Acriptega

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ACRIPTEGA (ACRIPTEGA)

Composición:

Principios activos: dolutegravir, lamivudina, tenofovir disoproxil fumarato;

Cada tableta contiene dolutegravir sódico 52,6 mg, equivalente a dolutegravir 50 mg, lamivudina 300 mg, tenofovir disoproxil fumarato 300 mg, equivalente a tenofovir disoproxil 245 mg;

Excipientes: manitol (E 421); celulosa microcristalina; croscarmelosa sódica; povidona K-30; lactosa monohidrato; croscarmelosa sódica; estearato de magnesio; revestimiento de la tableta: Opadry II blanco (85F18422) (alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado, dióxido de titanio (E 171), macrogol 4000, talco).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Características físico-químicas principales: tabletas biconvexas en forma de cápsula con bordes biselados, recubiertas con película, de color blanco a casi blanco, con la impresión "M" en un lado y "LTD" en el otro lado de la tableta.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antivirales de acción directa para uso sistémico. Antivirales para el tratamiento de la infección por VIH en combinación.

Código ATC J05A R27.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción

El dolutegravir inhibe la integrasa del VIH al unirse al centro activo de la enzima integrasa y bloquear la etapa de transferencia de cadena en el proceso de integración del ácido desoxirribonucleico (ADN) retroviral, paso esencial en el ciclo de replicación del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

La lamivudina, enantiómero negativo de la 2’-desoxi-3’-tiacitidina, es un análogo de desoxinucleósido. El tenofovir disoproxilo se convierte in vivo en tenofovir, un análogo del monofosfato de nucleósido (nucleótido) del adenosín monofosfato.

La lamivudina y el tenofovir se fosforilan por enzimas celulares, formando lamivudina trifosfato y tenofovir difosfato, respectivamente. La lamivudina trifosfato y el tenofovir difosfato inhiben de forma competitiva la transcriptasa inversa del VIH-1, lo que conduce a la interrupción de la cadena de ADN. Ambas sustancias son activas frente al VIH-1 y VIH-2, así como frente al virus de la hepatitis B.

Efectos farmacodinámicos

Actividad antiviral en cultivo celular

Dolutegravir

El valor de CI50 del dolutegravir frente a distintas cepas de laboratorio del VIH-1, utilizando monocitos nucleares periféricos (PBMC), fue de 0,5 nM, y varió entre 0,7 y 2 nM en células MT-4. Los valores de CI50 fueron similares en aislados celulares sin diferencias significativas entre los subtipos (A, B, C, D, E, F y G). El valor medio de CI50 para tres aislados del VIH-2 fue de 0,18 nM (rango: 0,09–0,61 nM).

Lamivudina

La actividad antiviral de la lamivudina frente al VIH-1 se evaluó en varias líneas celulares, incluyendo monocitos y PBMC, mediante ensayos estándar de sensibilidad. Los valores de EC50 oscilaron entre 0,003 y 15 μM frente al VIH-1 de los clados A–G y grupo O.

Tenofovir disoproxilo

La actividad antiviral del tenofovir frente a cepas de laboratorio y clínicas del VIH-1 se evaluó en líneas celulares linfoblásticas T, células monocíticas/macrófagos primarias y PBMC. Los valores de EC50 para el tenofovir oscilaron entre 0,04 y 8,5 μM. El tenofovir mostró actividad antiviral en cultivo celular frente al VIH-1 de los clados A, B, C, D, E, F, G y O (los valores de EC50 oscilaron entre 0,5 y 2,2 μM).

Actividad antiviral en combinación con otros medicamentos antivirales

No se observó ningún efecto antagonista in vitro al combinar dolutegravir con otros fármacos antirretrovirales estudiados: estavudina, abacavir, efavirenz, nevirapina, lopinavir, amprenavir, enfuvirtida, maraviroc y raltegravir. Además, no se observaron efectos antagonistas al combinar dolutegravir con adefovir, y la ribavirina no tuvo un impacto apreciable sobre la acción del dolutegravir.

Al combinar lamivudina con otros fármacos antirretrovirales (abacavir, didanosina, nevirapina y zidovudina evaluados), no se observaron efectos antagonistas in vitro.

Resistencia in vitro (dolutegravir)

Se observaron las mutaciones E92Q (cambio múltiple, FC 3) y G193E (también FC 3) en la cepa NL432. La mutación E92Q se ha descrito en pacientes con resistencia previa al raltegravir que posteriormente recibieron dolutegravir (clasificada como mutación secundaria para dolutegravir).

Al utilizar aislados clínicos de los subtipos B, C y A/G para determinar el reemplazo de la integrasa R263K y G118R (en C y A/G), se informó de la mutación R263K en dos pacientes que recibieron terapia antirretroviral y no habían recibido inhibidores de la integrasa, con subtipos B y C en un programa clínico, pero sin impacto sobre la sensibilidad al dolutegravir in vitro. La mutación G118R redujo la sensibilidad al dolutegravir en mutantes dirigidos por sitio (FC 10), pero no se detectó en pacientes que recibieron dolutegravir en el programa de fase III.

Las mutaciones primarias asociadas al uso de raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q y T66I) no afectaron la sensibilidad al dolutegravir in vitro como mutaciones individuales. Cuando se añadieron mutaciones clasificadas como secundarias, asociadas al inhibidor de la integrasa (para raltegravir/elvitegravir), a estas mutaciones primarias en experimentos con mutantes dirigidos por sitio, la sensibilidad al dolutegravir permaneció sin cambios (FC < 2 frente al tipo salvaje), excepto en las mutaciones Q148, donde en combinación con mutaciones secundarias conocidas el valor de FC fue de 5–10 o superior. El impacto de las mutaciones Q148 (H/R/K) también fue confirmado en experimentos con pasajes de mutantes dirigidos por sitio. En pasajes seriados con la cepa NL432, comenzando con mutantes dirigidos por sitio con mutaciones ocultas N155H o E92Q, no se observó selección adicional de resistencia (el valor FC no cambió, permaneciendo cercano a 1). Por otro lado, comenzando con mutantes con mutaciones ocultas Q148H (FC 1), se observaron diversas mutaciones secundarias con un posterior aumento del valor FC hasta valores > 10.

No se ha definido un valor umbral fenotípico clínicamente significativo (FC frente al tipo salvaje); la resistencia genotípica fue un mejor indicador predictivo del resultado.

En el análisis de sensibilidad al dolutegravir en aislados resistentes al raltegravir obtenidos de pacientes previamente tratados con raltegravir, el dolutegravir mostró un valor FC ≤ 10 en el 94 % de 705 aislados clínicos.

Resistencia in vivo (dolutegravir)

En pacientes previamente no tratados que recibieron dolutegravir en combinación con dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos a nucleósidos (NRTI) en estudios clínicos, no se observó desarrollo de resistencia a los inhibidores de la integrasa ni a los NRTI (n = 1118, seguimiento de 48–96 semanas).

En pacientes con terapia antirretroviral previa fallida que no habían recibido inhibidores de la integrasa, se observaron sustituciones de la integrasa en 4 de 354 pacientes (seguimiento de 48 semanas) que recibieron dolutegravir en combinación con un régimen de fondo seleccionado por el investigador. De estos cuatro pacientes, dos presentaron una sustitución única de la integrasa R263K con un valor FC máximo de 1,93, uno presentó una sustitución polimórfica V151V/I con un valor FC máximo de 0,92, y otro tenía mutaciones previas de la integrasa y se consideró que había recibido previamente inhibidores de la integrasa o estaba infectado con un virus resistente a estos inhibidores. La mutación R263K también fue identificada in vitro (ver más arriba).

En caso de resistencia previa a los inhibidores de la integrasa, tras 24 semanas en 32 pacientes (todos recibieron dolutegravir a una dosis de 50 mg dos veces al día + fármacos de fondo optimizados) con fracaso virológico definido por protocolo (PDVF), se identificaron las siguientes mutaciones con genotipos emparejados: L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) y E157E/Q (n = 1). La resistencia a los inhibidores de la integrasa que surgió durante el tratamiento generalmente apareció en pacientes con antecedentes de la mutación Q148 (en la línea basal o control histórico). En otros cinco pacientes se detectó PDVF entre las semanas 24 y 28, y en dos de estos cinco se observaron mutaciones emergentes durante el tratamiento. Las mutaciones emergentes durante el tratamiento o combinaciones de mutaciones fueron L74I (n = 1) y N155H (n = 2). Las mutaciones emergentes durante el tratamiento se observaron en 30 pacientes con resistencia genotípica primaria a los inhibidores de la integrasa en el momento del cribado, que recibieron tratamiento con dolutegravir (más terapia de fondo optimizada), lo que corresponde a estas observaciones.

Resistencia in vitro e in vivo (tenofovir)

La mutación K65R se aisló in vitro cuando se cultivó el VIH-1 en presencia de concentraciones crecientes de tenofovir. Esto también puede ocurrir in vivo en caso de fracaso virológico con regímenes que incluyen tenofovir. La mutación K65R reduce la sensibilidad al tenofovir in vitro aproximadamente en 2 veces y se asocia con pérdida de respuesta a regímenes que incluyen tenofovir. En estudios clínicos con pacientes previamente tratados, se evaluó la actividad del tenofovir frente al VIH frente a cepas del VIH-1 con mutaciones asociadas a análogos de timidina (TAM), que no se seleccionaron con el uso de tenofovir. Las cepas del VIH que expresan 3 o más TAM, incluyendo la mutación M41L o L210W, mostraron una respuesta reducida al tenofovir.

