Akripteha

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU AKRIPTHEGA (ACRIPTEGA)

Skład:

Substancje czynne: dolutegravir, lamiwudyna, fumaran tenofoviru disoproxilu;

1 tabletka zawiera: dolutegraviru sodu 52,6 mg odpowiadające dolutegravirowi 50 mg, lamiwudyny 300 mg, fumaranu tenofoviru disoproxilu 300 mg odpowiadające tenofoviru disoproxilowi 245 mg;

Substancje pomocnicze: manitol (E 421); celuloza mikrokryształowa; sodowa sól glikolu krochmalu (typ A); povidon K-30; laktoza jednowodna; sodowa sól kroscelulozy; stearyna magnezu; powłoka tabletki: Opadry II biały (85F18422) (alkohol poliwinylowy częściowo zhydrolizowany, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 4000, talk).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki w kształcie kapsułki, dwuwypukłe, z zaokrąglonymi krawędziami, powlekane powłoką filmową, od białego do prawie białego koloru, z oznaczeniem M po jednej stronie i LTD po drugiej stronie tabletki.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwwirusowe do stosowania systemowego o działaniu bezpośrednim. Środki przeciwwirusowe do leczenia zakażenia HIV w kombinacjach.

Kod ATX J05AR27.

Właściwości farmakodynamiczne.

Mechanizm działania

Dolutegravir hamuje HIV-integrazę, wiążąc się z aktywnym centrum enzymu integrAZY i blokując etap przeniesienia łańcucha w procesie integracji retrowirusowej deoksyrybonukleinowej kwasu (DNA), który jest kluczowy dla cyklu replikacji wirusa HIV (wirusa niedoboru odporności u ludzi).

Lamiwudyna, negatywny enancjomer 2’-dewoksy-3’-tia cytydyny, jest analogiem dideoksynukleozydu. Tenofovir disoproxil przekształca się in vivo w tenofowir, analog nukleozyd mono fosforanu (nukleotydu) adenozyno mono fosforanu.

Lamivudyna i tenofovir fosforylują się przez enzymy komórkowe, tworząc odpowiednio lamivudynę trifosforan i tenofovir difosforan. Lamivudyna trifosforan i tenofovir difosforan konkurencyjnie hamują odwrotną transkryptazę HIV-1, co prowadzi do przerwania łańcucha DNA. Oba związki są aktywne przeciwko HIV-1 i HIV-2, a także przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B.

Skutki farmakodynamiczne

Aktywność przeciwwirusowa w hodowli komórkowej

Dolutegravir

Wskaźnik IC50 dla dolutegraviru w różnych laboratoryjnych szczepach HIV-1 przy użyciu mononuklearnych komórek krwi obwodowej (PBMC) wynosił 0,5 nM, a przy użyciu komórek MT-4 wynosił od 0,7 do 2 nM. Wskaźniki IC50 były podobne w izolatach komórkowych bez istotnych różnic między podtypami (A, B, C, D, E, F i G). Średnia wartość IC50 dla trzech izolatów HIV-2 wynosiła 0,18 nM (zakres 0,09–0,61 nM).

Lamivudyna

Aktywność przeciwwirusową lamivudyny wobec HIV-1 oceniano w szeregu linii komórkowych, w tym monocytach i PBMC, przy użyciu standardowych testów wrażliwości. Wartości EC50 zawierały się w zakresie od 0,003 do 15 µM wobec HIV-1 klad A–G i grupy O.

Tenofovir disoproxil

Aktywność przeciwwirusową tenofowiru wobec laboratoryjnych i klinicznych szczepów HIV-1 oceniano w limfoblastoidalnych liniach komórkowych typu T, pierwotnych monocytach/makrofagach oraz PBMC. Wartości EC50 dla tenofowiru zawierały się w zakresie 0,04–8,5 µM. Tenofovir wykazywał aktywność przeciwwirusową w hodowli komórkowej wobec HIV-1 klad A, B, C, D, E, F, G i O (wartości EC50 wahały się od 0,5 do 2,2 µM).

Działanie przeciwwirusowe w kombinacji z innymi lekami przeciwwirusowymi

Nie zaobserwowano żadnego efektu antagonizmu in vitro przy stosowaniu dolutegraviru z innymi badanymi lekami przeciwwirusowymi: staurydyną, abakawirem, efawiirenzem, newirapynam, lopinawirem, amprenawirem, enfuwertydem, marawirokiem i raltegrawirem. Ponadto nie zaobserwowano efektów antagonizmu przy stosowaniu dolutegraviru z adefovirom, a rybawiryna nie miała widocznego wpływu na działanie dolutegraviru.

Przy stosowaniu lamivudyny i innych leków przeciwwirusowych (badane leki: abakawir, didanozyna, newirapyna i zydowudyna) nie zaobserwowano efektów antagonizmu in vitro.

Odporność in vitro (dolutegravir)

Zauważono mutacje E92Q (wielokrotna zmiana, FC 3) oraz G193E (również FC 3) szczepu NL432. Mutacja E92Q została zaobserwowana u pacjentów z wcześniejszą opornością na raltegrawir, którzy następnie otrzymywali dolutegravir (zakwalifikowana jako mutacja wtórna dla dolutegraviru).

Przy użyciu klinicznych izolatów podtypów B, C i A/G do określenia substytucji integrAZY R263K oraz G118R (w C i A/G) o mutacji R263K zgłoszono u dwóch pacjentów, którzy otrzymywali terapię przeciwwirusową i nie otrzymywali inhibitorów integrAZY z podtypami B i C w programie klinicznym, ale bez wpływu na wrażliwość na dolutegravir in vitro. Mutacja G118R obniżała wrażliwość na dolutegravir w mutacjach kierowanych na miejsce (FC 10), ale nie występowała u pacjentów otrzymujących dolutegravir w programie fazy III.

Pierwotne mutacje przy stosowaniu raltegrawiru/elwitewiru (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q i T66I) nie wpływały na wrażliwość na dolutegravir in vitro jako pojedyncze mutacje. Jeśli mutacje zakwalifikowane jako wtórne związane z inhibitorem integrAZY (dla raltegrawiru/elwitewiru) były dodawane do tych pierwotnych mutacji w eksperymencie z mutacjami kierowanymi na miejsce, wrażliwość na dolutegravir pozostawała niezmieniona (FC < 2 wobec „typu dzikiego”), z wyjątkiem mutacji Q148, w których w kombinacjach z znanymi mutacjami wtórnymi wskaźnik FC wynosił 5–10 lub więcej. Wpływ mutacji Q148 (H/R/K) został również potwierdzony w eksperymentach z przekładkami mutacji kierowanych na miejsce. W przekładce sekwencyjnej ze szczepem NL432, począwszy od mutacji kierowanych na miejsce z ukrytymi mutacjami N155H lub E92Q, nie obserwowano dalszej selekcji oporności (wartość FC nie zmieniała się, pozostając bliska 1). Z drugiej strony, począwszy od mutantów z ukrytymi mutacjami Q148H (FC 1), zaobserwowano różnorodność mutacji wtórnych z dalszym wzrostem wskaźnika FC do wartości > 10.

Nie określono klinicznie istotnej wartości progowej fenotypu (FC wobec wirusa „typu dzikiego”); oporność genotypowa była lepszym wskaźnikiem prognostycznym wyniku.

Przy analizie wrażliwości na dolutegravir w izolatach opornych na raltegrawir, uzyskanych od pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali raltegrawir, dolutegravir miał wskaźnik FC ≤ 10 u 94% z 705 izolatów klinicznych.

Odporność in vivo (dolutegravir)

U pacjentów wcześniej nie leczonych i otrzymujących dolutegravir w połączeniu z dwoma inhibitorami nukleozydowymi odwrotnej transkryptazy (NRTI) w badaniach klinicznych nie zaobserwowano rozwoju oporności na leki z klasy inhibitorów integrAZY ani na NRTI (n = 1118, obserwacja przez 48–96 tygodni).

U pacjentów z wcześniejszą nieskuteczną terapią przeciwwirusową, którzy nie otrzymywali inhibitorów integrAZY, zmiany inhibitora integrAZY zaobserwowano u 4 z 354 pacjentów (obserwacja przez 48 tygodni), którzy otrzymywali dolutegravir w kombinacji z reżimem tła wybranym przez badacza. Z tych czterech pacjentów dwoje miało unikalną substytucję integrAZY R263K z maksymalnym wskaźnikiem FC 1,93, u jednego pacjenta była polimorficzna substytucja integrAZY V151V/I z maksymalnym wskaźnikiem FC 0,92, a u kolejnego pacjenta występowały wcześniejsze mutacje integrAZY i uznano, że wcześniej otrzymywał inhibitory integrAZY lub był zakażony wirusem opornym na inhibitory integrAZY. Mutacja R263K została również wyizolowana in vitro (patrz wyżej).

W przypadku oporności na leki z klasy inhibitorów integrAZY po 24 tygodniu u 32 pacjentów (wszyscy otrzymywali dolutegravir w dawce 50 mg dwa razy dziennie + zoptymalizowane leki tła) z niepowodzeniem wirusologicznym zdefiniowanym protokołem (PDVF), wyizolowano następujące mutacje z parowanymi genotypami: L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) oraz E157E/Q (n = 1). Oporność na inhibitory integrAZY, która pojawiła się w trakcie leczenia, zazwyczaj występowała u pacjentów z mutacją Q148 w wywiadzie (na poziomie wyjściowym lub historyczny kontrola). U pięciu innych pacjentów wykryto PDVF między 24. a 28. tygodniem, a u dwóch z tych pięciu zaobserwowano mutacje, które pojawiły się w trakcie leczenia. Mutacjami, które pojawiły się w trakcie leczenia, lub kombinacjami mutacji były L74I (n = 1), N155H (n = 2). Mutacje, które pojawiły się w trakcie leczenia, obserwowano u 30 pacjentów z pierwotną genotypową opornością na inhibitory integrAZY w czasie skriningu, którzy otrzymywali leczenie dolutegravirem (plus zoptymalizowana terapia tła), co odpowiadało tym obserwacjom.

