Acriptega

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ACRIPTEGA (ACRIPTEGA)

Composizione:

Principi attivi: dolutegravir, lamivudina, tenofovir disoproxil fumarato;

1 compressa contiene dolutegravir sodico 52,6 mg equivalente a dolutegravir 50 mg, lamivudina 300 mg, tenofovir disoproxil fumarato 300 mg equivalente a tenofovir disoproxil 245 mg;

Eccipienti: mannitolo (E 421); cellulosa microcristallina; sodio carbossimetilamido (tipo A); povidone K-30; lattosio monoidrato; sodio croscarmellosa; magnesio stearato; rivestimento della compressa: Opadry II bianco (85F18422) (alcool polivinilico parzialmente idrolizzato, biossido di titanio (E 171), macrogol 4000, talco).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse biconvesse a forma di capsula con bordi smussati, rivestite con film, di colore bianco o quasi bianco, con impresso "M" su un lato e "LTD" sull'altro lato della compressa.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antivirali ad azione diretta per uso sistemico. Agenti antivirali per il trattamento dell'infezione da HIV in combinazione.

Codice ATC J05A R27.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Dolutegravir inibisce l'integrasi dell'HIV legandosi al sito attivo dell'enzima integrasi e bloccando il trasferimento della catena nel processo di integrazione del DNA retrovirale, fase fondamentale nel ciclo di replicazione del virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

Lamivudina, l'enantiomero negativo della 2'-desossi-3'-tiacitidina, è un analogo dei desossinucleosidi. Il tenofovir disoproxil si trasforma in vivo in tenofovir, un analogo del monofosfato nucleosidico (nucleotide) dell'adenosina monofosfato.

Lamivudina e tenofovir vengono fosforilati dagli enzimi cellulari, formando rispettivamente lamivudina trifosfato e tenofovir difosfato. Lamivudina trifosfato e tenofovir difosfato inibiscono competitivamente la trascrittasi inversa dell'HIV-1, causando l'interruzione della catena del DNA. Entrambe le sostanze sono attive contro l'HIV-1 e l'HIV-2, nonché contro il virus dell'epatite B.

Effetti farmacodinamici

Attività antivirale in coltura cellulare

Dolutegravir

Il valore di CI50 per dolutegravir nei diversi ceppi sperimentali di HIV-1, utilizzando cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC), era di 0,5 nM, mentre con cellule MT-4 variava da 0,7 a 2 nM. I valori di CI50 erano simili negli isolati cellulari, senza differenze significative tra i sottotipi (A, B, C, D, E, F e G). Il valore medio di CI50 per tre isolati di HIV-2 era di 0,18 nM (intervallo 0,09–0,61 nM).

Lamivudina

L'attività antivirale della lamivudina contro l'HIV-1 è stata valutata in diverse linee cellulari, compresi monociti e PBMC, mediante test standard di sensibilità. I valori di EC50 variavano da 0,003 a 15 µM contro l'HIV-1 dei cladi A–G e gruppo O.

Tenofovir disoproxil

L'attività antivirale del tenofovir contro ceppi sperimentali e clinici di HIV-1 è stata valutata in linee cellulari linfoblastoidi T, in cellule monocitarie/macrophagiche primarie e nei PBMC. I valori di EC50 per tenofovir variavano da 0,04 a 8,5 µM. Il tenofovir ha mostrato attività antivirale in coltura cellulare contro l'HIV-1 dei cladi A, B, C, D, E, F, G e O (valori di EC50 compresi tra 0,5 e 2,2 µM).

Attività antivirale in combinazione con altri agenti antivirali

Non è stato osservato alcun effetto antagonista in vitro quando dolutegravir è stato utilizzato in combinazione con altri farmaci antiretrovirali studiati: stavudina, abacavir, efavirenz, nevirapina, lopinavir, amprenavir, enfuvirtide, maraviroc e raltegravir. Inoltre, non sono stati osservati effetti antagonisti con dolutegravir e adefovir, mentre ribavirina non ha avuto alcun effetto visibile sull'attività di dolutegravir.

Non sono stati osservati effetti antagonisti in vitro con lamivudina in combinazione con altri farmaci antiretrovirali (farmaci studiati: abacavir, didanosina, nevirapina e zidovudina).

Resistenza in vitro (dolutegravir)

Sono state osservate le mutazioni E92Q (cambio multiplo, FC 3) e G193E (così come FC 3) nel ceppo NL432. La mutazione E92Q è stata osservata in pazienti con resistenza preesistente a raltegravir che successivamente hanno ricevuto dolutegravir (classificata come mutazione secondaria per dolutegravir).