Resistencia in vitro e in vivo (lamivudina)

En muchos casos en que el régimen que incluye lamivudina es ineficaz (lo que ocurre menos frecuentemente cuando el régimen incluye un inhibidor de proteasa potenciado con ritonavir), la mutación M184V se selecciona tempranamente. La M184V provoca un alto nivel de resistencia a la lamivudina (> 300 veces la reducción de sensibilidad). La replicación del virus con M184V es menos eficiente que la del tipo salvaje. Los datos in vitro indican que continuar con la lamivudina dentro del régimen antirretroviral, a pesar del desarrollo de M184V, puede proporcionar una actividad antirretroviral residual (probablemente debido al deterioro de la replicación viral). La relevancia clínica de estas observaciones no está establecida. Por lo tanto, la decisión de continuar el tratamiento con lamivudina a pesar de la aparición de la mutación M184V debe considerarse solo cuando la actividad de los NRTI más eficaces y disponibles esté significativamente reducida.

La resistencia cruzada debida a la mutación M184V está limitada a los fármacos antirretrovirales de la clase de inhibidores nucleosídicos/nucleotídicos. La zidovudina y la estavudina conservan su actividad antirretroviral frente al VIH-1 resistente a la lamivudina. El abacavir conserva su actividad antirretroviral frente al VIH-1 resistente a la lamivudina que presenta únicamente la mutación M184V. Las cepas con la mutación M184V muestran una reducción de sensibilidad < 4 veces frente a la didanosina; el significado clínico de esto no está establecido.

Efecto sobre el electrocardiograma (dolutegravir)

No se observó efecto sobre el intervalo QTc con una dosis tres veces superior a la clínica.

Eficacia clínica y seguridad

En varios estudios clínicos se ha confirmado la eficacia de los componentes individuales de este medicamento en combinaciones de dosis fijas. El dolutegravir, la lamivudina y el tenofovir disoproxilo se utilizaron como fármacos individuales en diversas combinaciones terapéuticas. No se han realizado estudios clínicos con la combinación de dolutegravir, lamivudina y tenofovir disoproxilo.

En dos estudios clínicos, emtricitabina y tenofovir disoproxilo en combinación con dolutegravir se administraron a pacientes con infección por VIH-1 que no habían recibido tratamiento previo. La proporción de pacientes (ITT) con ARN del VIH < 50 copias/ml fue del 93 % y 94 %, respectivamente, a las 48 semanas.

Farmacocinética.

Los parámetros de absorción del medicamento Acriptega, determinados tras la administración oral de una tableta en ayunas a voluntarios sanos, se presentan en las tablas 1 y 2.

Tabla 1

Parámetros farmacocinéticos

Tabla 2

Farmacocinética (FC) de dolutegravir, lamivudina y tenofovir disoproxil

Relación entre farmacocinética y farmacodinámica

En un estudio de dosis óptima en el que los pacientes recibieron monoterapia con dolutegravir, se observó una acción antiviral rápida y dependiente de la dosis, con una reducción media de 2,5 log10 ARN VIH-1 en el día 11 con una dosis de 50 mg. Esta respuesta antiviral se mantuvo durante 3-4 días tras la última dosis en el grupo que recibió 50 mg del medicamento.

Los resultados de modelización utilizando datos combinados de ensayos clínicos en pacientes con resistencia a inhibidores de integrasa indican que aumentar la dosis de dolutegravir de 50 mg dos veces al día a 100 mg dos veces al día podría aumentar la eficacia en pacientes con resistencia a inhibidores de integrasa y opciones limitadas de tratamiento debido a resistencia a múltiples clases de fármacos. Se predijo que entre pacientes con la mutación Q148 más dos o más mutaciones secundarias G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, la proporción de pacientes con respuesta (ARN VIH-1 < 50 copias/ml) en la semana 24 aumentaría aproximadamente entre un 4 % y un 18 %. Aunque estos resultados de modelización no se han confirmado en estudios clínicos, esta dosis alta puede considerarse en presencia de la mutación Q148 más dos o más mutaciones secundarias G140A/C/S, E138A/K/T, L74I en pacientes con opciones limitadas de tratamiento debido a resistencia a múltiples clases de fármacos. No existen datos clínicos sobre la seguridad y eficacia de la dosis de 100 mg dos veces al día. Cuando se administra con atazanavir, la exposición a dolutegravir aumenta significativamente, por lo que no se debe administrar esta dosis alta de dolutegravir en combinación, ya que no se ha establecido la seguridad de esta exposición.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes pediátricos

La farmacocinética del dolutegravir en 10 niños (de 12 a 18 años) infectados por el VIH-1 que recibían terapia antirretroviral mostró que una dosis de dolutegravir de 50 mg una vez al día produce una exposición comparable a la observada en adultos que reciben dolutegravir 50 mg una vez al día. La farmacocinética en 11 niños de 6 a 12 años mostró que una dosis de 25 mg una vez al día en pacientes con peso corporal de al menos 20 kg y de 35 mg una vez al día en pacientes con peso corporal de al menos 30 kg produce una exposición comparable a la de adultos. Además, el modelado poblacional de la FC y el análisis de simulación demostraron que la dosificación basada en rangos de peso corporal (20, 25, 35 y 50 mg) en niños de 6 años o más con peso corporal de al menos 15 kg proporciona una exposición comparable a la de adultos (50 mg), siendo el rango de peso más bajo de 15-20 kg, correspondiente a una dosis de 20 mg al día.

La exposición a tenofovir en niños que recibieron tenofovir disoproxil oralmente a una dosis de 245 mg al día fue análoga a la exposición en adultos que recibieron tenofovir disoproxil 245 mg una vez al día. No se han realizado estudios farmacocinéticos con tenofovir disoproxil en comprimidos de 245 mg en niños menores de 12 años ni en caso de alteración de la función renal.

Los datos sobre la administración de lamivudina a niños en dosis de 300 mg al día son limitados. Los parámetros farmacocinéticos son comparables a los observados en adultos.

Pacientes de edad avanzada

El análisis poblacional de la farmacocinética del dolutegravir utilizando datos de adultos infectados por el VIH-1 mostró ausencia de impacto clínicamente significativo de la edad del paciente sobre la exposición al dolutegravir.

Los datos farmacocinéticos para dolutegravir, tenofovir y lamivudina en pacientes mayores de 65 años son limitados.

Alteración de la función renal

Los datos farmacocinéticos se obtuvieron por separado para dolutegravir, tenofovir y lamivudina. La depuración renal del principio activo sin cambios es una vía secundaria de eliminación del dolutegravir. Se realizó un estudio de farmacocinética del dolutegravir a una dosis de 50 mg en adultos con insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/min) y voluntarios sanos del grupo control. La exposición al dolutegravir disminuyó aproximadamente un 40 % en pacientes con insuficiencia renal grave. El mecanismo de este fenómeno es desconocido. No se considera necesaria la ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función renal. El dolutegravir no se ha estudiado en pacientes en diálisis.

Los estudios con lamivudina demostraron que la concentración en plasma (AUC) aumenta en pacientes con alteración de la función renal debido a la disminución de la depuración. Debido a estos datos sobre lamivudina, el medicamento Acriptega no se recomienda en pacientes con depuración de creatinina < 50 ml/min.

En comparación con pacientes con función renal normal, en personas no infectadas por el VIH o el virus de la hepatitis B con depuración de creatinina > 80 ml/min, la exposición media a tenofovir aumentó de 2185 ng·h/ml a 3064 ng·h/ml, 6009 ng·h/ml y 15 985 ng·h/ml en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente.

Se espera que el aumento del intervalo entre dosis en pacientes con alteración de la función renal produzca concentraciones máximas más altas en plasma y niveles Cmin más bajos en comparación con pacientes con función renal normal. El significado clínico de esto es desconocido.

En pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal (depuración de creatinina < 10 ml/min) que requieren hemodiálisis, la concentración de tenofovir entre sesiones de diálisis aumentó significativamente durante 48 horas, alcanzando un valor medio de Cmax de 1032 ng/ml y un valor medio de AUC0-48h de 42 857 ng·h/ml. Se recomienda modificar el intervalo entre dosis de tenofovir disoproxil 245 mg en pacientes con depuración de creatinina < 50 ml/min y en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal que requieran diálisis.

La farmacocinética del tenofovir en pacientes con depuración de creatinina < 10 ml/min que no reciben hemodiálisis, y en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal que reciben diálisis peritoneal u otros tipos de diálisis, no ha sido estudiada.