Odporność in vitro i in vivo (tenofovir)

Mutacja K65R została wyizolowana in vitro, gdy HIV-1 hodowano w obecności rosnących stężeń tenofowiru. Może to również występować in vivo przy niepowodzeniu wirusologicznym schematu leczenia zawierającego tenofowir. K65R obniża wrażliwość na tenofowir in vitro około dwukrotnie i jest związana z utratą odpowiedzi na schematy leczenia zawierające tenofowir. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów wcześniej leczonych oceniano aktywność tenofowiru wobec HIV wobec szczepów HIV-1 z mutacjami związanymi z analogiem tymidyny (TAM), które nie zostały wyizolowane przy stosowaniu tenofowiru. Szczepy HIV ekspresujące 3 lub więcej TAM, w tym mutację M41L lub L210W, wykazywały obniżoną odpowiedź na tenofowir.

Odporność in vitro i in vivo (lamivudyna)

W wielu przypadkach, gdy schemat leczenia zawierający lamivudynę jest nieskuteczny (co rzadziej występuje, gdy schemat leczenia zawiera wzmacniany rytonawirem inhibitor proteazy), mutacja M184V wyizolowana jest we wczesnym stadium. M184V powoduje wysoki poziom oporności na lamivudynę (> 300-krotne zmniejszenie wrażliwości). Replikacja wirusa z M184V przebiega gorzej niż replikacja wirusa „typu dzikiego”. Dane in vitro wskazują, że kontynuowanie stosowania lamivudyny w ramach schematu terapii przeciwwirusowej pomimo rozwoju M184V może zapewnić resztkową aktywność przeciwwirusową (prawdopodobnie poprzez zaburzenie replikacji wirusa). Kliniczna istotność tych obserwacji nie została ustalona. Dlatego kwestia kontynuowania leczenia lamivudyną pomimo pojawienia się mutacji M184V powinna być rozważana tylko wtedy, gdy aktywność najbardziej skutecznych i dostępnych NRTI jest znacznie osłabiona.

Oporność krzyżowa spowodowana mutacją M184V jest ograniczona do leków przeciwwirusowych z klasy nukleozydowych/nukleotydowych inhibitorów. Zydowudyna i staurydyna zachowują swoją aktywność przeciwwirusową przeciwko HIV-1 opornemu na lamivudynę. Abakawir zachowuje swoją aktywność przeciwwirusową przeciwko HIV-1 opornemu na lamivudynę, który ma tylko mutację M184V. Szczepy z mutacją M184V wykazują < 4-krotne zmniejszenie wrażliwości na didanozynę; kliniczne znaczenie tego nie zostało ustalone.

Wpływ na elektrokardiogram (dolutegravir)

Przy stosowaniu dawki trzykrotnie przekraczającej dawkę kliniczną nie zaobserwowano wpływu na interwał QTc.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

W kilku badaniach klinicznych potwierdzono skuteczność poszczególnych składników tego leku w kombinacji dawek stałych. Dolutegravir, lamivudyna i tenofovir disoproxil stosowano jako oddzielne leki w różnych kombinowanych schematach leczenia. Nie przeprowadzono badań klinicznych kombinacji dolutegraviru, lamivudyny i tenofowiru disoproksylu.

W dwóch badaniach klinicznych emtrycytabin i tenofovir disoproxil w kombinacji z dolutegravirem stosowano u pacjentów z zakażeniem HIV-1, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia. Udział pacjentów (ITT) z RNA HIV < 50 kopii/ml wynosił odpowiednio 93% i 94% po 48 tygodniach.

Farmakokinetyka.

Parametry wchłaniania leku Akripteha, określone po doustnym przyjęciu jednej tabletu na czczo przez zdrowych ochotników, przedstawiono w tabelach 1 i 2.

Tabela 1

Parametry farmakokinetyczne

Tabela 2

Farmakokinetyka (FK) dolutegrawiru, lamiwudyny i tenofowiru dizoproksylu

Związek między farmakokinetyką a farmakodynamiką

W badaniu doboru optymalnej dawki, w którym pacjenci otrzymywali monoterapię dolutegravirową, zaobserwowano szybki i zależny od dawki działanie przeciwwirusowe, z przeciętnym zmniejszeniem RNA HIV-1 o 2,5 log10 w 11. dniu po podaniu dawki 50 mg. Odpowiedź przeciwwirusowa utrzymywała się przez 3–4 dni po ostatniej dawce w grupie otrzymującej 50 mg leku.

Wyniki modelowania z wykorzystaniem połączonych danych z badań klinicznych prowadzonych wśród pacjentów z opornością na inhibitory integrazy wskazują, że zwiększenie dawki z 50 mg 2 razy dziennie do 100 mg 2 razy dziennie może zwiększyć skuteczność dolutegraviru u pacjentów z opornością na inhibitory integrazy i z ograniczonym wyborem opcji leczenia z powodu oporności na leki różnych klas. Szacowano, że wśród pacjentów z mutacją Q148 i dwiema lub więcej mutacjami wtórnymi G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) w 24. tygodniu wzrośnie o około 4–18 %. Choć te wyniki modelowania nie zostały potwierdzone w badaniach klinicznych, taką wysoką dawkę można rozważyć w przypadku mutacji Q148 z dwiema lub więcej mutacjami wtórnymi G140A/C/S, E138A/K/T, L74I u pacjentów z ograniczonym wyborem opcji leczenia z powodu oporności na leki różnych klas. Brak danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności dawki 100 mg 2 razy dziennie. Jednoczesne stosowanie atazanawiru istotnie zwiększa ekspozycję na dolutegravir, dlatego nie należy stosować tej wysokiej dawki dolutegraviru w połączeniu, ponieważ bezpieczeństwo takiej ekspozycji nie zostało ustalone.

Osobliwe grupy pacjentów

Dzieci

Farmakokinetyka dolutegraviru u 10 dzieci (w wieku od 12 do 18 lat) zakażonych HIV-1, które otrzymywały terapię przeciwwirusową, wykazała, że dawka dolutegraviru 50 mg raz dziennie prowadzi do ekspozycji na dolutegravir porównywalnej z ekspozycją u dorosłych otrzymujących dolutegravir w dawce 50 mg raz dziennie. Farmakokinetyka u 11 dzieci w wieku od 6 do 12 lat wykazała, że stosowanie dawki 25 mg raz dziennie pacjentom o masie ciała co najmniej 20 kg i 35 mg raz dziennie pacjentom o masie ciała co najmniej 30 kg prowadziło do ekspozycji na dolutegravir porównywalnej z ekspozycją u dorosłych. Ponadto modelowanie farmakokinetyki populacyjnej i analiza symulacyjna wykazały, że dawkowanie oparte na zakresie masy ciała (20, 25, 35 i 50 mg) u dzieci w wieku od 6 lat z masą ciała co najmniej 15 kg zapewnia porównywalną ekspozycję z wartościami u dorosłych (50 mg), przy czym najniższy zakres masy ciała wynosi 15–20 kg, co odpowiada dawce 20 mg dziennie.

Ekspozycja na tenofovir u dzieci otrzymujących tenofoviru disoproxil doustnie w dawce 245 mg dziennie była podobna do ekspozycji u dorosłych otrzymujących tenofoviru disoproxil w dawce 245 mg raz dziennie. Badania farmakokinetyczne z zastosowaniem tenofoviru disoproxilu w tabletach 245 mg u dzieci poniżej 12 roku życia lub przy zaburzeniach funkcji nerek nie prowadzono.

Dane dotyczące stosowania lamivudyny dzieciom w dawce 300 mg dziennie są ograniczone. Parametry farmakokinetyczne są porównywalne z parametrami obserwowanymi u dorosłych.

Pacjenci w podeszłym wieku

Analiza populacyjna farmakokinetyki dolutegraviru z wykorzystaniem danych od dorosłych zakażonych HIV-1 wykazała brak klinicznie istotnego wpływu wieku pacjenta na ekspozycję na dolutegravir.

Dane farmakokinetyczne dotyczące dolutegraviru, tenofoviru i lamivudyny u pacjentów powyżej 65 roku życia są ograniczone.

Zaburzenia funkcji nerek

Dane farmakokinetyczne uzyskano oddzielnie dla dolutegraviru, tenofoviru i lamivudyny. Klirens nerek niezmienionej substancji czynnej jest drogą wtórną wydalania dolutegraviru. Badanie farmakokinetyki dolutegraviru w dawce 50 mg prowadzono wśród dorosłych pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (CLcr < 30 ml/min) i zdrowych ochotników z grupy kontrolnej. Ekspozycja na dolutegravir zmniejszała się o około 40 % u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. Mechanizm tego zjawiska jest nieznany. Korekta dawki nie jest uważana za konieczną u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek. Dolutegravir nie był badany u pacjentów poddawanych dializie.

Badania lamivudyny wykazały, że stężenie w osoczu krwi (AUC) wzrasta u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek z powodu zmniejszonego klirensu. Ze względu na dane dotyczące lamivudyny lek Akripteha nie jest zalecany pacjentom z klirencem kreatyniny < 50 ml/min.

W porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek, u osób niezakażonych HIV ani wirusem zapalenia wątroby B, u których klirens kreatyniny przekraczał 80 ml/min, średnia ekspozycja na tenofovir wzrastała z 2185 ng·godz./ml do 3064 ng·godz./ml, 6009 ng·godz./ml i 15 985 ng·godz./ml u pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek odpowiednio.

Oczekuje się, że wydłużenie przedziału między dawkami u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek spowoduje wyższe stężenia szczytowe w osoczu krwi i niższe stężenia Cmin w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek. Kliniczne znaczenie tego zjawiska jest nieznane.

U pacjentów z nerek w stadium zaawansowanym (klirens kreatyniny poniżej 10 ml/min), którzy wymagają przeprowadzania hemodializy, stężenie tenofoviru między sesjami dializy istotnie wzrastało w ciągu 48 godzin, osiągając średnie wartości Cmax 1032 ng/ml i średnie wartości AUC0-48h 42 857 ng·godz./ml. Zaleca się zmianę przedziału między dawkami tenofoviru disoproxilu 245 mg u pacjentów z klirencem kreatyniny < 50 ml/min i u pacjentów z nerek w stadium zaawansowanym wymagających dializy.

