СИОЗС и ИЗССН).

Сообщалось о случаях развития серотонинового синдрома на фоне одновременного применения антагонистов 5-НТ3 и других серотонинергических препаратов (включая СИОЗС и ИЗССН).

Другие лекарственные средства.

Палоносетрон безопасно применялся с анальгетиками, противорвотными средствами/средствами против тошноты, спазмолитиками и антихолинергическими лекарственными средствами.

Особенности применения.

Поскольку палоносетрон может увеличивать время прохождения содержимого толстой кишки, после введения препарата необходимо наблюдать за состоянием пациентов с анамнезом запоров или с признаками подострой кишечной непроходимости. Сообщалось о двух случаях развития запора с каловой пробкой, для лечения которого потребовалась госпитализация, на фоне применения палоносетрона в дозе 750 мкг.

Все исследованные дозы палоносетрона не приводили к клинически значимому удлинению интервала QT, скорректированного по частоте сердечных сокращений (QTc).

Однако, как и другие антагонисты 5-НТ₃, этот препарат следует с осторожностью применять у пациентов с удлинением интервала QT или склонностью к его развитию. К таким пациентам относятся лица с удлинением интервала QT в анамнезе (личном или семейном), с нарушениями электролитного баланса, застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмиями, нарушениями проводящей системы сердца, а также лица, получающие противоаритмические лекарственные средства или другие лекарственные средства, вызывающие удлинение интервала QT или нарушения электролитного баланса. Перед применением 5-НТ₃-антагониста необходимо скорректировать гипокалиемию и гипомагниемию.

Сообщалось о случаях развития серотонинового синдрома при применении 5-НТ₃-антагонистов как монотерапии, так и в комбинации с другими серотонинергическими препаратами (в том числе с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН)). Рекомендуется тщательное наблюдение за состоянием пациентов для своевременного выявления симптомов, сходных с признаками серотонинового синдрома.

Не следует применять препарат Алокси® для профилактики или лечения тошноты и рвоты в дни после сеанса химиотерапии, за исключением случаев, когда такое применение предшествует следующему сеансу химиотерапии.

Содержание натрия в лекарственном средстве составляет менее 1 ммоль (23 мг) на флакон, то есть препарат Алокси® практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность.

Клинические данные по применению палоносетрона во время беременности отсутствуют. Данные исследований на животных не указывают на наличие прямого или косвенного вредного влияния этого средства на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие потомства. На данный момент данные исследований на животных о плацентарном проникновении ограничены (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Опыт применения палоносетрона во время беременности у человека отсутствует, поэтому не следует применять палоносетрон беременным, если только врач не сочтет это необходимым.

Грудное вскармливание.

Поскольку данные о способности палоносетрона проникать в грудное молоко отсутствуют, грудное вскармливание в период терапии этим средством следует прекратить.

Фертильность.

Данные о влиянии палоносетрона на фертильность отсутствуют.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Исследования влияния препарата на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами не проводились.

Поскольку палоносетрон может вызывать головокружение, сонливость или утомляемость, пациентов следует предупреждать о необходимости воздерживаться от управления транспортными средствами или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат Алокси® следует назначать только перед применением химиотерапии. Это лекарственное средство должен вводить медицинский работник в условиях надлежащего медицинского контроля.

Дозировка.

Взрослые.

250 мкг палоносетрона применяют однократно внутривенно болюсно примерно за 30 минут до начала химиотерапии. Время введения препарата Алокси® составляет 30 секунд. Эффективность препарата Алокси® в профилактике тошноты и рвоты, вызванных высокоэметодогенной химиотерапией, можно повысить, если дополнительно применить кортикостероид перед химиотерапией.

Пожилые пациенты.

Коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется.

Дети и подростки (в возрасте от 1 месяца до 17 лет).

Палоносетрон в дозе 20 мкг/кг (максимальная общая доза не должна превышать 1500 мкг) применяют в виде однократной 15-минутной внутривенной инфузии, начинающейся примерно за 30 минут до начала химиотерапии.

Безопасность и эффективность препарата Алокси® у детей в возрасте младше 1 месяца не установлены. Данные отсутствуют. Имеются ограниченные данные по применению препарата Алокси® для профилактики тошноты и рвоты у детей в возрасте до 2 лет.

Печеночная недостаточность.

Коррекция дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.

Почечная недостаточность.

Коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.

Отсутствуют доступные данные по применению этого препарата пациентам с терминальной стадией заболевания почек, находящимся на гемодиализе.

Способ применения.

Для внутривенного применения.

Дети.

Эту лекарственную форму применяют детям в возрасте от 1 месяца до 17 лет.

Передозировка.

На данный момент не сообщалось ни об одном случае передозировки.

В ходе клинических исследований у взрослых применяли дозы до 6 мг. В группе, получавшей самую высокую дозу, частота возникновения нежелательных реакций была сопоставима с частотой, наблюдавшейся в других группах; дозозависимости реакций не отмечалось. В маловероятном случае передозировки показана поддерживающая терапия. Исследований целесообразности применения диализа не проводилось, однако, учитывая большой объём распределения препарата, эффективность диализа в лечении передозировки препарата Алокси® маловероятна.

Педиатрическая популяция.

Сообщений о случаях передозировки во время клинических исследований с участием педиатрической популяции не поступало.

Побочные реакции.

В ходе клинических исследований при применении дозы 250 мкг (общее количество участников — 633) наиболее часто наблюдались побочные реакции, которые, по крайней мере, возможно, были связаны с действием препарата Alokси®: головная боль (9 %) и запор (5 %).

Ниже перечислены побочные реакции (ПР), наблюдавшиеся в ходе клинических исследований и расцененные как возможно или вероятно связанные с применением препарата Alokси®. Они были классифицированы по частоте следующим образом: часто (от ≥ 1/100 до < 1/10) или нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100). В период постмаркетингового наблюдения были зарегистрированы реакции, которые встречались очень редко (< 1/10000).

В пределах каждой частотной группы побочные реакции перечислены в порядке уменьшения их серьезности.

° Данные получены в период постмаркетингового наблюдения.

* В том числе: ощущение жжения, уплотнение кожи, дискомфорт и боль.

Педиатрическая популяция.

В рамках клинических исследований с участием педиатрической популяции для профилактики тошноты и рвоты, вызванных умеренноэметогенной и высокоэметогенной химиотерапией, 402 пациента получали однократную дозу палоносетрона (3, 10 или 20 мкг/кг). При применении палоносетрона сообщалось о частых и редких побочных реакциях, при этом частота ни одной из зарегистрированных побочных реакций не превышала 1 %.

Побочные реакции были оценены у педиатрических пациентов, получавших палоносетрон перед химиотерапией с количеством циклов до 4.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства играет важную роль. Это позволяет продолжать наблюдение за соотношением «польза/риск» лекарственного средства. Работники здравоохранения должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Срок годности. 5 лет.

После вскрытия флакона раствор следует использовать сразу, а весь неиспользованный раствор утилизировать.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в местах, недоступных для детей.

Несовместимость.

Этот лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка.

По 5 мл в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель/Заявитель.

Хелсінн Бірекс Фармасьютикалс Лтд., Ирландия.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности/местонахождение заявителя.

Дамастаун, Малхаддарт, Дублин 15, Ирландия.