Alteración de la función hepática

Los datos farmacocinéticos se obtuvieron por separado para dolutegravir, tenofovir y lamivudina. El dolutegravir se metaboliza y elimina principalmente por vía hepática. Se administró una dosis única de dolutegravir 50 mg a 8 pacientes con insuficiencia hepática moderada (clase B según la escala de Child-Pugh) y a 8 voluntarios sanos del grupo control. La concentración total de dolutegravir en plasma fue similar. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia hepática moderada se observó un aumento de la concentración de dolutegravir no ligado de 1,5 a 2 veces en comparación con voluntarios sanos del grupo control. No se considera necesaria la ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. El impacto de la insuficiencia hepática grave sobre la farmacocinética del dolutegravir no se ha estudiado.

La farmacocinética del tenofovir tras una dosis única de tenofovir disoproxil 245 mg se estudió en pacientes sin infección por el VIH con alteración hepática moderada o grave (clases B y C según la escala de Child-Pugh).

No se observaron cambios significativos en la farmacocinética de lamivudina y tenofovir disoproxil en pacientes con diferentes grados de alteración de la función hepática.

Polimorfismo de las enzimas que metabolizan el fármaco

No hay evidencia de que el polimorfismo habitual de las enzimas que metabolizan el fármaco tenga un impacto clínico significativo sobre la farmacocinética del dolutegravir. Un metaanálisis utilizando farmacogenómica mostró que en personas con genotipos UGT1A1, la depuración del dolutegravir es un 32 % menor y el parámetro AUC un 46 % mayor en comparación con personas con genotipos asociados con metabolismo normal del fármaco mediante UGT1A1.

Sexo

El análisis poblacional de la farmacocinética utilizando datos combinados de estudios en adultos no detectó impacto clínicamente significativo del sexo del paciente sobre la exposición al dolutegravir. No hay evidencia de que sea necesaria la ajuste de dosis de dolutegravir, tenofovir o lamivudina en función del sexo del paciente sobre los parámetros de FC de estos fármacos.

Raza/etnia

El análisis poblacional de FC utilizando datos combinados de estudios en adultos no detectó impacto clínicamente significativo de la raza del paciente sobre la exposición al dolutegravir. No hay evidencia de que sea necesaria la ajuste de dosis de dolutegravir, tenofovir o lamivudina en función de la raza/etnia del paciente sobre los parámetros de FC de estos fármacos.

Coinfección por virus de la hepatitis B o C

El análisis de farmacocinética indica que la coinfección por el virus de la hepatitis C no tiene impacto clínicamente significativo sobre la exposición al dolutegravir. Los datos en pacientes con coinfección por el virus de la hepatitis B son limitados.

Datos preclínicos de seguridad

Dolutegravir

El dolutegravir no mostró propiedades mutagénicas ni clastogénicas en estudios con bacterias y células cultivadas de mamíferos ni en el ensayo de micronúcleos in vivo en roedores. El dolutegravir no mostró propiedades carcinogénicas en estudios prolongados en ratones y ratas.

El dolutegravir no afectó la función reproductiva de machos o hembras de rata; la exposición a la dosis más alta estudiada fue 24 veces superior a la exposición humana según el parámetro AUC con una dosis de 50 mg dos veces al día. Tras la administración oral de dolutegravir a hembras de rata preñadas desde el día 6 al 17 de gestación, no se observó efecto tóxico sobre el organismo materno, desarrollo intrauterino ni efecto teratogénico (la exposición según el parámetro AUC fue 27 veces superior a la exposición humana con una dosis de 50 mg dos veces al día).

Tras la administración oral de dolutegravir a hembras de conejo preñadas a dosis de hasta 1000 mg/kg/día desde el día 6 al 18 de gestación, no se observó efecto tóxico sobre el desarrollo intrauterino ni efecto teratogénico. En conejos, se observó efecto tóxico sobre el organismo materno (disminución del consumo de alimento, escasa o ausente defecación/diuresis, disminución del aumento de peso corporal) a la dosis de 1000 mg/kg.

En un estudio de toxicidad juvenil en ratas, se registraron dos casos de muerte en descendencia durante la lactancia con una dosis de dolutegravir de 75 mg/kg/día. Durante el período de lactancia, el aumento medio de peso corporal disminuyó, y esta disminución persistió durante todo el estudio en hembras tras el período de lactancia. La exposición sistémica al dolutegravir a esta dosis (según el parámetro AUC) fue aproximadamente 17-20 veces superior a la exposición con las dosis recomendadas en pediatría. En descendencia juvenil no se identificaron nuevos órganos diana en comparación con animales adultos. En un estudio de desarrollo prenatal y posnatal en ratas, el peso corporal disminuyó en descendencia durante la lactancia con dosis tóxicas para las hembras (cuando la exposición fue aproximadamente 27 veces superior a la exposición humana con la dosis máxima recomendada).

El impacto del tratamiento diario prolongado con dosis altas de dolutegravir se evaluó en estudios en ratas (hasta 26 semanas) y monos (hasta 38 semanas). A dosis que producen en ratas y monos una exposición sistémica 21 veces y 0,82 veces superior a la exposición humana según el parámetro AUC con 50 mg dos veces al día, los principales efectos fueron intolerancia o irritación gastrointestinal. Debido a que la intolerancia gastrointestinal está relacionada con efectos locales del principio activo, para esta toxicidad es apropiado el uso de comparaciones basadas en peso corporal o superficie corporal. La intolerancia gastrointestinal en monos ocurrió con una dosis 15 veces superior a la dosis equivalente para humanos expresada en mg/kg (basada en un humano de 50 kg) y 5 veces superior a la dosis equivalente para humanos expresada en mg/m², para la dosis clínica de 50 mg dos veces al día.

Tenofovir

En estudios preclínicos en ratas, perros y monos se observó impacto sobre órganos diana (tracto gastrointestinal, riñón, hueso) y disminución de la concentración de fosfatos en suero. El impacto tóxico sobre el hueso se manifestó como osteomalacia (monos) y disminución de la densidad mineral ósea (ratas y perros). Los resultados de estudios en ratas y monos demostraron una disminución relacionada con esta sustancia en la absorción intestinal de fosfato con potencial disminución secundaria de la densidad mineral ósea. Sin embargo, no se pudieron establecer conclusiones sobre los mecanismos subyacentes a este impacto tóxico.

Se realizaron estudios de reproducción en ratas y conejos. No se observó impacto sobre parámetros de apareamiento o fertilidad, ni sobre el curso del embarazo o estado fetal. No se observaron anomalías macroscópicas de tejidos blandos o huesos fetales. El tenofovir disoproxil redujo el índice de viabilidad y el peso corporal de la descendencia en estudios de toxicidad peri-/postnatales.

Los estudios de genotoxicidad demostraron que el tenofovir disoproxil no fue genotóxico en el ensayo de micronúcleos de médula ósea de ratón in vivo, pero indujo mutaciones directas en el ensayo con células de linfoma L5178Y de ratón in vitro en presencia o ausencia de activación metabólica S9. El tenofovir disoproxil fue positivo en el ensayo de Ames (cepas TA1535) en dos de tres estudios, una vez en presencia de mezcla S9 (aumento de 6,2-6,8 veces) y una vez sin mezcla S9. El tenofovir disoproxil también fue débilmente positivo en el ensayo de síntesis de ADN no programado in vivo/in vitro en hepatocitos primarios de rata.

El tenofovir disoproxil no demostró potencial carcinogénico en un estudio de carcinogenicidad a largo plazo en ratas con administración oral del fármaco. El estudio de carcinogenicidad a largo plazo con administración oral en ratones mostró una baja frecuencia de tumores duodenales, probablemente relacionada con la alta concentración local de tenofovir disoproxil en el tracto gastrointestinal con una dosis de 600 mg/kg/día. Aunque el mecanismo de formación de tumores es desconocido, es poco probable que los resultados obtenidos tengan relevancia para el ser humano.

Lamivudina

La administración de lamivudina en dosis altas en estudios de toxicidad en animales no estuvo asociada con toxicidad orgánica significativa. La lamivudina no fue mutagénica en ensayos bacterianos, pero mostró actividad en el ensayo citogenético in vitro y en el análisis de linfoma de ratón. La lamivudina no fue genotóxica in vitro en dosis que producen concentraciones en plasma aproximadamente 40-50 veces superiores a los niveles clínicos esperados. Dado que la actividad mutagénica de la lamivudina in vitro no puede confirmarse in vivo, se asume que la lamivudina no representa un riesgo genotóxico para los pacientes que reciben tratamiento.

Los resultados de estudios prolongados de carcinogenicidad en ratas y ratones no demostraron potencial carcinogénico con relevancia para el ser humano.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de adultos y niños con un peso corporal de al menos 40 kg infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

Los regímenes de tratamiento deben ajustarse a las recomendaciones más recientes de la OMS, considerando otras guías oficiales.

En caso de utilizar medicamentos antirretrovirales con fines de profilaxis postexposición, se debe tener en cuenta la información contenida en las guías oficiales más recientes, por ejemplo, las publicadas por la OMS.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Uso concomitante con medicamentos con un estrecho margen terapéutico que sean sustratos del transportador de catiónes orgánicos 2 (OCT2), incluyendo dofetilida y fampridina (también conocida como dalfampridina); véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción.

No se han realizado estudios de interacción de medicamentos con el medicamento Akrifega. Dado que este medicamento contiene dolutegravir, lamivudina y tenofovir disoproxil, todas las interacciones identificadas para estos principios activos por separado podrían aplicarse a esta combinación en dosis fija en forma de comprimidos. Los estudios de interacción de estos principios activos se realizaron únicamente en adultos.