Farmakokinetykę tenofoviru u pacjentów z klirencem kreatyniny < 10 ml/min, którzy nie poddawani są hemodializie, oraz u pacjentów z nerek w stadium zaawansowanym, którym przeprowadza się dializę otrzewnową lub inne rodzaje dializy, nie badano.

Zaburzenia funkcji wątroby

Dane farmakokinetyczne uzyskano oddzielnie dla dolutegraviru, tenofoviru i lamivudyny. Dolutegravir jest głównie metabolizowany i wydalany przez wątrobę. Jednorazową dawkę dolutegraviru 50 mg podawano 8 pacjentom z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugh) i 8 zdrowym ochotnikom z grupy kontrolnej. Całkowite stężenie dolutegraviru w osoczu krwi było podobne. Jednak u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby obserwowano wzrost stężenia niezwiązanego dolutegraviru o 1,5–2 razy w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami z grupy kontrolnej. Korekta dawki nie jest uważana za konieczną u pacjentów z niewydolnością wątroby lekkiego lub umiarkowanego stopnia. Wpływ ciężkiego zaburzenia funkcji wątroby na farmakokinetykę dolutegraviru nie był badany.

Farmakokinetykę tenofoviru po jednorazowym przyjęciu tenofoviru disoproxilu w dawce 245 mg badano u pacjentów bez zakażenia HIV z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (klasy B i C wg skali Childa-Pugh).

Nie zaobserwowano istotnych zmian farmakokinetyki lamivudyny i tenofoviru disoproxilu u pacjentów z różnym stopniem zaburzenia funkcji wątroby.

Polimorfizm enzymów metabolizujących lek

Brak dowodów, że typowy polimorfizm enzymów metabolizujących lek ma istotny wpływ kliniczny na farmakokinetykę dolutegraviru. Metaanaliza z wykorzystaniem farmakogenomiki wykazała, że u osób z genotypami UGT1A1 klirens dolutegraviru jest o 32 % niższy, a wartość AUC o 46 % wyższa w porównaniu z osobami posiadającymi genotypy związane z normalnym metabolizmem leku drogą UGT1A1.

Płeć

Analiza populacyjna farmakokinetyki z wykorzystaniem połączonych danych z badań prowadzonych wśród dorosłych nie wykazała klinicznie istotnego wpływu płci pacjenta na ekspozycję na dolutegravir. Nie ma dowodów, że konieczna jest korekta dawki dolutegraviru, tenofoviru lub lamivudyny w zależności od wpływu płci pacjenta na parametry FK tych leków.

Rasa/przynależność etniczna

Analiza populacyjna FK z wykorzystaniem połączonych danych z badań prowadzonych wśród dorosłych nie wykazała klinicznie istotnego wpływu rasy pacjenta na ekspozycję na dolutegravir. Nie ma dowodów, że konieczna jest korekta dawki dolutegraviru, tenofoviru lub lamivudyny w zależności od wpływu rasy/przynależności etnicznej pacjenta na parametry FK tych leków.

Współistnienie zakażenia wirusem zapalenia wątroby B lub C

Analiza farmakokinetyki wskazuje, że współistnienie zakażenia wirusem zapalenia wątroby C nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na dolutegravir. Dane dotyczące pacjentów z współistnieniem zakażenia wirusem zapalenia wątroby B są ograniczone.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Dolutegravir

Dolutegravir nie wykazywał właściwości mutagennych ani klastogennych w badaniach na bakteriach i hodowlach komórek ssaków oraz w teście mikrojądrowym in vivo na gryzoniach. Dolutegravir nie wykazał właściwości kancerogennych w długotrwałych badaniach na myszach i szczurach.

Dolutegravir nie wpływał na funkcję rozrodczą samców ani samic szczurów; ekspozycja przy najwyższej badanej dawce była 24 razy wyższa niż ekspozycja u człowieka według wskaźnika AUC przy dawce 50 mg 2 razy dziennie. Po doustnym podaniu dolutegraviru ciężarnym samicom szczurów w dniach ciąży od 6. do 17. nie zaobserwowano toksycznego wpływu na organizm matki, rozwój wewnątrzmaciczny ani działania teratogennego (według wskaźnika AUC ekspozycja była 27 razy wyższa niż u człowieka przy dawce 50 mg 2 razy dziennie).

Po doustnym podaniu dolutegraviru ciężarnym samicom królików w dawkach do 1000 mg/kg/dzień w dniach ciąży od 6. do 18. nie zaobserwowano toksycznego wpływu na rozwój wewnątrzmaciczny ani działania teratogennego. U królików toksyczny wpływ na organizm matki (zmniejszone spożycie pokarmu, mała ilość/brak wypróżnień/moczowania, zmniejszony przyrost masy ciała) odnotowano przy dawce 1000 mg/kg.

W badaniu toksyczności młodzieńczej na szczurach odnotowano dwa przypadki śmierci potomstwa szczurów w okresie karmienia mlekiem przy dawce dolutegraviru 75 mg/kg na dobę. W okresie karmienia mlekiem średni przyrost masy ciała zmniejszał się i to zmniejszenie utrzymywało się przez cały okres badania samic po okresie karmienia mlekiem. Systemowa ekspozycja dolutegraviru w tej dawce (według wskaźnika AUC) była około 17–20 razy wyższa niż ekspozycja przy zalecanych dawkach w pediatrii. U potomstwa w okresie młodzieńczym nie stwierdzono żadnych nowych organów docelowych w porównaniu z dorosłymi zwierzętami. W badaniu rozwoju prenatalnego i postnatalnego u szczurów masa ciała zmniejszała się u potomstwa w okresie karmienia mlekiem przy zastosowaniu toksycznych dla samic dawek (gdy ekspozycja była około 27 razy wyższa niż u człowieka przy maksymalnej zalecanej dawce).

Wpływ długotrwałego codziennego leczenia wysokimi dawkami dolutegraviru oceniano w badaniach na szczurach (do 26 tygodni) i małpach (do 38 tygodni). Przy dawkach zapewniających u szczurów i małp systemową ekspozycję, która była 21 razy i 0,82 razy wyższa niż u człowieka według wskaźnika AUC przy dawce 50 mg 2 razy dziennie, głównymi objawami były nietolerancja lub podrażnienie przewodu pokarmowego. Ponieważ nietolerancja przewodu pokarmowego wiąże się z lokalnymi efektami substancji czynnej, dla tej toksyczności odpowiednie jest porównanie oparte na masie ciała lub powierzchni ciała. Nietolerancja przewodu pokarmowego u małp występowała przy dawce 15 razy wyższej niż dawka równoważna dla człowieka wyrażona w mg/kg (przyjmując za podstawę człowieka o masie ciała 50 kg) oraz 5 razy wyższej niż dawka równoważna dla człowieka wyrażona w mg/m2 dla dawki klinicznej 50 mg 2 razy dziennie.

Tenofovir

W badaniach przedklinicznych na szczurach, psach i małpach obserwowano wpływ na organy docelowe (przewód pokarmowy, nerki, kości) i obniżenie stężenia fosforanów w surowicy krwi. Toksyczny wpływ na kości objawiał się osteomalacją (małpy) i obniżeniem gęstości mineralnej kości (szczury i psy). Wyniki badań na szczurach i małpach wykazały, że istnieje związany z tym związkiem spadek wchłaniania jelitowego fosforanu z potencjalnym wtórnym obniżeniem gęstości mineralnej kości. Jednak nie udało się sformułować żadnych wniosków dotyczących mechanizmów leżących u podstaw tego toksycznego wpływu.

Badania rozrodcze prowadzono na szczurach i królikach. Nie zaobserwowano wpływu na parametry kojarzenia się ani płodność, a także na przebieg ciąży lub stan płodu. Nie zaobserwowano makroskopowych nieprawidłowości tkanek miękkich ani kości płodu. Tenofoviru disoproxil obniżał indeks żywotności i masę ciała potomstwa w badaniach toksyczności peri-/postnatalnej.

Badania genotoksyczności wykazały, że tenofoviru disoproxil nie był genotoksyczny w teście mikrojądrowym szpiku kostnego myszy in vivo, ale indukował bezpośrednie mutacje w teście na komórkach limfom L5178Y myszy in vitro w obecności lub bez aktywacji metabolicznej S9. Tenofoviru disoproxil był pozytywny w teście Ames (szczep TA 1535) w dwóch z trzech badań, raz w obecności mieszaniny S9 (wzrost o 6,2–6,8 razy) i raz bez mieszaniny S9. Tenofoviru disoproxil był również słabo pozytywny w teście nieplanowanego syntezy DNA in vivo/in vitro w pierwotnych hepatocytach szczurów.

Tenofoviru disoproxil nie wykazał potencjału kancerogennego w długoterminowym badaniu kancerogennym na szczurach z doustnym podawaniem leku. Badanie kancerogennosci na myszach z długoterminowym doustnym podawaniem leku wykazało niską częstość występowania guzów dwunastnicy, co najprawdopodobniej związane jest z wysokim stężeniem lokalnym tenofoviru disoproxilu w przewodzie pokarmowym przy dawce 600 mg/kg/dzień. Choć mechanizm powstawania guzów jest nieznany, mało prawdopodobne jest, że uzyskane wyniki będą miały znaczenie dla człowieka.

Lamivudyna

Stosowanie lamivudyny w wysokich dawkach w badaniach toksyczności na zwierzętach nie było związane z żadną istotną toksycznością narządową. Lamivudyna nie była mutagenna w testach bakteryjnych, ale wykazała aktywność w teście cytogentycznym in vitro i analizie limfom myszy. Lamivudyna nie była genotoksyczna in vitro w dawkach prowadzących do stężeń w osoczu krwi, które były około 40–50 razy wyższe niż oczekiwane poziomy kliniczne. Ponieważ aktywność mutagenna lamivudyny in vitro nie może być potwierdzona in vivo, przyjęto, że lamivudyna nie stanowi zagrożenia genotoksycznego dla pacjentów otrzymujących leczenie.

Wyniki długotrwałych badań kancerogennosci na szczurach i myszach nie wykazały żadnego potencjału kancerogennego mającego znaczenie dla człowieka.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie dorosłych i dzieci o masie ciała co najmniej 40 kg zakażonych wirusem niedoboru odporności człowieka (HIV).