Utilizzando isolati clinici dei sottotipi B, C e A/G per determinare la sostituzione dell'integrasi R263K e G118R (in C e A/G), la mutazione R263K è stata riportata in due pazienti trattati con terapia antiretrovirale ma non con inibitori dell'integrasi, con sottotipi B e C nello studio clinico, senza effetto sulla sensibilità a dolutegravir in vitro. La mutazione G118R riduceva la sensibilità a dolutegravir nei mutanti diretti al sito (FC 10), ma non è stata osservata in pazienti trattati con dolutegravir nello studio di fase III.

Le mutazioni primarie associate all'uso di raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q e T66I) non influivano sulla sensibilità a dolutegravir in vitro come mutazioni singole. Quando mutazioni classificate come secondarie, associate agli inibitori dell'integrasi (per raltegravir/elvitegravir), venivano aggiunte a queste mutazioni primarie in esperimenti con mutanti diretti al sito, la sensibilità a dolutegravir rimaneva invariata (FC < 2 rispetto al ceppo "wild type"), ad eccezione delle mutazioni Q148, in cui in combinazione con note mutazioni secondarie il valore FC raggiungeva 5–10 o superiore. L'effetto delle mutazioni Q148 (H/R/K) è stato confermato anche in esperimenti con passaggi di mutanti diretti al sito. In passaggi seriali con il ceppo NL432, partendo da mutanti diretti al sito con mutazioni occulte N155H o E92Q, non è stata osservata ulteriore selezione di resistenza (il valore FC non cambiava, rimanendo vicino a 1). D'altro canto, partendo da mutanti con mutazioni occulte Q148H (FC 1), si osservava una varietà di mutazioni secondarie con successivo aumento del valore FC a valori > 10.

Non è stato definito un valore soglia fenotipico clinicamente significativo (FC rispetto al ceppo "wild type"); la resistenza genotipica si è dimostrata un indicatore prognostico migliore dell'esito terapeutico.

Nell'analisi della sensibilità a dolutegravir in isolati resistenti a raltegravir ottenuti da pazienti precedentemente trattati con raltegravir, dolutegravir ha mostrato un valore FC ≤ 10 nel 94% di 705 isolati clinici.

Resistenza in vivo (dolutegravir)

In pazienti precedentemente non trattati e trattati con dolutegravir in combinazione con due inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) negli studi clinici, non è stata osservata resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi o agli NRTI (n = 1118, follow-up da 48 a 96 settimane).

In pazienti con precedente fallimento della terapia antiretrovirale, non precedentemente trattati con inibitori dell'integrasi, mutazioni dell'inibitore dell'integrasi sono state osservate in 4 su 354 pazienti (follow-up di 48 settimane) trattati con dolutegravir in combinazione con un regime di base scelto dall'investigatore. Di questi quattro pazienti, due avevano una mutazione unica dell'integrasi R263K con un valore FC massimo di 1,93, uno aveva una sostituzione polimorfica V151V/I con valore FC massimo di 0,92 e un altro aveva mutazioni preesistenti dell'integrasi ed era considerato precedentemente esposto a inibitori dell'integrasi o infettato da un virus resistente agli inibitori dell'integrasi. La mutazione R263K è stata anche isolata in vitro (vedi sopra).

Nei casi di resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi dopo la 24ª settimana in 32 pazienti (tutti trattati con dolutegravir 50 mg due volte al giorno + regime di base ottimizzato) con fallimento virologico definito dal protocollo (PDVF), sono state identificate le seguenti mutazioni con genotipi accoppiati: L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) ed E157E/Q (n = 1). La resistenza agli inibitori dell'integrasi sviluppatasi durante il trattamento si è solitamente manifestata in pazienti con mutazione Q148 in anamnesi (basale o storica). In altri cinque pazienti è stato osservato PDVF tra la 24ª e la 28ª settimana, e in due di questi cinque sono state osservate mutazioni emerse durante il trattamento. Le mutazioni emerse durante il trattamento, o combinazioni di mutazioni, erano L74I (n = 1) e N155H (n = 2). Mutazioni emerse durante il trattamento sono state osservate in 30 pazienti con resistenza genotipica primaria agli inibitori dell'integrasi al momento dello screening, trattati con dolutegravir (più terapia di base ottimizzata), coerentemente con queste osservazioni.

Resistenza in vitro e in vivo (tenofovir)

La mutazione K65R è stata isolata in vitro quando l'HIV-1 è stato coltivato in presenza di concentrazioni crescenti di tenofovir. Ciò può verificarsi anche in vivo in caso di fallimento virologico di regimi terapeutici contenenti tenofovir. K65R riduce la sensibilità al tenofovir in vitro di circa due volte ed è associata alla perdita di risposta ai regimi terapeutici contenenti tenofovir. Negli studi clinici su pazienti precedentemente trattati, è stata valutata l'attività del tenofovir contro l'HIV rispetto a ceppi di HIV-1 con mutazioni associate agli analoghi della timidina (TAM), che non sono state isolate con l'uso di tenofovir. I ceppi di HIV che esprimono 3 o più TAM, inclusa la mutazione M41L o L210W, hanno mostrato una risposta ridotta al tenofovir.