Interacciones relacionadas con dolutegravir

Efecto de otros agentes sobre la farmacocinética de dolutegravir

Debe evitarse cualquier factor que reduzca la concentración plasmática de dolutegravir en presencia de VIH-1 resistente a inhibidores de la integrasa. Esto incluye la administración concomitante de medicamentos que reducen la concentración plasmática de dolutegravir (por ejemplo, antiácidos que contienen magnesio o aluminio, suplementos de hierro y calcio, polivitamínicos y medicamentos inductores, etravirina (sin potenciación con inhibidores de proteasas), tipranavir/ritonavir, rifampicina, rifapentina, hipérico y ciertos medicamentos antiepilépticos) (véase la tabla 3).

Dolutegravir se elimina principalmente por metabolismo mediado por la enzima uridin difosfato glucuronosiltransferasa (UGT1A1). Dolutegravir también es sustrato de UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, glucoproteína P (P-gp) y proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP); por lo tanto, los medicamentos que inducen estas enzimas podrían reducir la concentración plasmática de dolutegravir y disminuir su efecto terapéutico (véase la tabla 3). La administración concomitante de dolutegravir con otros medicamentos que inhiben estas enzimas podría aumentar la concentración plasmática de dolutegravir (véase la tabla 3).

La absorción de dolutegravir se reduce con ciertos antiácidos (véase la tabla 3).

Efecto de dolutegravir sobre la farmacocinética de otros agentes

In vivo, dolutegravir no afecta al midazolam, un marcador de CYP3A4. Según datos in vivo e in vitro, no se espera que dolutegravir influya sobre la farmacocinética de medicamentos que sean sustratos de cualquier enzima o transportador principales, como CYP3A4, CYP2C9 o P-gp (véase la sección «Farmacocinética»).

In vitro, dolutegravir inhibe la proteína de transporte de catiónes orgánicos 2 (OCT2) y la proteína de transporte de extrusión de fármacos y toxinas 1 (MATE-1). In vivo, en pacientes se observó una reducción del aclaramiento de creatinina del 10-14 % (la fracción secretora depende del transporte OCT2 y MATE-1). In vivo, dolutegravir puede aumentar la concentración plasmática de medicamentos cuya eliminación depende de OCT2 y/o MATE-1 (por ejemplo, fampridina (también conocida como dalfampridina), metformina); véase la tabla 3 a continuación.

In vitro, dolutegravir inhibe las proteínas de captación renal, las proteínas de transporte de aniones orgánicos (OAT1) y OAT3. Debido a la ausencia de efecto in vivo sobre la farmacocinética del tenofovir, sustrato de OAT, es poco probable que se produzca inhibición de OAT1 in vivo. No se ha estudiado la inhibición de OAT3 in vivo. Dolutegravir podría aumentar la concentración plasmática de medicamentos cuya eliminación depende de OAT3.

Las interacciones establecidas y probables con ciertos medicamentos antirretrovirales y otros medicamentos se enumeran en la tabla 3; los datos farmacocinéticos reflejan los resultados de estudios realizados en adultos.

Interacciones relacionadas con lamivudina

La probabilidad de interacciones metabólicas es baja debido al limitado metabolismo y a la baja unión a proteínas plasmáticas, así como al casi completo aclaramiento renal.

La administración de trimetoprim/sulfametoxazol 160 mg/800 mg aumenta la exposición a lamivudina en un 40 % debido al trimetoprim; el sulfametoxazol no interacciona. Sin embargo, si el paciente no tiene alteración de la función renal, no se requiere ajuste de la dosis de lamivudina (véase la sección «Posología y forma de administración»). Lamivudina no afecta la farmacocinética del trimetoprim ni del sulfametoxazol. Si la administración concomitante es necesaria, los pacientes deben estar bajo observación clínica. Debe evitarse la administración concomitante de lamivudina con altas dosis de cotrimoxazol para el tratamiento de neumonía por Pneumocystis jirovecii y toxoplasmosis.

Debe considerarse la posibilidad de interacción con otros medicamentos administrados simultáneamente, especialmente cuando la vía principal de eliminación sea la secreción renal activa a través del sistema del transportador de catiónes orgánicos, como con el trimetoprim. Otros medicamentos (por ejemplo, ranitidina, cimetidina) se eliminan solo parcialmente mediante este mecanismo, y se ha demostrado ausencia de interacción con lamivudina. Los análogos nucleósidos similares a la zidovudina no se eliminan mediante este mecanismo, por lo que su interacción con lamivudina es poco probable.

Al administrar conjuntamente con lamivudina, se observó un aumento moderado de la Cmáx (28 %) de zidovudina, aunque la exposición total (AUC) no cambió significativamente. Zidovudina no afecta la farmacocinética de lamivudina (véase la sección «Farmacocinética»).

Debido a la similitud estructural, no debe administrarse conjuntamente con otros análogos de citidina, como emtricitabina. Además, el medicamento Akrifega no debe administrarse conjuntamente con ningún otro medicamento que contenga lamivudina.

In vitro, lamivudina inhibe la fosforilación intracelular de cladribina, lo que conlleva un riesgo potencial de pérdida de eficacia de cladribina si se administra simultáneamente en la práctica clínica. Algunos datos clínicos también respaldan una posible interacción entre lamivudina y cladribina. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de lamivudina con cladribina.

CYP3A no participa en el metabolismo de lamivudina, lo que hace improbable la interacción con medicamentos que son metabolizados por este sistema (como inhibidores de proteasas).

La administración concomitante de solución de sorbitol (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) con una dosis oral única de solución de lamivudina 300 mg provocó una reducción dependiente de la dosis de la exposición a lamivudina del 14 %, 32 % y 36 % (AUC∞) y de la Cmáx de lamivudina del 28 %, 52 % y 55 % en adultos. Si es posible, debe evitarse la administración concomitante prolongada del medicamento Akrifega con medicamentos que contengan sorbitol u otros polialcoholes osmóticamente activos o alcoholes monosacáridos (por ejemplo, xilitol, manitol, lactitol, maltitol). Si no es posible evitar dicha administración concomitante prolongada, debe considerarse la conveniencia de un monitoreo más frecuente de la carga viral del VIH-1.

Interacciones relacionadas con tenofovir

Dado que tenofovir se elimina principalmente por vía renal, la administración concomitante de tenofovir disoproxil con medicamentos que reducen la función renal o compiten por la secreción tubular activa mediante proteínas de transporte hOAT1, hOAT3 o MRP4 (como cidofovir) puede aumentar las concentraciones séricas de tenofovir y/o de los medicamentos administrados simultáneamente.

Debe evitarse la administración concomitante de tenofovir disoproxil con medicamentos nefrotóxicos. Entre estos últimos se incluyen, en particular, antiinflamatorios no esteroideos (AINE) en dosis altas, o la administración concomitante de múltiples AINE, aminoglucósidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir e interleucina-2 (véase la sección «Precauciones y advertencias especiales de uso»).

Dado que el tacrolimus puede afectar la función renal, se recomienda una observación cuidadosa del paciente cuando se administre concomitantemente con tenofovir disoproxil.

Debido a los resultados de experimentos in vitro y a la vía de eliminación establecida de tenofovir, la posibilidad de interacciones mediadas por CYP450 entre tenofovir y otros medicamentos es baja.

El medicamento Akrifega no debe administrarse concomitantemente con ningún otro medicamento que contenga:

• tenofovir disoproxil;
• tenofovir alafenamida;
• adefovir dipivoxil;
• didanosina.

Las interacciones entre el medicamento Akrifega y otros medicamentos administrados concomitantemente se presentan en la tabla 3, donde el aumento se indica con el símbolo ↑, la disminución con ↓, la ausencia de cambios con ↔, el área bajo la curva de concentración-tiempo con AUC, la concentración máxima registrada con Cmáx y la concentración al final del intervalo de dosificación con Cτ.

Tabla 3

Interacciones medicamentosas

Características de uso.

Generales

Antes de iniciar el tratamiento que incluye lamivudina y tenofovir disoproxil, se debe determinar la presencia de anticuerpos frente al VHB en todos los pacientes (véase más adelante «Pacientes con coinfección por VIH y virus de la hepatitis B (VHB) o C (VHC)»).

Transmisión del VIH

La terapia antirretroviral eficaz puede reducir sustancialmente el riesgo de transmisión del VIH por vía sexual. Sin embargo, el riesgo puede no eliminarse por completo. Por tanto, es importante adoptar medidas de seguridad para prevenir la transmisión, de acuerdo con las recomendaciones nacionales y otras recomendaciones autorizadas.

Resistencia del VIH-1 a los inhibidores de la integrasa

Al tomar la decisión de utilizar dolutegravir en caso de resistencia del VIH-1 a los inhibidores de la integrasa, se debe tener en cuenta que la actividad de dolutegravir disminuye significativamente en pacientes infectados con cepas virales que presentan dos o más mutaciones secundarias Q148 junto con G140A/C/S, E138A/K/T o L74I. No se conoce la eficacia de dolutegravir en el tratamiento del VIH-1 cuando existe este tipo de resistencia a los inhibidores de la integrasa.