Schematy leczenia powinny być zgodne z najnowszymi zaleceniami WHO, z uwzględnieniem innych oficjalnych wytycznych.

W przypadku stosowania leków przeciwwirusowych w celu profilaktyki poekspozycyjnej należy brać pod uwagę informacje zawarte w najnowszych oficjalnych wytycznych, np. wytycznych opublikowanych przez WHO.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek z substancji pomocniczych.

Jednoczesne stosowanie z lekami o wąskim oknie terapeutycznym, które są substratami przenośnika kationów organicznych 2 (OCT2), w tym dofetylidem i famprydydą (znanej również jako dalfamprydyna; patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji leku Akripteha nie przeprowadzono. Ponieważ lek ten zawiera dolutegrawir, lamiwudynę i tenofowiru dizoproksyl, wszystkie interakcje zidentyfikowane dla tych substancji czynnych poza tym, mogą dotyczyć tej kombinacji dawek stałych w postaci tabletek. Badania interakcji tych substancji czynnych prowadzono wyłącznie na dorosłych.

Interakcje dotyczące dolutegrawiru

Wpływ innych środków na farmakokinetykę dolutegrawiru

Należy unikać czynników obniżających stężenie dolutegrawiru w osoczu krwi u obecności wirusa HIV-1 opornego na inhibitory integrasy. Obejmuje to jednoczesne stosowanie leków obniżających stężenie dolutegrawiru we krwi (np. leki przeciwwskazowe zawierające magnez lub glin, suplementy żelaza i wapnia, poliwitaminy oraz środki indukujące, etravinir (bez wzmocnienia inhibitorami proteazy), tipranawir/rytonawir, ryfampicyna, ryfapentyna, dziurawiec oraz niektóre leki przeciwpadaczkowe) (patrz tabela 3).

Dolutegrawir jest wydalany głównie poprzez metabolizm pod działaniem enzymu uridylofosfotransferazy (UGT1A1). Dolutegrawir jest również substratem UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, białka glikoproteiny P (P-gp) oraz białka oporności nowotworowej piersi (BCRP); w związku z tym leki stymulujące te enzymy mogą obniżać stężenie dolutegrawiru w osoczu i zmniejszać jego efekt terapeutyczny (patrz tabela 3). Jednoczesne stosowanie dolutegrawiru z innymi lekami hamującymi te enzymy może zwiększyć stężenie dolutegrawiru w osoczu (patrz tabela 3).

Wchłanianie dolutegrawiru jest zmniejszane przez niektóre leki przeciwwskazowe (patrz tabela 3).

Wpływ dolutegrawiru na farmakokinetykę innych środków

In vivo dolutegrawir nie wpływa na midazolam – detektor CYP3A4. Na podstawie danych in vivo i in vitro nie oczekuje się wpływu dolutegrawiru na farmakokinetykę leków będących substratami jakiegokolwiek głównego enzymu lub przenośnika, takiego jak CYP3A4, CYP2C9 lub P-gp (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

In vitro dolutegrawir hamował nerkowy białkowy przenośnik kationów organicznych 2 (OCT2) i białkowy przenośnik ekstruzji leków i toksyn 1 (MATE-1). In vivo u pacjentów obserwowano zmniejszenie klirensu kreatyniny o 10–14% (frakcja sekrecyjna zależy od transportu OCT2 i MATE-1). In vivo dolutegrawir może zwiększać stężenie w osoczu leków, których wydalanie zależy od OCT2 i/lub MATE-1 (np. famprydyd (znany również jako dalfamprydyna), metformina), patrz tabela 3 poniżej.

In vitro dolutegrawir hamował białka przenośników nerkowego wychwytu, białka przenośników organicznych anionów (OAT1) i OAT3. Ze względu na brak wpływu in vivo na farmakokinetykę substratu OAT tenofowiru, hamowanie OAT1 in vivo jest mało prawdopodobne. Hamowanie OAT3 in vivo nie zostało zbadane. Dolutegrawir może zwiększać stężenie w osoczu leków, których wydalanie zależy od OAT3.

Ustalone i potencjalne interakcje z określonymi lekami przeciwwirusowymi i innymi lekami wymieniono w tabeli 3, dane farmakokinetyczne odzwierciedlają wyniki badań przeprowadzonych na dorosłych.

Interakcje dotyczące lamiwudyny

Prawdopodobieństwo interakcji metabolicznych jest niskie ze względu na ograniczony metabolizm i słabe wiązanie z białkami osocza krwi oraz niemal całkowity klirens nerkowy.

Podanie trimetoprimu/sulfametoksazolu 160 mg/800 mg prowadzi do zwiększenia ekspozycji na lamiwudynę o 40% ze względu na zawartość trimetoprimu; sulfametoksazol nie oddziałuje. Jednakże, jeśli pacjent nie ma zaburzeń funkcji nerek, korekta dawki lamiwudyny nie jest konieczna (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Lamivudyna nie wpływa na farmakokinetykę trimetoprimu ani sulfametoksazolu. Jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne, pacjenci powinni być poddawani klinicznemu nadzorowi. Należy unikać jednoczesnego stosowania lamiwudyny z wysokimi dawkami kotrimoksazolu w leczeniu zapalenia płuc Pneumocystis jirovecii i toksoplazmozy.

Należy wziąć pod uwagę możliwość interakcji z innymi lekami stosowanymi jednocześnie, szczególnie wtedy, gdy główną drogą eliminacji jest aktywna sekrecja nerkowa poprzez system przenośnika kationów organicznych, np. z trimetoprimem. Inne leki (np. ranitydyna, cytydyna) są jedynie częściowo wydalane z udziałem tego mechanizmu, a dla nich wykazano brak interakcji z lamiwudyną. Analogi nukleozydowe podobne do zydowudyny nie są wydalane z udziałem tego mechanizmu, a ich interakcja z lamiwudyną jest mało prawdopodobna.

Przy jednoczesnym stosowaniu z lamiwudyną obserwowano umiarkowane zwiększenie Cmax (28%) zydowudyny, jednak całkowita ekspozycja (AUC) istotnie się nie zmieniała. Zydowudyna nie wpływa na farmakokinetykę lamiwudyny (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Ze względu na podobieństwo nie należy stosować jednocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak emtrycytabin. Ponadto lek Akripteha nie powinien być stosowany jednocześnie z żadnymi innymi lekami zawierającymi lamiwudynę.

In vitro lamiwudyna hamuje wewnątrzkomórkowe fosforylowanie kladrybiny, co prowadzi do potencjalnego ryzyka utraty skuteczności kladrybiny w przypadku jednoczesnego stosowania w praktyce klinicznej. Niektóre dane kliniczne potwierdzają również możliwą interakcję między lamiwudyną a kladrybiną. Dlatego jednoczesne stosowanie lamiwudyny z kladrybiną nie jest zalecane.

CYP3A nie bierze udziału w metabolizmie lamiwudyny, co czyni mało prawdopodobną interakcję z lekami metabolizowanymi przez ten system (takimi jak inhibitory proteazy).

Jednoczesne stosowanie roztworu sorbitolu (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) z jednorazowym doustnym podaniem roztworu lamiwudyny 300 mg prowadziło do zależnego od dawki zmniejszenia ekspozycji lamiwudyny o 14%, 32% i 36% (AUC∞) oraz Cmax lamiwudyny o 28%, 52% i 55% u dorosłych. Jeśli to możliwe, należy unikać długotrwałego jednoczesnego stosowania leku Akripteha z lekami zawierającymi sorbitol lub inne działające osmotycznie polialkohole lub alkohole monosacharydowe (np. ksylitol, manitol, lakcytol, malitol). Jeśli nie można uniknąć takiego długotrwałego jednoczesnego stosowania, należy rozważyć konieczność częstszego monitorowania obciążenia wirusem HIV-1.

Interakcje dotyczące tenofowiru

Ponieważ tenofowir jest wydalany głównie przez nerki, jednoczesne stosowanie tenofowiru dizoproksylu z lekami obniżającymi funkcję nerek lub konkuruje o aktywną sekrecję kanalikową z udziałem białek przenośników hOAT 1, hOAT 3 lub MRP 4 (np. cydofowir) może zwiększać stężenia surowicze tenofowiru i/lub leków stosowanych jednocześnie.

Należy unikać jednoczesnego stosowania tenofowiru dizoproksylu z lekami nefrotoksycznymi. Do tych ostatnich należą w szczególności niesteroidowe leki przeciwzapalne stosowane w wysokich dawkach lub jednoczesne stosowanie kilku NLPZ, aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wancomycyna, cydofowir i interleukina-2 (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ponieważ takrolimus może wpływać na funkcję nerek, przy jednoczesnym stosowaniu z tenofowiru dizoproksylu zaleca się dokładne obserwowanie stanu pacjenta.

Ze względu na wyniki badań in vitro i ustaloną drogę eliminacji tenofowiru, potencjalna możliwość CYP450-środowiskowych interakcji między tenofowirem a innymi lekami jest niska.

Lek Akripteha nie powinien być stosowany jednocześnie z żadnymi innymi lekami zawierającymi:

• tenofowiru dizoproksyl;
• tenofowiru alafenamid;
• adefoviru dipiwoksył;
• didanozynę.

Interakcje między lekiem Akripteha a lekami stosowanymi jednocześnie przedstawiono w tabeli 3, w której wzrost oznaczono symbolem ↑, spadek – ↓, brak zmian – ↔, pole pod krzywą „stężenie-czas” – AUC, maksymalne zarejestrowane stężenie – Cmax, stężenie na końcu okresu dawkowania – Cτ.

Tabela 3

Interakcje lekowe

Szczególne środki ostrożności.

Ogólne

Przed rozpoczęciem leczenia obejmującego lamiwudynę i tenofoviru disoproxil we wszystkich pacjentach należy określić obecność przeciwciał przeciwko HBV (patrz poniżej „Pacjenci z zakażeniem współistniejącym HIV i wirusem zapalenia wątroby B (HBV) lub C (HCV)“).

Przekazywanie HIV

Skuteczna terapia przeciwwirusowa może znacząco zmniejszyć ryzyko przeniesienia HIV drogą płciową. Ryzyko może jednak nie zostać całkowicie wyeliminowane. Dlatego ważne jest podejmowanie środków ostrożności w celu zapobiegania przeniesieniu HIV zgodnie z obowiązującymi krajowymi i innymi autorytatywnymi zaleceniami.