Resistenza in vitro e in vivo (lamivudina)

In molti casi in cui il regime terapeutico contenente lamivudina risulta inefficace (evento più raro quando il regime include un inibitore della proteasi potenziato con ritonavir), la mutazione M184V viene isolata precocemente. M184V causa un elevato livello di resistenza alla lamivudina (> 300 volte ridotta sensibilità). La replicazione del virus con M184V avviene meno efficientemente rispetto al ceppo "wild type". I dati in vitro indicano che la prosecuzione della lamivudina all'interno di un regime antiretrovirale, nonostante lo sviluppo di M184V, può garantire un'attività antiretrovirale residua (probabilmente attraverso l'alterazione della replicazione virale). L'importanza clinica di queste osservazioni non è stata stabilita. Pertanto, la decisione di continuare la terapia con lamivudina nonostante l'emergere della mutazione M184V dovrebbe essere considerata solo quando l'attività dei NRTI più efficaci e disponibili è significativamente ridotta.

La resistenza crociata mediata dalla mutazione M184V è limitata ai farmaci antiretrovirali della classe degli inibitori nucleosidici/nucleotidici. Zidovudina e stavudina mantengono la loro attività antiretrovirale contro l'HIV-1 resistente alla lamivudina. Abacavir mantiene la sua attività antiretrovirale contro l'HIV-1 resistente alla lamivudina che presenta solo la mutazione M184V. I ceppi con mutazione M184V mostrano una riduzione della sensibilità alla didanosina inferiore a 4 volte; il significato clinico di ciò non è stato stabilito.

Effetto sull'elettrocardiogramma (dolutegravir)

Alla dose tripla di quella clinica, non è stato osservato alcun effetto sull'intervallo QTc.

Efficacia clinica e sicurezza

L'efficacia dei singoli componenti di questo medicinale in associazione a dose fissa è stata confermata in diversi studi clinici. Dolutegravir, lamivudina e tenofovir disoproxil sono stati utilizzati come farmaci singoli in diverse combinazioni terapeutiche. Non sono stati condotti studi clinici sulla combinazione di dolutegravir, lamivudina e tenofovir disoproxil.

In due studi clinici, emtricitabina e tenofovir disoproxil in combinazione con dolutegravir sono stati somministrati a pazienti con infezione da HIV-1 precedentemente non trattati. La percentuale di pazienti (ITT) con RNA HIV < 50 copie/ml era rispettivamente del 93% e del 94% dopo 48 settimane.

Farmacocinetica.

I parametri di assorbimento del medicinale Acriptega, determinati dopo somministrazione orale in una singola compressa a digiuno in volontari sani, sono riportati nelle tabelle 1 e 2.

Tabella 1

Parametri farmacocinetici

Tabella 2

Farmacocinetica (PK) di dolutegravir, lamivudina e tenofovir disoproxil

Relazione tra farmacocinetica e farmacodinamica

In uno studio di dose ottimizzazione in cui i pazienti ricevevano monoterapia con dolutegravir, è stata dimostrata una rapida e dose-dipendente attività antivirale con una riduzione media di 2,5 log10 dell'RNA del VIH-1 al giorno 11 con una dose di 50 mg. Questa risposta antivirale è stata mantenuta per 3–4 giorni dopo l'ultima dose nel gruppo che riceveva 50 mg del farmaco.

I risultati della modellizzazione basati su dati clinici combinati di pazienti con resistenza agli inibitori dell'integrasi indicano che l'aumento della dose da 50 mg due volte al giorno a 100 mg due volte al giorno potrebbe aumentare l'efficacia del dolutegravir nei pazienti con resistenza agli inibitori dell'integrasi e con opzioni terapeutiche limitate a causa della resistenza a farmaci di diverse classi. Si prevede che nei pazienti con mutazione Q148 e due o più mutazioni secondarie G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, la percentuale di pazienti con risposta (RNA del VIH-1 < 50 copie/ml) alla settimana 24 aumenti di circa il 4–18 %. Benché questi risultati di modellizzazione non siano stati confermati in studi clinici, tale dose elevata può essere considerata in presenza di mutazione Q148 con due o più mutazioni secondarie G140A/C/S, E138A/K/T, L74I in pazienti con opzioni terapeutiche limitate a causa della resistenza a farmaci di diverse classi. Non esistono dati clinici sulla sicurezza ed efficacia della dose di 100 mg due volte al giorno. L'associazione con atazanavir aumenta significativamente l'esposizione al dolutegravir; pertanto, non si deve somministrare tale dose elevata di dolutegravir in associazione, poiché la sicurezza di tale esposizione non è stata stabilita.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti pediatrici