Reacciones de hipersensibilidad

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad con dolutegravir, caracterizadas por erupción cutánea, alteraciones estructurales y, en ocasiones, disfunción orgánica, incluyendo reacciones graves a nivel hepático. Si se desarrollan reacciones de hipersensibilidad (incluyendo, pero no limitado a, erupción grave o erupción acompañada de aumento de las enzimas hepáticas, fiebre, malestar general, fatiga, dolor muscular o articular, formación de ampollas, lesiones en la cavidad oral, conjuntivitis, edema facial, eosinofilia y angioedema), se debe suspender inmediatamente dolutegravir y otros medicamentos que puedan causar tales reacciones. Se debe controlar el estado clínico, incluyendo el análisis de las concentraciones de aminotransferasas hepáticas y bilirrubina. La demora en suspender el tratamiento con dolutegravir u otros principios activos que puedan causar reacciones de hipersensibilidad tras la aparición de tales reacciones puede provocar una reacción alérgica potencialmente mortal.

Síndrome de reconstitución inmune

En pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia grave, al inicio de la terapia antirretroviral combinada (TAR) puede producirse una reacción inflamatoria frente a agentes oportunistas asintomáticos o residuales, provocando manifestaciones clínicas graves o empeoramiento de los síntomas. Estas reacciones se observan habitualmente durante las primeras semanas o meses tras el inicio de la TAR. Ejemplos adecuados incluyen retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas o focales y neumonía por Pneumocystis jirovecii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y, si es necesario, iniciar el tratamiento.

También se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves y hepatitis autoinmune) que surgen en el contexto de la recuperación inmune. Sin embargo, el tiempo hasta la aparición de la enfermedad notificada es más variable, y estos fenómenos pueden ocurrir varios meses después del inicio del tratamiento.

En algunos pacientes con coinfección por el virus de la hepatitis B o C, se ha observado un aumento de las enzimas hepáticas al inicio del tratamiento con dolutegravir, en concordancia con el síndrome de reconstitución inmune. Se recomienda controlar la función hepática en pacientes con hepatitis B o C. Se debe tener especial precaución al iniciar o mantener un tratamiento eficaz contra la hepatitis B (consulte las guías de tratamiento) si se inicia un tratamiento basado en dolutegravir en pacientes con hepatitis B.

Pancreatitis

El uso del medicamento Acriptega debe suspenderse inmediatamente ante la aparición de signos clínicos, síntomas o alteraciones de laboratorio que indiquen el desarrollo de pancreatitis (véase la sección «Reacciones adversas»).

Función renal

La lamivudina y el tenofovir disoproxil se eliminan principalmente por los riñones mediante filtración glomerular y secreción tubular activa. No se recomienda el uso de Acriptega en pacientes con alteración renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min). Los pacientes con alteración renal moderada o grave requieren ajuste de la dosis de lamivudina y tenofovir disoproxil, lo cual no es posible con la formulación de dosis fija combinada (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Posología y forma de administración»). En la práctica clínica con tenofovir disoproxil se han notificado insuficiencia renal, alteración de la función renal, aumento de la creatinina, hipofosfatemia y tubulopatía proximal (incluyendo el síndrome de Fanconi) (véase la sección «Reacciones adversas»).

Se recomienda determinar el aclaramiento de creatinina/la función glomerular estimada en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento y, si es clínicamente necesario, también durante el tratamiento con Acriptega. Si la prueba de creatinina está disponible rutinariamente, se debe utilizar la estimación de la tasa de filtración glomerular basal antes de iniciar regímenes que incluyan tenofovir disoproxil. Si la prueba de creatinina no está disponible rutinariamente, las tiras reactivas para orina pueden usarse para detectar glucosuria o nefrotoxicidad grave en pacientes sin factores de riesgo que reciben tenofovir disoproxil. La prueba de creatinina se recomienda especialmente en pacientes con alto riesgo (edad avanzada, enfermedad renal concomitante, diabetes mellitus de larga evolución o hipertensión arterial no controlada junto con el uso de inhibidores de proteasa potenciados o medicamentos nefrotóxicos) para detectar y limitar el progreso adicional de la alteración renal. Se debe evaluar cuidadosamente el balance beneficio-riesgo. Si es posible, también se debe medir el nivel de fosfatos en suero en estos pacientes. Si el nivel de fosfatos en suero de un paciente que toma este medicamento es < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o el aclaramiento de creatinina disminuye a < 50 ml/min, se debe reevaluar la función renal del paciente en una semana, incluyendo la medición de glucosa y potasio en sangre, así como glucosa en orina (véase «Tubulopatía proximal» en la sección «Reacciones adversas»). Dado que Acriptega es un medicamento combinado y no se puede modificar el intervalo de dosificación de sus componentes individuales, se debe interrumpir su uso en pacientes con aclaramiento de creatinina confirmado < 50 ml/min o con niveles séricos de fosfatos < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).

También se debe considerar la necesidad de interrumpir el uso de este medicamento si hay una disminución progresiva de la función renal sin causa identificada. Si hay indicación para suspender uno de los componentes del medicamento o si se requiere ajuste de dosis, se pueden utilizar los medicamentos individuales de dolutegravir, lamivudina y tenofovir disoproxil.

Se debe evitar el uso de este medicamento simultáneamente o tras el uso reciente de medicamentos nefrotóxicos (por ejemplo, AINE en dosis altas o varios AINE simultáneamente, aminoglucósidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir, interleucina-2). Si el uso simultáneo de Acriptega y medicamentos nefrotóxicos es necesario, se debe controlar la función renal semanalmente (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

No se ha evaluado clínicamente el uso de tenofovir disoproxil en pacientes que reciben simultáneamente medicamentos que se secretan por la misma vía renal, incluyendo los transportadores de aniones orgánicos humanos (hOAT) 1 y 3 o MRP4 (por ejemplo, cidofovir, un medicamento con nefrotoxicidad establecida). Estas proteínas de transporte renal pueden ser responsables de la secreción tubular y parcialmente de la eliminación renal del tenofovir y cidofovir. Por tanto, la farmacocinética de estos medicamentos que se secretan por la misma vía renal, incluyendo las proteínas de transporte hOAT 1 y 3 o MRP4, puede alterarse cuando se usan simultáneamente. En ausencia de una necesidad clara, no se recomienda el uso simultáneo de medicamentos que se secretan por la misma vía renal, pero si es necesario, se debe controlar la función renal semanalmente (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada es más probable la disminución de la función renal, por lo que se debe tener precaución al usar tenofovir disoproxil en estos pacientes.

Efecto sobre los huesos

En un estudio clínico controlado que comparó tenofovir disoproxil con estavudina (ambos en combinación con lamivudina y efavirenz) en adultos, la densidad mineral ósea de la columna vertebral disminuyó y los biomarcadores óseos cambiaron respecto a los valores basales en ambos grupos de tratamiento, pero los cambios fueron significativamente mayores en el grupo de tenofovir disoproxil a las 144 semanas. La disminución de la densidad mineral ósea del fémur fue significativamente mayor en este grupo hasta la semana 96. Sin embargo, a las 144 semanas no hubo aumento del riesgo de fracturas ni signos de anomalías óseas clínicamente significativas.

En niños de 12 años o más infectados por el VIH-1, la velocidad media de aumento de la masa ósea fue menor en el grupo que recibió tenofovir disoproxil en comparación con el grupo placebo. No se observó efecto sobre el crecimiento esquelético (estatura). Los marcadores de remodelación ósea en niños que recibieron tenofovir disoproxil indican un aumento de la remodelación ósea, lo cual concuerda con los efectos en adultos. Debido al posible impacto de tenofovir sobre el metabolismo óseo, Acriptega debe usarse en niños (menores de 18 años) solo cuando el beneficio esperado supere el riesgo (véase también la sección «Reacciones adversas»).

Las anomalías óseas (que a veces predisponen a fracturas) pueden estar relacionadas con la tubulopatía renal proximal (véase la sección «Reacciones adversas»). Si se sospecha de anomalías óseas, el paciente debe recibir la consulta de un especialista adecuado.

Necrosis ósea

Se han notificado casos de necrosis ósea, particularmente en pacientes con enfermedad VIH progresiva y/o tras un tratamiento antirretroviral combinado prolongado. La etiología puede ser multifactorial e incluir el uso de corticosteroides, bifosfonatos, consumo excesivo de alcohol, inmunosupresión grave y sobrepeso. Los pacientes deben ser advertidos de la necesidad de consultar al médico si experimentan dolor óseo, rigidez articular o dificultad para moverse.

Función hepática

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del uso de Acriptega en pacientes con enfermedades hepáticas concomitantes significativas.

Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis activa crónica, tienen mayor frecuencia de alteraciones hepáticas durante la terapia antirretroviral combinada y requieren vigilancia según la práctica estándar. Si hay signos de empeoramiento hepático, se debe considerar la suspensión o interrupción del medicamento en estos pacientes (véase la sección «Reacciones adversas»).

Pacientes con coinfección por VIH y virus de la hepatitis B (VHB) o C (VHC)

Los profesionales sanitarios deben seguir las recomendaciones vigentes aplicables para el tratamiento óptimo de pacientes con infección por VIH coinfectados por VHB o VHC.