Odporność HIV-1 na inhibitory integrAZY

Przy podejmowaniu decyzji o stosowaniu dolutegraviru w przypadku oporności HIV-1 na inhibitory integrAZY należy wziąć pod uwagę, że aktywność dolutegraviru znacząco zmniejsza się u pacjentów zakażonych szczepami wirusa z dwoma lub więcej wtórnymi mutacjami Q148 w połączeniu z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Nie wiadomo, jak skuteczny jest dolutegravir w leczeniu HIV-1 w obecności tego typu oporności na inhibitory integrAZY.

Reakcje nadwrażliwościowe

Podczas stosowania dolutegraviru zgłaszano reakcje nadwrażliwościowe, charakteryzujące się wysypką, zmianami strukturalnymi, a czasem zaburzeniami funkcji narządów, w tym ciężkie reakcje ze strony wątroby. W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwościowych (w tym, ale nie tylko, ciężka wysypka lub wysypka towarzysząca podwyższeniu poziomu enzymów wątrobowych, gorączka, ogólne niedyspozycja, zwiększona zmęczalność, ból mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany w jamie ustnej, zapalenie spojówek, obrzęk twarzy, eozynofilia i obrzęk naczynioruchowy) należy natychmiast odstawić dolutegravir i inne leki, które mogą powodować takie reakcje. Należy monitorować stan kliniczny, w tym poziom aminotransferaz wątrobowych i bilirubiny. Opóźnienie odstawienia dolutegraviru lub innych substancji czynnych, które mogą powodować reakcje nadwrażliwościowe, po wystąpieniu takich reakcji może prowadzić do reakcji alergicznej zagrażającej życiu.

Zespół odbudowy odporności

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku skojarzonej terapii przeciwwirusowej (HAART) może wystąpić zapalna reakcja na bezobjawowe lub resztkowe patogeny oportunistyczne i spowodować poważne objawy kliniczne lub pogorszenie się objawów. Takie reakcje zazwyczaj obserwowano w ciągu pierwszych kilku tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia HAART. Przykładami są retinitis cytomegalovirusowa, ogólnoustrojowe lub ogniskowe infekcje mikobakteriami i zapalenie płuc spowodowane przez Pneumocystis jirovecii. Należy ocenić wszelkie objawy zapalne i w razie potrzeby rozpocząć leczenie.

Zgłaszano również zaburzenia autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), które pojawiają się w warunkach odbudowy układu odpornościowego. Jednak czas wystąpienia choroby, o której informowano, jest bardziej zmienny, a te zjawiska mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

U niektórych pacjentów z jednoczesnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby B lub C obserwowano podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych na początku leczenia dolutegraviru, co koreluje z zespołem odbudowy odporności. Zaleca się monitorowanie funkcji wątroby u pacjentów z zapaleniem wątroby B lub C. Należy zachować szczególną ostrożność na początku lub podczas utrzymywania skutecznego leczenia zapalenia wątroby B (należy zapoznać się z wytycznymi dotyczącymi leczenia), jeśli terapia oparta na dolutegravirze rozpoczyna się u pacjentów z zapaleniem wątroby B.

Zapalenie trzustki

Należy natychmiast przerwać stosowanie leku Akripteha w przypadku pojawienia się objawów klinicznych, objawów lub odchyleń laboratoryjnych wskazujących na rozwój zapalenia trzustki (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Funkcja nerek

Lamiwudyna i tenofoviru disoproxil są wydalane głównie przez nerki zarówno przez filtrację kłębuszkową, jak i aktywną sekrecję kanalikową. Nie zaleca się stosowania leku Akripteha u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min). Pacjentom z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji nerek wymagana jest korekta dawki lamiwudyny i tenofoviru disoproxilu, co jest niemożliwe w przypadku stosowania tabletek z kombinacją dawek stałych (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Sposób stosowania i dawki”). W praktyce klinicznej stosowania tenofoviru disoproxilu zgłaszano niewydolność nerek, zaburzenia funkcji nerek, podwyższenie poziomu kreatyniny, hipofosfatemię i uszkodzenie kanalików nerkowych (w tym zespół Fanconiego) (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zaleca się oznaczenie klirensu kreatyniny/ocenionej funkcji kłębuszkowej u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia oraz w razie potrzeby klinicznej również podczas leczenia lekiem Akripteha. Jeśli test kreatyniny jest rutynowo dostępny, przed rozpoczęciem schematów leczenia obejmujących tenofoviru disoproxil należy wykorzystać oszacowanie szybkości filtracji kłębuszkowej na poziomie wyjściowym. Jeśli test kreatyniny nie jest rutynowo dostępny, paski do badania moczu mogą być używane do wykrywania glukozurii lub ciężkiej nefrotoksyczności u pacjentów bez czynników ryzyka przyjmujących tenofoviru disoproxil. Test kreatyniny jest szczególnie zalecany pacjentom z wysokim ryzykiem (starsi, współistniejące choroby nerek, długotrwałe cukrzycy lub niekontrolowana nadciśnienie tętnicze jednocześnie z przyjmowaniem wzmocnionych inhibitorów proteazy lub leków nefrotoksycznych), aby wykryć i ograniczyć dalszy postęp zaburzeń funkcji nerek. Należy dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko. Jeśli to możliwe, należy również zmierzyć poziom fosforanów w surowicy u tych pacjentów. Jeśli poziom fosforanów w surowicy u pacjenta przyjmującego ten lek wynosi < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub klirens kreatyniny spada poniżej 50 ml/min, należy ponownie ocenić funkcję nerek tego pacjenta w ciągu jednego tygodnia, w tym oznaczenie poziomu glukozy i potasu we krwi oraz glukozy w moczu (patrz „Uszkodzenie kanalików nerkowych” w sekcji „Działania niepożądane”). Ponieważ lek Akripteha jest lekiem kombinowanym i interwał dawkowania poszczególnych składników nie może być zmieniony, należy przerwać stosowanie tego leku u pacjentów z potwierdzonym klirens kreatyniny < 50 ml/min lub z obniżeniem poziomu fosforanów w surowicy do < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).

Należy również rozważyć konieczność przerwania stosowania tego leku w przypadku postępującego pogorszenia funkcji nerek, gdy nie wykryto innej przyczyny. W przypadku gdy istnieje wskazanie do przerwania leczenia jednym ze składników leku lub gdy wymagana jest korekta dawki, można stosować oddzielne leki dolutegraviru, lamiwudyny i tenofoviru disoproxilu.

Należy unikać stosowania tego leku jednocześnie lub niedawno po zastosowaniu leku nefrotoksycznego (np. niesteroidowy lek przeciwzapalny w wysokich dawkach lub kilka NLPZ jednocześnie, aminoglikozydy, amfoterycyna B, foscarnet, cyklowir, pentamidyna, wancomycyna, cydofowir, interleukina-2). Jeśli jednoczesne stosowanie leku Akripteha i leków nefrotoksycznych jest konieczne, należy monitorować funkcję nerek co tydzień (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Nie przeprowadzono oceny klinicznej stosowania tenofoviru disoproxilu u pacjentów, którym jednocześnie stosowano leki wydzielane tym samym nerkowym szlakiem wydzielania, w tym białkami transportowymi organicznych anionów człowieka (hOAT) 1 i 3 lub MRP 4 (np. cydofowir – lek z ustaloną nefrotoksycznością). Te białka transportowe nerek mogą odpowiadać za sekrecję kanalikową i częściowo za wydalanie nerkowe tenofoviru i cydofowiru. Zatem farmakokinetyka tych leków wydzielanych tym samym nerkowym szlakiem wydzielania, w tym białkami transportowymi hOAT 1 i 3 lub MRP 4, może ulec zmianie przy ich jednoczesnym stosowaniu. W przypadku braku wyraźnej potrzeby nie zaleca się jednoczesnego stosowania leków wydzielanych tym samym nerkowym szlakiem wydzielania, ale jeśli takie stosowanie jest konieczne, należy monitorować funkcję nerek co tydzień (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjenci w wieku podeszłym

U pacjentów w wieku podeszłym zmniejszenie funkcji nerek jest bardziej prawdopodobne, dlatego należy zachować ostrożność przy stosowaniu tenofoviru disoproxilu u pacjentów w wieku podeszłym.

Wpływ na kości

W kontrolowanym badaniu klinicznym porównującym stosowanie tenofoviru disoproxilu i stawudyny (obu w kombinacji z lamiwudyną i efawirenzem) u dorosłych pacjentów stwierdzono zmniejszenie gęstości mineralnej kości kręgosłupa i zmiany biomarkerów kości w porównaniu z poziomem wyjściowym w obu grupach leczenia, ale zmiany były znacznie większe w grupie tenofoviru disoproxilu po 144 tygodniach. Zmniejszenie gęstości mineralnej kości udowej było znacznie większe w tej grupie do 96 tygodnia. Jednak po 144 tygodniach ryzyko złamań nie wzrosło i nie stwierdzono oznak klinicznie istotnych nieprawidłowości kostnych.

U dzieci w wieku od 12 lat zakażonych HIV-1 średnia szybkość przyrostu masy kostnej była mniejsza w grupie otrzymującej tenofoviru disoproxil w porównaniu z grupą placebo. Nie zaobserwowano wpływu na wzrost szkieletowy (wzrost). Markery przebudowy kości u dzieci, którym podawano tenofoviru disoproxil, wskazują na zwiększenie przebudowy kości, co jest zgodne z efektami u dorosłych. Ze względu na możliwy wpływ tenofoviru na metabolizm tkanki kostnej lek Akripteha należy stosować u dzieci (do 18 roku życia) tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa ryzyko (patrz również sekcja „Działania niepożądane”).

Nieprawidłowości kostne (czasem prowadzące do złamań) mogą być związane z uszkodzeniem kanalików nerkowych (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Jeśli podejrzewa się nieprawidłowości tkanki kostnej, pacjent powinien otrzymać konsultację odpowiedniego specjalisty.