Los pacientes con hepatitis B o C crónica que reciben terapia antirretroviral combinada tienen un mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. Si se usan simultáneamente medicamentos antivirales para el tratamiento de la hepatitis B o C, se debe consultar la información de uso correspondiente de estos medicamentos.

La lamivudina y el tenofovir disoproxil también son activos frente al VHB. Por tanto, la interrupción del tratamiento con Acriptega en pacientes coinfectados por VIH y VHB puede asociarse con empeoramientos graves de la hepatitis. Los pacientes coinfectados por VIH y VHB que interrumpen el tratamiento con Acriptega deben permanecer bajo estrecha vigilancia clínica y de laboratorio (pruebas funcionales hepáticas y marcadores de replicación del VHB) durante al menos seis meses tras la interrupción del tratamiento. Si es necesario, se puede reiniciar el tratamiento de la hepatitis B. No se recomienda interrumpir el tratamiento en pacientes con enfermedad hepática progresiva o cirrosis, ya que la reactivación de la hepatitis tras la finalización del tratamiento puede provocar descompensación hepática.

Reactivación de la hepatitis

Exacerbaciones durante el tratamiento: las recaídas espontáneas de la hepatitis B crónica son relativamente comunes y se caracterizan por un aumento transitorio de la ALT sérica. Tras el inicio de la terapia antiviral, en algunos pacientes puede aumentar la ALT sérica (véase la sección «Reacciones adversas»). En pacientes con enfermedad hepática compensada, estos aumentos de ALT sérica generalmente no se asocian con aumento de bilirrubina sérica ni descompensación hepática. Los pacientes con cirrosis pueden tener mayor riesgo de descompensación hepática tras la reactivación de la hepatitis, por lo que se debe vigilar cuidadosamente su estado durante la terapia.

Exacerbaciones tras la interrupción del tratamiento: también se han notificado casos de reactivación de la hepatitis en pacientes que interrumpieron el tratamiento de la hepatitis B. Las reactivaciones tras el tratamiento suelen asociarse con aumento de ADN del VHB, y la mayoría no requieren intervención. Sin embargo, se han notificado reactivaciones graves, incluyendo casos fatales. Se requiere monitoreo periódico de la función hepática con evaluación clínica y de laboratorio durante al menos seis meses tras la interrupción del tratamiento de la hepatitis B. Si es necesario, se puede reiniciar el tratamiento de la hepatitis B. No se recomienda interrumpir el tratamiento en pacientes con enfermedad hepática progresiva o cirrosis, ya que la reactivación de la hepatitis tras la finalización del tratamiento puede provocar descompensación hepática.

En pacientes con enfermedad hepática descompensada, los brotes hepáticos son particularmente graves y, en ocasiones, pueden tener consecuencias fatales.

Medicamentos antivirales para el tratamiento de la VHC

Se ha demostrado que el uso simultáneo de tenofovir disoproxil con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir aumenta las concentraciones plasmáticas de tenofovir, especialmente cuando se usa simultáneamente con un régimen de tratamiento del VIH que incluye tenofovir disoproxil y un potenciador farmacocinético (por ejemplo, ritonavir). Los pacientes que reciben ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir simultáneamente con tenofovir disoproxil deben estar bajo vigilancia por reacciones adversas relacionadas con tenofovir disoproxil.

Uso simultáneo con otros medicamentos

Dado que Acriptega es una combinación de dosis fija, no debe usarse simultáneamente con otros medicamentos que contengan cualquiera de los mismos principios activos: dolutegravir, lamivudina o tenofovir disoproxil.

Debido a la similitud con lamivudina, Acriptega no debe usarse simultáneamente con otros análogos de citidina, como emtricitabina. Acriptega no debe usarse simultáneamente con medicamentos que contengan adefovir dipivoxil o tenofovir alafenamida.

En caso de resistencia a los inhibidores de la integrasa, se deben evitar factores que reduzcan la exposición a dolutegravir, como el uso simultáneo con medicamentos que disminuyan su exposición (por ejemplo, antiácidos que contengan magnesio/aluminio, suplementos de hierro y calcio, multivitamínicos y agentes inductores, etravirina (sin inhibidores de proteasa potenciados), tipranavir/ritonavir, rifampicina, hipérico, ajo y ciertos medicamentos antiepilépticos) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Cuando se toma con alimentos, dolutegravir y los suplementos alimenticios o multivitamínicos que contienen calcio, hierro o magnesio pueden tomarse al mismo tiempo. Si dolutegravir se toma en ayunas, los suplementos alimenticios o multivitamínicos con calcio, hierro o magnesio deben tomarse 2 horas después o 6 horas antes de su administración.

Dolutegravir aumenta la concentración de metformina. Se debe considerar la conveniencia de ajustar la dosis de metformina al inicio y al finalizar el uso simultáneo de dolutegravir con metformina para mantener el control glucémico (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La metformina se elimina por los riñones, por lo que es importante controlar la función renal cuando se usa simultáneamente con dolutegravir. Esta combinación puede aumentar el riesgo de acidosis láctica en pacientes con alteración renal moderada (aclaramiento de creatinina estadio 3a (45-59 ml/min)), por lo que se recomienda precaución. Se recomienda encarecidamente reducir la dosis de metformina.

No se recomienda el uso simultáneo de tenofovir disoproxil y didanosina, ya que la exposición a didanosina aumenta significativamente tras el uso simultáneo con tenofovir disoproxil (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se han notificado casos raros de pancreatitis y acidosis láctica, a veces con desenlace fatal.

No se recomienda la combinación de lamivudina con cladribina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

No hay información sobre la seguridad y eficacia del uso de la combinación de dolutegravir, lamivudina y tenofovir disoproxil con otros medicamentos antirretrovirales.

Infecciones oportunistas

En pacientes que reciben Acriptega u otra terapia antirretroviral, pueden continuar desarrollándose infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por VIH. Por tanto, los pacientes deben permanecer bajo estrecha vigilancia clínica por profesionales sanitarios con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Masa corporal y parámetros metabólicos

Durante la terapia antirretroviral puede producirse aumento de peso y de los niveles de lípidos y glucosa en sangre. Estos cambios pueden estar parcialmente relacionados con el tratamiento de la enfermedad y con el estilo de vida. En cuanto a los niveles de lípidos, en algunos casos hay evidencia de asociación con los efectos del tratamiento, mientras que para el aumento de peso no hay pruebas convincentes de asociación con efectos específicos del tratamiento. Para el monitoreo de los niveles de lípidos y glucosa en sangre se deben seguir las directrices vigentes sobre el tratamiento de la infección por VIH. Los trastornos del metabolismo lipídico deben tratarse según la conveniencia clínica.

Disfunción mitocondrial tras exposición in utero

Los análogos nucleósidos y nucleotídicos pueden causar daño mitocondrial de diferente grado. Se han notificado disfunción mitocondrial en lactantes VIH-negativos expuestos a análogos nucleósidos in utero o durante el período postnatal; principalmente en regímenes que incluían zidovudina. Las principales reacciones adversas son hematológicas (anemia, neutropenia) y metabólicas (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estas reacciones suelen ser transitorias. Rara vez se han notificado trastornos neurológicos tardíos (hipertonia, convulsiones, trastornos del comportamiento). Actualmente no se sabe si estos trastornos neurológicos son transitorios o permanentes. Todos los niños expuestos a análogos nucleósidos y nucleotídicos in utero, incluso los niños VIH-negativos, requieren monitoreo clínico y de laboratorio y deben ser evaluados completamente por posible disfunción mitocondrial si presentan signos o síntomas correspondientes. Estas observaciones no afectan las recomendaciones nacionales sobre el tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical de la infección por VIH.

Excipientes

Este medicamento contiene manitol, que puede tener un ligero efecto laxante.

Una tableta recubierta con película contiene aproximadamente 136 mg de monohidrato de lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (1 mg) por tableta, es decir, prácticamente libre de sodio. Es importante tener en cuenta el contenido de excipientes en todos los medicamentos que toma el paciente.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Dolutegravir

Embarazo

Dolutegravir puede usarse durante el embarazo si es clínicamente necesario.

Una gran cantidad de datos procedentes de mujeres embarazadas (más de 1000 casos de exposición observados) no indica un riesgo aumentado de malformaciones ni de toxicidad fetal o neonatal.

Dos grandes estudios de vigilancia de resultados del embarazo (más de 14 000 casos observados), realizados en Botsuana (Tsepamo) y Esuatini, así como datos de otras fuentes, no indican un riesgo aumentado de defectos del tubo neural tras la exposición a dolutegravir.

La frecuencia de defectos del tubo neural en la población general oscila entre 0,5 y 1 caso por cada 1000 recién nacidos vivos (0,05-0,1 %).

Los datos del estudio Tsepamo indican ausencia de diferencia significativa en la prevalencia de defectos del tubo neural (0,11 %) en recién nacidos cuyas madres tomaron dolutegravir durante la concepción (más de 9400 exposiciones), en comparación con aquellas que recibieron terapia antirretroviral sin dolutegravir durante la concepción (0,11 %) o en comparación con mujeres sin VIH (0,07 %).