Nekroza kości

Zgłaszano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z zaawansowanym HIV i/lub po długotrwałym skojarzonym leczeniu przeciwwirusowym. Etiologia może być wieloczynnikowa i obejmować stosowanie kortykosteroidów, bisfosfonianów, nadmiernego spożycia alkoholu, ciężkiej immunosupresji i nadmierną masę ciała. Pacjentów należy poinformować o konieczności konsultacji z lekarzem, jeśli wystąpią u nich ból, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Funkcja wątroby

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Akripteha u pacjentów z istotnymi współistniejącymi chorobami wątroby nie zostały ustalone.

Pacjenci z istniejącą dysfunkcją wątroby, w tym z przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby, mają zwiększone ryzyko zaburzeń funkcji wątroby podczas skojarzonej terapii przeciwwirusowej i wymagają obserwacji zgodnie z praktyką standardową. W przypadku wystąpienia objawów pogorszenia stanu wątroby należy rozważyć zawieszenie lub odstawienie leku tym pacjentom (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Pacjenci z zakażeniem współistniejącym HIV i wirusem zapalenia wątroby B (HBV) lub C (HCV)

Personel medyczny powinien kierować się odpowiednimi obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi optymalnego leczenia pacjentów z zakażeniem HIV i współistniejącym zakażeniem HBV lub HCV.

Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby B lub C, którzy otrzymują skojarzoną terapię przeciwwirusową, mają zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich i potencjalnie śmiertelnych działań niepożądanych ze strony wątroby. W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych do leczenia zapalenia wątroby B lub C należy zapoznać się z odpowiednimi instrukcjami do stosowania medycznego tych leków.

Lamiwudyna i tenofoviru disoproxil są również aktywne przeciwko HBV. Dlatego odstawienie leku Akripteha u pacjentów zakażonych HIV i HBV może być związane z ciężkimi zaostrzeniami zapalenia wątroby. Pacjenci zakażeni HIV i HBV, którzy odstawiają leczenie lekiem Akripteha, powinni być poddawani dokładnemu monitorowaniu klinicznemu i laboratoryjnemu (testy funkcji wątroby i markery replikacji HBV) przez co najmniej sześć miesięcy po odstawieniu leczenia. W razie potrzeby można wznowić leczenie zapalenia wątroby B. Nie zaleca się odstawiania leczenia pacjentom z postępującą chorobą wątroby lub marskością wątroby, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby po zakończeniu leczenia może prowadzić do dekompenzacji wątroby.

Zaostrzenie zapalenia wątroby

Zaostrzenia podczas leczenia: samoistne zaostrzenia przewlekłego zapalenia wątroby B są stosunkowo powszechne i charakteryzują się przejściowym podwyższeniem poziomu ALAT w surowicy. Po rozpoczęciu terapii przeciwwirusowej u niektórych pacjentów może wzrastać poziom ALAT w surowicy (patrz sekcja „Działania niepożądane”). U pacjentów z kompensowaną chorobą wątroby te wzrosty ALAT w surowicy zazwyczaj nie towarzyszą podwyższeniu stężenia bilirubiny w surowicy lub dekompenzacji wątroby. Pacjenci z marskością wątroby mogą być bardziej narażeni na większe ryzyko dekompenzacji wątroby po zaostrzeniu zapalenia wątroby i dlatego należy dokładnie monitorować ich stan podczas terapii.

Zaostrzenia po odstawieniu leczenia: zgłaszano przypadki zaostrzenia zapalenia wątroby u pacjentów, którzy odstawili leczenie zapalenia wątroby B. Zaostrzenia po leczeniu są zazwyczaj związane z podwyższeniem poziomu DNA HBV i większość z nich zazwyczaj nie wymaga interwencji. Jednak zgłaszano poważne zaostrzenia, w tym śmiertelne przypadki. Wymagany jest okresowy monitoring funkcji wątroby z oceną kliniczną i laboratoryjną przez co najmniej sześć miesięcy po odstawieniu leczenia zapalenia wątroby B. W razie potrzeby można wznowić leczenie zapalenia wątroby B. Nie zaleca się odstawiania leczenia pacjentom z postępującą chorobą wątroby lub marskością wątroby, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby po zakończeniu leczenia może prowadzić do dekompenzacji wątroby.

U pacjentów z dekompenzowaną chorobą wątroby zaostrzenia wątrobowe są szczególnie poważne i czasem prowadzą do skutków śmiertelnych.

Leki przeciwwirusowe do leczenia HCV

Wykazano, że jednoczesne stosowanie tenofoviru disoproxilu z ledipaswir/em/sofosbuvir, sofosbuvir/velpataswir lub sofosbuvir/velpataswir/voxilaprevir zwiększa stężenia plazmatyczne tenofoviru, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu ze schematem leczenia HIV obejmującym tenofoviru disoproxil i wzmacniacz farmakokinetyczny (np. rytonawir). Pacjenci, którym stosuje się ledipaswir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpataswir lub sofosbuvir/velpataswir/voxilaprevir jednocześnie z tenofoviru disoproxil, powinni być poddawani obserwacji pod kątem działań niepożądanych związanych z tenofoviru disoproxil.

Jednoczesne stosowanie innych leków

Ponieważ lek Akripteha jest kombinacją dawek stałych, nie należy go stosować jednocześnie z innymi lekami zawierającymi którąkolwiek z tych samych substancji czynnych, a mianowicie dolutegravir, lamiwudyna lub tenofoviru disoproxil.

Ze względu na podobieństwo do lamiwudyny lek Akripteha nie należy stosować jednocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak emtrycytabina. Leku Akripteha nie należy stosować jednocześnie z lekami zawierającymi adfoviru dipiwoksył lub tenofoviru alafenamid.

W przypadku oporności na inhibitory integrAZY należy unikać czynników, które zmniejszają ekspozycję na dolutegravir, w tym jednoczesnego stosowania z lekami, które zmniejszają ekspozycję na dolutegravir (np. antacidy zawierające magnez/aluminium, suplementy żelaza i wapnia, wielopowitaminy i środki indukcyjne, etywaryna (bez wzmocnionych inhibitorów proteazy), typrowir/rytonawir, ryfampicyna, dziurawiec, czosnek i niektóre leki przeciwpadaczkowe) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Podczas przyjmowania razem z posiłkiem dolutegravir i suplementy diety lub wielopowitaminy zawierające wapń, żelazo lub magnez można przyjmować w tym samym czasie. Jeśli dolutegravir przyjmuje się na czczo, suplementy diety lub wielopowitaminy z wapniem, żelazem lub magnezem należy przyjmować 2 godziny po lub 6 godzin przed jego przyjęciem.

Dolutegravir zwiększa stężenie metforminy. Należy rozważyć konieczność dostosowania dawki metforminy na początku i przy odstawianiu jednoczesnego stosowania dolutegraviru z metforminą w celu utrzymania kontroli glikemicznej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Metformina jest wydalana przez nerki, dlatego przy jednoczesnym stosowaniu z dolutegravirem ważne jest monitorowanie funkcji nerek. Ta kombinacja może zwiększyć ryzyko wystąpienia kwasicy mlekowej u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny etapu 3a (45–59 ml/min)), dlatego zaleca się zachować ostrożność. Zaleca się zdecydowanie zmniejszenie dawki metforminy.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tenofoviru disoproxilu i didanozyny, ponieważ ekspozycja na didanozynę znacznie wzrasta po jednoczesnym stosowaniu z tenofoviru disoproxil (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Zgłaszano rzadkie przypadki zapalenia trzustki i kwasicy mlekowej, czasem z końcowym skutkiem śmiertelnym.

Nie zaleca się kombinacji lamiwudyny z kladrybiną (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Brak informacji na temat bezpieczeństwa i skuteczności stosowania kombinacji dolutegraviru, lamiwudyny i tenofoviru disoproxilu z innymi lekami przeciwwirusowymi.

Infekcje oportunistyczne

U pacjentów otrzymujących lek Akripteha lub jakąkolwiek inną terapię przeciwwirusową mogą nadal występować infekcje oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV. Dlatego pacjenci powinni pozostawać pod dokładnym klinicznym nadzorem personelu medycznego z doświadczeniem w leczeniu zakażenia HIV.

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas terapii przeciwwirusowej może dojść do zwiększenia masy ciała i poziomu lipidów oraz glukozy we krwi. Takie zmiany mogą częściowo wynikać z leczenia choroby i trybu życia. W odniesieniu do poziomu lipidów istnieją dowody w niektórych przypadkach na związek z efektami leczenia, podczas gdy dla zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na związek z jakimikolwiek konkretnymi efektami leczenia. W odniesieniu do monitorowania poziomu lipidów i glukozy we krwi należy przestrzegać obowiązujących wytycznych dotyczących leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia metabolizmu lipidów należy leczyć zgodnie z kliniczną celowością.

Dysfunkcja mitochondrialna po ekspozycji in utero

Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą powodować uszkodzenie mitochondriów różnego stopnia. Zgłaszano dysfunkcję mitochondrialną u niemowląt HIV-negatywnych, które były narażone na działanie analogów nukleozydów in utero lub w okresie poporodowym; dotyczyło to głównie schematów obejmujących zidowudynę. Główne działania niepożądane to hematologiczne (anemia, neutropenia) i metaboliczne (hiperlaktemia, hiperlipazemia). Te reakcje są często przejściowe. Rzadko zgłaszano niektóre późne zaburzenia neurologiczne (hipertonia, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy takie zaburzenia neurologiczne są przejściowe czy stałe. Wszystkie dzieci, które były narażone na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów in utero, nawet dzieci HIV-negatywne, wymagają monitorowania klinicznego i laboratoryjnego i powinny zostać dokładnie zbadane pod kątem możliwej dysfunkcji mitochondrialnej w przypadku wystąpienia odpowiednich objawów lub objawów. Te obserwacje nie wpływają na krajowe zalecenia dotyczące leczenia przeciwwirusowego u ciężarnych kobiet w celu zapobiegania pionowemu przeniesieniu zakażenia HIV.

Substancje pomocnicze

Ten lek zawiera manitol, który może mieć lekki efekt przeczyszczający.