Los datos del estudio realizado en Esuatini indican una prevalencia similar de defectos del tubo neural (0,08 %) en recién nacidos cuyas madres tomaron dolutegravir durante la concepción (más de 4800 exposiciones) y en niños nacidos de mujeres sin VIH (0,08 %).

Los datos del registro de uso de medicamentos antirretrovirales durante el embarazo no indican un riesgo aumentado de defectos congénitos graves en más de 1000 mujeres que tomaron dolutegravir durante el primer trimestre del embarazo, en comparación con la tasa basal o mujeres sin VIH.

En estudios de toxicidad reproductiva en animales no se observó efecto adverso sobre el desarrollo fetal, incluyendo casos de defectos del tubo neural (véase la sección «Datos preclínicos de seguridad»).

Dolutegravir atraviesa la placenta en humanos. En mujeres embarazadas con VIH, la mediana de concentración de dolutegravir en sangre del cordón umbilical fue 1,3 veces mayor que la concentración en plasma sanguíneo periférico materno. La información sobre el efecto de dolutegravir en recién nacidos es insuficiente.

Lamivudina y tenofovir disoproxil

Los estudios con tenofovir disoproxil y lamivudina en animales no indican toxicidad reproductiva ni efectos negativos directos o indirectos de estas sustancias (véase la sección «Datos preclínicos de seguridad»). Los datos sobre su uso en mujeres embarazadas no indican malformaciones ni efectos sobre el feto/recién nacido relacionados con tenofovir disoproxil o lamivudina. El uso de tenofovir disoproxil y lamivudina puede considerarse durante el embarazo si es clínicamente necesario.

En pacientes coinfectadas con virus de la hepatitis que reciben lamivudina, al quedar embarazadas se debe considerar la posibilidad de recidiva de la hepatitis al interrumpir lamivudina.

Disfunción mitocondrial

Los estudios in vitro e in vivo han demostrado que los análogos nucleósidos y nucleotídicos pueden causar daño mitocondrial de diferente grado. Se ha notificado disfunción mitocondrial en lactantes VIH-negativos expuestos a análogos nucleósidos in utero o durante el período postnatal (véase la sección «Características de uso»).

Lactancia

Dolutegravir, lamivudina y tenofovir disoproxil se detectan en la leche materna de mujeres.

Dolutegravir se excreta en la leche materna humana en pequeñas cantidades (la relación entre la mediana de concentración de dolutegravir en leche materna y la concentración en plasma materno es de 0,033). La información sobre el efecto de dolutegravir en recién nacidos/lactantes es insuficiente.

Se recomienda a las mujeres con VIH que no amamanten para prevenir la transmisión del VIH al recién nacido.

Antes de asesorar a las pacientes sobre la lactancia, se debe consultar las recomendaciones actuales sobre VIH y lactancia (por ejemplo, recomendaciones publicadas por la OMS). Las recomendaciones pueden depender de las condiciones locales.

Fertilidad

No hay datos sobre los efectos de dolutegravir sobre la fertilidad en hombres y mujeres. Los estudios en animales no demostraron efecto negativo de dolutegravir, lamivudina y tenofovir disoproxil sobre la fertilidad (véase la sección «Datos preclínicos de seguridad»).

Capacidad para conducir y usar máquinas.

Se debe informar a los pacientes de que Acriptega puede causar mareo. Se debe tener en cuenta el estado clínico del paciente y los efectos adversos del medicamento Acriptega al tomar decisiones sobre la capacidad del paciente para conducir un vehículo o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento Acriptega debe ser prescrito por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Dosificación

Adultos y niños con peso corporal de al menos 40 kg

La dosis del medicamento Acriptega para adultos y niños con peso corporal de al menos 40 kg infectados por VIH-1 que no presentan resistencia a los fármacos de la clase de inhibidores de la integrasa es de una tableta una vez al día.

Adaptación de la dosis para adultos y niños

Cuando exista indicación para interrumpir el tratamiento con alguno de los componentes del medicamento Acriptega o cuando sea necesaria una adaptación de la dosis, se deben utilizar los medicamentos individuales doluteravir, lamivudina y tenofovir disoproxil. Se recomienda consultar el prospecto de cada medicamento individual.

Si los pacientes infectados por VIH-1 presentan resistencia confirmada o sospechada a los inhibidores de la integrasa, se puede administrar dosis adicionales de doluteravir a pacientes adultos. Consulte el prospecto de doluteravir para obtener información adicional o siga las recomendaciones actuales de la OMS. La información sobre el uso de doluteravir en niños infectados por VIH-1 con resistencia a los inhibidores de la integrasa es insuficiente.

Pacientes de edad avanzada

El medicamento Acriptega debe administrarse con precaución en pacientes de edad avanzada (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Alteraciones renales

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración renal leve (aclaramiento de creatinina de 50–80 ml/min). No se recomienda el uso de Acriptega en pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min (ver secciones «Farmacocinética» y «Propiedades farmacológicas»), ya que no es posible realizar un ajuste adecuado de la dosis. En tales pacientes, se deben utilizar los medicamentos individuales doluteravir, lamivudina y tenofovir disoproxil.

Alteraciones hepáticas

No se requiere ajuste de la dosificación en pacientes con alteración hepática leve o moderada (clase A o B según la escala de Child-Pugh).

No existen datos sobre el uso de doluteravir en pacientes con alteración hepática grave (clase C según la escala de Child-Pugh); por lo tanto, Acriptega debe administrarse con precaución en estos pacientes.

Interrupción del tratamiento

Cuando se interrumpe el tratamiento con Acriptega en pacientes con coinfección por VIH y virus de la hepatitis B (VHB), es necesario un seguimiento cuidadoso para detectar signos de reagudización de la hepatitis (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Dosis olvidadas y vómitos tras la ingestión de la dosis

Es importante tomar este medicamento regularmente según lo indicado. Omitir una dosis puede aumentar el riesgo de desarrollar resistencia y reducir la eficacia del tratamiento.

El paciente debe tomar la dosis olvidada si faltan al menos 12 horas para la siguiente dosis. Si han pasado más de 12 horas desde el momento en que debió tomarse la dosis, el paciente no debe tomar la dosis olvidada, sino continuar con la siguiente dosis programada a su hora habitual. El paciente no debe tomar una dosis doble.

Si el paciente vomita dentro de la primera hora tras la ingestión del medicamento Acriptega, debe tomar una dosis adicional. Si el vómito ocurre más de una hora después de la ingestión de la dosis, no se requiere una dosis adicional y el paciente puede tomar la siguiente dosis a su hora habitual.

Vía de administración

Vía oral.

Se recomienda tragar la tableta de Acriptega entera con agua.

El medicamento generalmente puede tomarse con o sin alimentos. En pacientes con resistencia a la clase de inhibidores de la integrasa, se recomienda tomar el medicamento con alimentos para mejorar su eficacia (especialmente en pacientes con mutaciones Q148).

Pacientes pediátricos

No se debe administrar Acriptega a niños con peso corporal inferior a 40 kg, ya que este medicamento no permite un ajuste adecuado de la dosis. Se requieren medicamentos individuales que contengan cantidades menores de doluteravir, tenofovir disoproxil o lamivudina.

Sobredosis

No existe tratamiento específico para la sobredosis con Acriptega. En caso de sobredosis, si es necesario, se debe aplicar tratamiento de soporte y observar al paciente en busca de signos de toxicidad (ver sección «Reacciones adversas»). Debido a que doluteravir tiene un alto grado de unión a las proteínas plasmáticas, es poco probable que su eliminación mediante diálisis sea significativa.

Durante la realización de hemodiálisis (de 4 horas), diálisis peritoneal ambulatoria continua y diálisis peritoneal automatizada, solo se eliminó una cantidad insignificante de lamivudina; por lo tanto, no se sabe si la hemodiálisis continua tendría beneficio clínico en caso de sobredosis con lamivudina.

Tenofovir disoproxil puede eliminarse mediante hemodiálisis; la mediana del aclaramiento por hemodiálisis de tenofovir disoproxil es de 134 ml/min. No se ha estudiado la eliminación de tenofovir disoproxil mediante diálisis peritoneal.

Reacciones adversas.

La evaluación de la frecuencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento con dolutegravir se basa en datos de estudios clínicos. Las reacciones adversas más graves fueron reacciones de hipersensibilidad, que incluían erupciones cutáneas y afectación hepática grave. Las reacciones adversas que se presentaron con mayor frecuencia durante el tratamiento con dolutegravir fueron náuseas (13 %), diarrea (18 %) y cefalea (13 %).

Con el uso de tenofovir disoproxil, se han notificado casos raros de alteraciones de la función renal, insuficiencia renal y tubulopatía tubular proximal (incluyendo síndrome de Fanconi), que en ocasiones han conducido a anomalías óseas (que a veces han favorecido fracturas). Se recomienda controlar la función renal en pacientes que reciben el medicamento Akrypega (véase la sección «Precauciones de uso»).

Las reacciones adversas identificadas como relacionadas con el uso de dolutegravir, tenofovir disoproxil y lamivudina se indican a continuación por clases de órganos y sistemas y por frecuencia absoluta. La frecuencia de aparición se define de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy rara (< 1/10.000), desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Alteraciones de la sangre y del sistema linfático

Poco frecuente: neutropenia, anemia (a veces grave), trombocitopenia.

Muy rara: aplasia eritroide verdadera.

Alteraciones del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuente: hipofosfatemia.

Rara: acidosis láctica.

Desconocida: hipokalemia.

Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastínicas

Frecuente: tos, síntomas nasales.

Muy rara: disnea.

Alteraciones del sistema inmunitario

Poco frecuente: hipersensibilidad (véase la sección «Precauciones de uso»), síndrome de reconstitución inmunitaria (véase la sección «Precauciones de uso» y «Descripción de reacciones adversas específicas» más adelante).

Alteraciones psiquiátricas

Frecuente: insomnio, sueños anormales, depresión, ansiedad.

Poco frecuente: ataques de pánico, pensamientos o intentos suicidas (especialmente en pacientes con antecedentes de depresión o trastorno psiquiátrico).

Rara: suicidio consumado (especialmente en pacientes con antecedentes de depresión o trastorno psiquiátrico).

Alteraciones del sistema nervioso

Muy frecuente: cefalea.

Frecuente: mareo, insomnio.

Muy rara: neuropatía periférica (parestesias).

Alteraciones gastrointestinales

Muy frecuente: náuseas, diarrea.

Frecuente: flatulencia, dolor abdominal, dolor en la parte superior del abdomen, molestias abdominales, distensión abdominal, vómitos.

Rara: pancreatitis, aumento de la amilasa sérica.

Alteraciones del sistema hepatobiliar

Frecuente: aumento de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST).

Poco frecuente: hepatitis.

Rara: esteatosis hepática, insuficiencia hepática aguda, aumento de bilirrubina (concomitante con aumento de transaminasas).

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuente: erupción cutánea.

Frecuente: prurito, caída del cabello.

Rara: angioedema.

Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo

Frecuente: artralgia, trastornos musculares, disminución de la densidad mineral ósea.

Poco frecuente: mialgia, rabdomiólisis, debilidad muscular.

Rara: osteomalacia (manifestada como dolor óseo y que ocasionalmente conduce a fracturas), miopatía.

Desconocida: osteonecrosis.

Alteraciones renales y del sistema urinario

Poco frecuente: aumento de creatinina, tubulopatía tubular proximal (incluyendo síndrome de Fanconi).

Rara: insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal, necrosis tubular aguda, nefritis (incluyendo nefritis intersticial aguda), diabetes insípida nefrogénica.

Alteraciones generales

Muy frecuente: astenia.

Frecuente: fatiga aumentada, malestar general, fiebre.

Desconocida: síndrome de reconstitución inmunitaria.

Alteraciones en pruebas analíticas

Frecuente: aumento de la creatinfosfoquinasa, aumento de peso.

Descripción de reacciones adversas específicas

Alteraciones del nivel de creatinina sérica

El aumento del nivel de creatinina sérica puede ocurrir durante la primera semana de tratamiento con dolutegravir y luego permanecer estable durante 48 semanas. Tras 48 semanas de tratamiento, la desviación media respecto al valor basal fue de 9,96 µmol/l. El aumento de creatinina fue similar con diferentes regímenes de fondo. Estos cambios no se consideran clínicamente significativos, ya que no reflejan cambios en la tasa de filtración glomerular.

Síndrome de reconstitución inmunitaria

En pacientes con VIH con inmunodeficiencia grave al inicio de la terapia antirretroviral combinada (TARV), puede aparecer una reacción inflamatoria a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales. También se han notificado enfermedades autoinmunes (como la enfermedad de Graves y hepatitis autoinmune); sin embargo, el momento de aparición es más variable y estos fenómenos pueden ocurrir varios meses después del inicio del tratamiento (véase la sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones de la función renal

Dado que lamivudina y tenofovir disoproxil pueden causar daño renal, se recomienda controlar la función renal (véase la sección «Precauciones de uso»). La tubulopatía tubular proximal generalmente desaparece o sus síntomas disminuyen tras la interrupción de tenofovir disoproxil. Sin embargo, en algunos pacientes, la reducción del aclaramiento de creatinina no se revierte completamente, a pesar de la interrupción de tenofovir disoproxil. Los pacientes con riesgo de alteración de la función renal (por ejemplo, pacientes con factores de riesgo basales de daño renal, estadios avanzados de infección por VIH o pacientes que reciben simultáneamente medicamentos nefrotóxicos) tienen un riesgo aumentado de recuperación incompleta de la función renal, a pesar de la interrupción de tenofovir disoproxil (véase la sección «Precauciones de uso»).

Tubulopatía renal

Las reacciones adversas enumeradas anteriormente por clases de órganos y sistemas pueden ocurrir como consecuencia de la tubulopatía tubular proximal: rabdomiólisis, osteomalacia (manifestada como dolor óseo y que ocasionalmente favorece fracturas), hipokalemia, debilidad muscular, miopatía e hipofosfatemia. En ausencia de tubulopatía tubular proximal, es poco probable que la causa de estos eventos esté relacionada con el uso de tenofovir disoproxil.

Interacción con didanosina

No se recomienda la administración concomitante de tenofovir disoproxil y didanosina, ya que esto provoca un aumento del 40–60 % en la exposición sistémica a didanosina, lo que puede incrementar el riesgo de reacciones adversas asociadas con didanosina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se han notificado casos raros de pancreatitis y acidosis láctica, a veces con desenlace fatal.

Parámetros metabólicos

El peso corporal y los niveles de lípidos y glucosa en sangre pueden aumentar durante la terapia antirretroviral (véase la sección «Precauciones de uso»).

Osteonecrosis

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo conocidos, estadios avanzados de infección por VIH o tratamiento prolongado con TARV. La frecuencia de este fenómeno es desconocida (véase la sección «Precauciones de uso»).

Coinfección por virus de hepatitis B o C

En los estudios clínicos de fase III se permitió incluir pacientes coinfectados por el virus de la hepatitis B y/o C, siempre que los valores basales de función hepática no superaran más de cinco veces el límite superior normal. En general, el perfil de seguridad en pacientes coinfectados por el virus de la hepatitis B y/o C fue similar al de pacientes sin coinfección por estos virus. Sin embargo, los valores anormales de AST y ALT fueron más elevados en pacientes con coinfección por el virus de la hepatitis B y/o C en todos los grupos de tratamiento. En algunos pacientes coinfectados por el virus de la hepatitis B y/o C, al inicio del tratamiento con dolutegravir, se observaron aumentos bioquímicos en los parámetros de función hepática compatibles con el síndrome de reconstitución inmunitaria, especialmente en aquellos a quienes se había interrumpido el tratamiento contra la hepatitis B (véase la sección «Precauciones de uso»).

Los datos limitados en pacientes coinfectados VIH/VHB o VIH/VHC indican que el perfil de reacciones adversas al uso de emtricitabina y tenofovir disoproxil en pacientes coinfectados VIH/VHB o VIH/VHC es análogo al perfil de reacciones adversas en pacientes infectados por VIH sin coinfección. Sin embargo, como era de esperar, los aumentos de AST y ALT se observaron con mayor frecuencia que en la población general de pacientes infectados por VIH.

Exacerbación de hepatitis tras la interrupción del tratamiento

En pacientes infectados por VIH y coinfectados por VHB, tras la interrupción del tratamiento pueden aparecer signos clínicos y de laboratorio de hepatitis (véase la sección «Precauciones de uso»).

Grupos específicos de pacientes

Pacientes pediátricos

Los datos limitados disponibles en niños (de 12 años o más y con un peso corporal de al menos 40 kg) indican que no se han observado reacciones adversas adicionales más allá de las definidas en adultos.

Las reacciones adversas observadas en niños que recibieron tenofovir disoproxil o lamivudina como medicamentos individuales fueron similares a las observadas en estudios clínicos con adultos.

Se ha notificado disminución de la densidad mineral ósea (DMO) en niños con el uso de tenofovir disoproxil. Los valores Z de DMO en niños infectados por VIH que recibieron tenofovir disoproxil fueron más bajos que en aquellos que recibieron placebo. Los valores Z de DMO en niños infectados por VIH que cambiaron a tenofovir disoproxil fueron más bajos que en aquellos que continuaron con regímenes que incluían estavudina o zidovudina.

Pacientes de edad avanzada

Debe tenerse precaución, ya que en pacientes de edad avanzada es más probable una disminución de la función renal.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

Frascos de 30 y 90 unidades: 48 meses.

Frascos de 180 unidades: 36 meses.

90 días tras la primera apertura del frasco.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 ºC. Mantener en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

30 comprimidos recubiertos con película en frasco con desecante, o 90 comprimidos recubiertos con película en frasco con desecante, o 180 comprimidos recubiertos con película en frasco con desecante.

Categoría de dispensación. Bajo receta.

Fabricante.

Mylan Laboratories Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Lote nº 11, 12 y 13, Zona Industrial SEZ, Zona Farmacéutica, Fase II, Sector III, Distrito Dhar, Pitampur, Madhya Pradesh, 454775, India.

El medicamento fue producido bajo licencia del Fondo de Patentes de Medicamentos.