Jedna tabletka powlekana zawiera około 136 mg laktozy monohydrycznej. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi problemami nietolerancji galaktozy, niedostateczności laktazy lub zaburzeń wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (1 mg) na jedną tabletę, czyli jest praktycznie wolny od sodu. Ważne jest, aby wziąć pod uwagę zawartość substancji pomocniczych we wszystkich lekach, które przyjmuje pacjent.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Dolutegravir

Ciąża

Dolutegravir można stosować w czasie ciąży w razie potrzeby klinicznej.

Duża ilość danych uzyskanych od ciężarnych kobiet (ponad 1000 przypadków obserwacji wyników ekspozycji na lek) nie wskazuje na zwiększone ryzyko wad rozwojowych oraz toksyczności płodowej lub noworodkowej.

Dwa duże badania obserwacyjne wyników ciąży (ponad 14 000 przypadków obserwacji) przeprowadzone w Botswanie (Tsepamo) i Eswatini, a także dane z innych źródeł, nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rurki nerwowej po ekspozycji na dolutegravir.

Liczba przypadków wad rurki nerwowej w populacji ogólnej waha się w granicach 0,5–1 przypadku na 1000 żywych urodzeń (0,05–0,1%).

Dane badania Tsepamo wskazują na brak istotnej różnicy w częstości występowania wad rurki nerwowej (0,11%) u noworodków, których matki przyjmowały dolutegravir w czasie zapłodnienia (ponad 9 400 ekspozycji), w porównaniu z tymi, którzy przyjmowali terapię przeciwwirusową bez dolutegraviru w czasie zapłodnienia (0,11%) lub w porównaniu z kobietami bez HIV (0,07%).

Dane badania przeprowadzonego w Eswatini wskazują na taką samą częstość występowania wad rurki nerwowej (0,08%) u noworodków, których matki przyjmowały dolutegravir w czasie zapłodnienia (ponad 4 800 ekspozycji), jak i u dzieci urodzonych przez kobiety bez HIV (0,08%).

Dane z rejestru stosowania leków przeciwwirusowych w czasie ciąży nie wskazują na zwiększone ryzyko poważnych wad wrodzonych u ponad 1000 kobiet, które przyjmowały dolutegravir w pierwszym trymestrze ciąży, w porównaniu z poziomem podstawowym lub kobietami bez HIV.

W badaniach toksyczności rozrodczej na zwierzętach nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na rozwój płodu, w tym przypadków wystąpienia wad rurki nerwowej (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”).

Dolutegravir przenika przez łożysko u ludzi. U ciężarnych kobiet żyjących z HIV mediana stężenia dolutegraviru we krwi pępowinowej była 1,3 razy wyższa niż stężenie we krwi obwodowej matki. Informacje o wpływie dolutegraviru na noworodków są ograniczone.

Lamiwudyna i tenofoviru disoproxil

Badania tenofoviru disoproxilu i lamiwudyny na zwierzętach nie wskazują na toksyczność rozrodczą jako bezpośredni lub pośredni negatywny wpływ tych substancji (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”). Dane dotyczące stosowania u ciężarnych kobiet nie wskazują na wady rozwojowe i wpływ na płód/noworodka związany z tenofoviru disoproxil lub lamiwudyną. Stosowanie tenofoviru disoproxilu i lamiwudyny można rozważyć w czasie ciąży w razie potrzeby klinicznej.

U pacjentek zakażonych wirusami zapalenia wątroby, które otrzymują lamiwudynę, należy rozważyć możliwość nawrotu zapalenia wątroby po odstawieniu lamiwudyny.

Dysfunkcja mitochondrialna

Badania in vitro i in vivo wykazały, że analogi nukleozydów i nukleotydów mogą powodować uszkodzenie mitochondriów różnego stopnia. Zgłaszano dysfunkcję mitochondrialną u niemowląt HIV-negatywnych, które były narażone na działanie analogów nukleozydów in utero lub w okresie poporodowym (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Karmienie piersią

Dolutegravir, lamiwudyna i tenofoviru disoproxil występują w mleku matki.

Dolutegravir jest wydzielany w niewielkiej ilości do mleka matki (stosunek mediany stężenia dolutegraviru w mleku matki do stężenia w osoczu matki wynosi 0,033). Informacje dotyczące wpływu dolutegraviru na noworodków/niemowląt są ograniczone.

Kobietom żyjącym z HIV zaleca się nie karmić piersią w celu zapobiegania przeniesieniu HIV na noworodka.

Przed udzieleniem pacjentkom porad na temat karmienia piersią należy zapoznać się z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi HIV i karmienia piersią (np. wytyczne opublikowane przez WHO). Wytyczne mogą zależeć od warunków lokalnych.

Plodność

Brak danych dotyczących wpływu dolutegraviru na płodność mężczyzn i kobiet. Badania na zwierzętach nie wykazały negatywnego wpływu dolutegraviru, lamiwudyny i tenofoviru disoproxilu na płodność (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”).

Wpływ na zdolność reagowania przy prowadzeniu pojazdów lub innych mechanizmów.

Pacjentów należy poinformować, że Akripteha może powodować zawroty głowy. Należy pamiętać o stanie klinicznym pacjenta i działaniach niepożądanych leku Akripteha przy podejmowaniu decyzji dotyczących zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Lek Akripteha powinien przepisywać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV.

Dawkowanie

Dorośli i dzieci o masie ciała co najmniej 40 kg

Dawka leku Akripteha u dorosłych i dzieci o masie ciała co najmniej 40 kg zakażonych HIV-1, którzy nie wykazują oporności na leki z klasy inhibitorów integrazy, wynosi jedną tabletkę raz dziennie.

Korekta dawki u dorosłych i dzieci

W przypadku gdy istnieje wskazanie do przerwania leczenia jednym z składników leku Akripteha lub gdy konieczna jest korekta dawki, należy stosować oddzielne leki zawierające dolutegrawir, lamiwudynę i tenofoviru disoproksyl. Należy zapoznać się z instrukcją do stosowania medycznego każdego z osobna stosowanego leku.

Jeśli pacjenci zakażeni HIV-1 wykazują potwierdzoną lub podejrzaną oporność na inhibitory integrazy, dodatkowe dawki dolutegrawiru mogą być przepisywane pacjentom dorosłym. Należy zapoznać się z instrukcją do stosowania medycznego dolutegrawiru w celu uzyskania dodatkowych informacji lub przestrzegać obecnych zaleceń WHO. Informacje dotyczące stosowania dolutegrawiru u dzieci zakażonych HIV-1 z opornością na inhibitory integrazy są niewystarczające.

Pacjenci w podeszłym wieku

Lek Akripteha należy stosować z ostrożnością u pacjentów w podeszłym wieku (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia funkcji nerek

U pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) korekta dawki nie jest wymagana. Leku Akripteha nie zaleca się stosować pacjentom z klirens kreatyniny < 50 ml/min (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”), ponieważ nie można odpowiednio skorygować dawki. Takim pacjentom należy stosować oddzielne leki zawierające dolutegrawir, lamiwudynę i tenofoviru disoproksyl.

Zaburzenia funkcji wątroby

Nie ma potrzeby korekty dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa A lub B wg skali Childa-Pugh).

Brak danych dotyczących stosowania dolutegrawiru u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugh), dlatego lek Akripteha należy stosować u takich pacjentów z ostrożnością.

Przerywanie terapii

Jeśli pacjentom zakażonym HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) przestaje się stosować lek Akripteha, należy dokładnie monitorować tych pacjentów pod kątem objawów nasilenia zapalenia wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pominięte dawki i wymioty po przyjęciu dawki

Należy regularnie przyjmować ten lek zgodnie z zaleceniem. Pominięcie dawki może zwiększyć ryzyko rozwoju oporności i zmniejszyć skuteczność leczenia.

Pacjent powinien przyjąć pominiętą dawkę, jeśli do przyjęcia następnej dawki pozostało co najmniej 12 godzin. Jeśli od czasu, w którym dawkę należało przyjąć, minęło więcej niż 12 godzin, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki, a powinien przyjąć następną zaplanowaną dawkę w ustalonym czasie. Pacjent nie powinien przyjmować podwójnej dawki.

Jeśli u pacjenta wystąpiły wymioty w ciągu jednej godziny po przyjęciu leku Akripteha, pacjent powinien przyjąć dodatkową dawkę. Jeśli wymioty wystąpią więcej niż godzinę po przyjęciu dawki, pacjent nie musi przyjmować dodatkowej dawki i może przyjąć następną dawkę w odpowiednim czasie.

Sposób stosowania

Stosować doustnie.

Zaleca się połykanie tabletki leku Akripteha w całości, popijając wodą.

Lek można zazwyczaj przyjmować niezależnie od posiłku. W przypadku oporności na inhibitory integrazy zaleca się przyjmowanie leku razem z posiłkiem w celu poprawy jego działania (szczególnie u pacjentów z mutacjami Q148).

Dzieci.

Nie należy stosować leku Akripteha dzieciom o masie ciała mniejszej niż 40 kg, ponieważ ten lek nie pozwala na odpowiednią korektę dawki. Wymagane są oddzielne leki zawierające mniejsze ilości dolutegrawiru, tenofoviru disoproksylu lub lamiwudyny.

Przedawkowanie.

Nie istnieje specyficzne leczenie przedawkowania lekiem Akripteha. W przypadku przedawkowania, jeśli to konieczne, należy zastosować leczenie wspierające i obserwować stan pacjenta pod kątem wystąpienia objawów toksyczności (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Ponieważ dolutegrawir wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza, mało prawdopodobne jest znaczące jego usuwanie przez dializę.

Podczas przeprowadzania (4-godzinnego) hemodializy, ciągłej ambulatoryjnej dializy opłucnowej oraz automatycznej dializy opłucnowej usunięto jedynie niewielką ilość lamiwudyny, dlatego nie wiadomo, czy długotrwała hemodializa będzie miała korzyść kliniczną w przypadku przedawkowania lamiwudyny.

Tenofoviru disoproksyl może być usuwany za pomocą hemodializy; mediana klirensu hemodializy tenofoviru disoproksylu wynosi 134 ml/min. Usuwanie tenofoviru disoproksylu za pomocą dializy opłucnowej nie zostało zbadane.

Działania niepożądane.

Ocena częstości działań niepożądanych związanych z leczeniem dolutegravirowem opiera się na danych z badań klinicznych. Najcięższe działania niepożądane to reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka oraz ciężkie uszkodzenie wątroby. Najczęstsze działania niepożądane występujące podczas leczenia dolutegravirowem to nudności (13%), biegunka (18%) oraz ból głowy (13%).

W przypadku stosowania tenofoviru disoproxilu u pacjentów zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń funkcji nerek, niewydolności nerek oraz bliskiej nerkowej tubulopatii (w tym zespół Fanconiego), co czasem prowadziło do nieprawidłowości kości (czasem sprzyjających złamanom). Zaleca się monitorowanie funkcji nerek u pacjentów leczonych lekiem Akripteha (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Działania niepożądane, które uznaje się za związane z zastosowaniem dolutegraviru, tenofoviru disoproxilu i lamiwudyny, wymienione są poniżej według klas narządów i układów oraz bezwzględnej częstości występowania. Częstość występowania określa się następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia układu krwi i chłonnego

Rzadko: neutropenia, anemia (czasem ciężka), trombocytopenia.

Bardzo rzadko: prawdziwa aplazja czerwonych komórek.

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania

Bardzo często: hipofosfatemie.

Rzadko: kwasica mleczanowa.

Nieznane: hipokaliemia.

Zaburzenia oddechowe, piersiowe i śródpiersiowe

Często: kaszel, objawy nosowe.

Bardzo rzadko: duszność.

Zaburzenia układu odpornościowego

Rzadko: nadwrażliwość (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”), zespół odbudowy immunologicznej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej).

Zaburzenia psychiczne

Często: bezsenność, niepokojące sny, depresja, lęk.

Rzadko: atak paniki, myśli samobójcze lub próby samobójcze (szczególnie u pacjentów z historią depresji lub choroby psychicznej).

Bardzo rzadko: dokonany samobójstwo (szczególnie u pacjentów z historią depresji lub choroby psychicznej).

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często: ból głowy.

Często: zawroty głowy, bezsenność.

Bardzo rzadko: neuropatia obwodowa (parestezje).

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego

Bardzo często: nudności, biegunka.

Często: wzdęcia, ból brzucha, ból w górnej części brzucha, uczucie dyskomfortu w brzuchu, wzdęcia brzucha, wymioty.

Rzadko: zapalenie trzustki, podwyższenie stężenia amylazy we krwi.

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-żółciowego

Często: podwyższenie stężenia alaninotransaminazy (ALT) i aspартaminotransaminazy (AST).

Rzadko: zapalenie wątroby.

Bardzo rzadko: stłuszczenie wątroby, ostre niewydolność wątroby, podwyższenie stężenia bilirubiny (jednocześnie z podwyższeniem transaminaz).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo często: wysypka.

Często: swędzenie, wypadanie włosów.

Rzadko: obrzęk naczynioruchowy.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej

Często: artrologia, zaburzenia mięśniowe, zmniejszenie gęstości mineralnej kości.

Rzadko: miologia, rabdomioliza, osłabienie mięśni.

Bardzo rzadko: osteomalacja (objawiająca się bólem kości i rzadko prowadząca do złamań), miopatia.

Nieznane: osteonekroza.

Zaburzenia nerek i układu moczowego

Rzadko: podwyższenie stężenia kreatyniny, bliska nerkowa tubulopatia (w tym zespół Fanconiego).

Bardzo rzadko: ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, ostra martwica kanalików, zapalenie nerek (w tym ostre zapalenie nerek), nefrogenna cukrzyca.

Zaburzenia ogólne

Bardzo często: osłabienie.

Często: zwiększona zmęczalność, niedobór samopoczucia, gorączka.

Nieznane: zespół odbudowy immunologicznej.

Odchylenia wyników badań

Często: podwyższenie stężenia kreatynofosfokinazy, zwiększenie masy ciała.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zmiany stężenia kreatyniny w surowicy

Podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy może wystąpić w ciągu pierwszego tygodnia leczenia dolutegravirowem, a następnie pozostaje stabilne przez 48 tygodni. Po 48 tygodniach leczenia średnie odchylenie od wartości wyjściowej wynosiło 9,96 μmol/l. Podwyższenie stężenia kreatyniny było podobne przy różnych schematach terapii tła. Zmiany te nie są uważane za klinicznie istotne, ponieważ nie odzwierciedlają zmian szybkości filtracji kłębuszkowej.

Zespół odbudowy immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku leczenia kombinowaną terapią przeciwwirusową (KAART) może wystąpić zapalna reakcja na bezobjawowe lub resztkowe infekcje oportunistyczne. Zgłaszano również choroby autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas wystąpienia tych stanów jest bardziej zmienny, a mogą one pojawić się po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zaburzenia funkcji nerek

Ponieważ lamiwudyna i tenofovir disoproxil mogą powodować uszkodzenie nerek, zaleca się monitorowanie funkcji nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Bliska nerkowa tubulopatia zazwyczaj ustępuje lub jej objawy zmniejszają się po odstawieniu tenofoviru disoproxilu. Jednak u niektórych pacjentów zmniejszenie klirensu kreatyniny nie ustępuje całkowicie pomimo odstawienia tenofoviru disoproxilu. Pacjenci z ryzykiem zaburzeń funkcji nerek (np. pacjenci z pierwotnymi czynnikami ryzyka uszkodzenia nerek, zaawansowanym stadium infekcji HIV lub pacjenci leczeni równocześnie lekami nefrotoksycznymi) mają zwiększone ryzyko niepełnego odzyskania funkcji nerek pomimo odstawienia tenofoviru disoproxilu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Nerkowa tubulopatia

Działania niepożądane wymienione powyżej według klas narządów i układów mogą występować w wyniku bliskiej nerkowej tubulopatii: rabdomioliza, osteomalacja (objawiająca się bólem kości i czasem sprzyjająca złomaniom), hipokaliemia, osłabienie mięśni, miopatia i hipofosfatemie. W przypadku braku bliskiej nerkowej tubulopatii mało prawdopodobne jest, że przyczyną wystąpienia takich zjawisk jest stosowanie tenofoviru disoproxilu.

Interakcja z didanozyną

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tenofoviru disoproxilu i didanozyny, ponieważ prowadzi to do zwiększenia ekspozycji systemowej na didanozynę o 40–60%, co może zwiększyć ryzyko działań niepożądanych związanych z didanozyną (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Zgłaszano rzadkie przypadki zapalenia trzustki i kwasicy mleczanowej, czasem zakończone śmiercią.

Parametry metaboliczne

Masa ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi mogą wzrastać podczas terapii przeciwwirusowej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Osteonekroza

Zgłaszano przypadki osteonekrozy, szczególnie u pacjentów z znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowanym stadium infekcji HIV lub długotrwałym leczeniem KAART. Częstość tego zjawiska jest nieznana (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Współistnienie zakażenia wirusem zapalenia wątroby B lub C

W badaniach klinicznych fazy III dopuszczano pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby B i/lub C, pod warunkiem że wyjściowe parametry funkcji wątroby nie przekraczały górnej granicy normy więcej niż 5-krotnie. Ogólnie profil bezpieczeństwa pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby B i/lub C był podobny do profilu pacjentów bez współinfekcji wirusem zapalenia wątroby B lub C. Jednak patologicznie zmienione wartości AST i ALT były wyższe u pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby B i/lub C we wszystkich grupach leczenia. Podwyższenie biochemicznych parametrów funkcji wątroby odpowiadające zjawiskom zespołu odbudowy immunologicznej obserwowano u niektórych pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby B i/lub C na początku leczenia dolutegravirowem, szczególnie u tych, u których odstawiono leczenie zapalenia wątroby B (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Ograniczone dane dotyczące pacjentów zakażonych HIV/HBV lub HIV/HCV wskazują, że profil działań niepożądanych związanych z emtrycytabiną i tenofoviru disoproxilu u pacjentów zakażonych HIV/HBV lub HIV/HCV jest podobny do profilu działań niepożądanych u pacjentów zakażonych HIV bez współinfekcji. Jednak, jak oczekiwano, podwyższenie stężenia AST i ALT obserwowano częściej niż w ogólnej populacji pacjentów zakażonych HIV.

Zaostrzenie zapalenia wątroby po zakończeniu leczenia

U pacjentów zakażonych HIV i wirusem zapalenia wątroby B po zakończeniu leczenia mogą wystąpić objawy kliniczne i laboratoryjne zapalenia wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Osobne kategorie pacjentów

Dzieci

Dostępne ograniczone dane dotyczące dzieci (w wieku co najmniej 12 lat i o masie ciała co najmniej 40 kg) wskazują na brak dodatkowych działań niepożądanych poza tymi, które występują u dorosłych.

Działania niepożądane obserwowane u dzieci leczonych tenofoviru disoproxilu lub lamiwudyną jako oddzielnymi lekami były podobne do tych obserwowanych w badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów.

Zgłaszano zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD) u dzieci leczonych tenofoviru disoproxilu. Wartości Z-BMD u dzieci zakażonych HIV leczonych tenofoviru disoproxilu były niższe niż u tych, którzy otrzymywali placebo. Wartości Z-BMD u dzieci zakażonych HIV, które przeszły na terapię tenofoviru disoproxilu, były niższe niż u tych, którzy kontynuowali schematy zawierające stawudydynę lub zydowudynę.

Pacjenci w podeszłym wieku

Należy zachować ostrożność, ponieważ u pacjentów w podeszłym wieku obniżenie funkcji nerek jest bardziej prawdopodobne.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby medyczne, farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

Słoiki nr 30 i nr 90 – 48 miesięcy.

Słoiki nr 180 – 36 miesięcy.

90 dni od pierwszego otwarcia słoika.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

30 tabletek powlekanych powłoką filmową w słoiku z osuszaczem lub 90 tabletek powlekanych powłoką filmową w słoiku z osuszaczem, lub 180 tabletek powlekanych powłoką filmową w słoiku z osuszaczem.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Mylan Laboratories Limited.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta.

Placówka nr 11, 12 i 13, Indyjska Strefa Ekonomiczna, Strefa Farmaceutyczna, Faza II, Sektor III, Rejon Dhara, Pitampur, Madhya Pradesh, 454775, Indie.

Lek został wyprodukowany na podstawie licencji Patentowego Pogotowia Leków.