La farmacocinetica del dolutegravir in 10 bambini (età compresa tra 12 e 18 anni) infettati dal VIH-1 in terapia antiretrovirale ha mostrato che una dose di dolutegravir di 50 mg una volta al giorno determina un'esposizione paragonabile a quella osservata negli adulti che ricevono dolutegravir 50 mg una volta al giorno. La farmacocinetica in 11 bambini di età compresa tra 6 e 12 anni ha dimostrato che una dose di 25 mg una volta al giorno nei pazienti con peso corporeo di almeno 20 kg e di 35 mg una volta al giorno nei pazienti con peso corporeo di almeno 30 kg determina un'esposizione paragonabile a quella negli adulti. Inoltre, la modellizzazione farmacocinetica di popolazione e l'analisi simulativa hanno dimostrato che una posologia basata su categorie di peso corporeo (20, 25, 35 e 50 mg) nei bambini di età pari o superiore a 6 anni con peso corporeo di almeno 15 kg garantisce un'esposizione paragonabile a quella negli adulti (50 mg), con la categoria di peso più bassa (15–20 kg) corrispondente a una dose giornaliera di 20 mg.

L'esposizione al tenofovir nei bambini che ricevono tenofovir disoproxil per via orale alla dose di 245 mg al giorno è risultata simile all'esposizione negli adulti che ricevono tenofovir disoproxil 245 mg una volta al giorno. Non sono stati condotti studi farmacocinetici con tenofovir disoproxil in compresse da 245 mg in bambini di età inferiore a 12 anni o in caso di compromissione renale.

I dati sull'uso della lamivudina nei bambini alla dose di 300 mg al giorno sono limitati. I parametri farmacocinetici sono paragonabili a quelli osservati negli adulti.

Pazienti anziani

L'analisi di popolazione della farmacocinetica del dolutegravir basata su dati di adulti infettati dal VIH-1 ha mostrato l'assenza di un impatto clinicamente significativo dell'età del paziente sull'esposizione al dolutegravir.

I dati farmacocinetici per dolutegravir, tenofovir e lamivudina nei pazienti di età superiore a 65 anni sono limitati.

Compromissione renale

I dati farmacocinetici sono disponibili separatamente per dolutegravir, tenofovir e lamivudina. L'eliminazione renale della sostanza attiva invariata è un percorso secondario di eliminazione del dolutegravir. Uno studio di farmacocinetica con dolutegravir 50 mg è stato condotto in adulti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) e volontari sani del gruppo di controllo. L'esposizione al dolutegravir è risultata ridotta di circa il 40 % nei pazienti con insufficienza renale grave. Il meccanismo di questo fenomeno è sconosciuto. Non si ritiene necessaria alcuna modifica della dose nei pazienti con compromissione renale. Il dolutegravir non è stato studiato nei pazienti in dialisi.

Gli studi sulla lamivudina hanno dimostrato che la concentrazione plasmatica (AUC) aumenta nei pazienti con compromissione renale a causa della ridotta clearance. Sulla base di questi dati, il medicinale Acriptega non è raccomandato nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min.

Rispetto ai pazienti con funzione renale normale, nei soggetti non infettati dal VIH o dal virus dell'epatite B con clearance della creatinina superiore a 80 ml/min, l'esposizione media al tenofovir aumenta da 2185 ng·h/ml a 3064 ng·h/ml, 6009 ng·h/ml e 15 985 ng·h/ml nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata e grave, rispettivamente.

Si prevede che l'aumento dell'intervallo tra le dosi nei pazienti con compromissione renale porti a concentrazioni plasmatiche massime più elevate e livelli Cmin più bassi rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Il significato clinico di questo fenomeno è sconosciuto.

Nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (clearance della creatinina < 10 ml/min) che richiedono emodialisi, la concentrazione di tenofovir tra le sedute di dialisi aumenta significativamente entro 48 ore, raggiungendo un valore medio di Cmax di 1032 ng/ml e un valore medio di AUC0-48h di 42 857 ng·h/ml. Si raccomanda di modificare l'intervallo di somministrazione del tenofovir disoproxil 245 mg nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min e nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale che richiedono dialisi.

La farmacocinetica del tenofovir nei pazienti con clearance della creatinina < 10 ml/min non sottoposti a emodialisi e nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale sottoposti a dialisi peritoneale o ad altri tipi di dialisi non è stata studiata.

Compromissione epatica

I dati farmacocinetici sono disponibili separatamente per dolutegravir, tenofovir e lamivudina. Il dolutegravir è principalmente metabolizzato ed eliminato attraverso il fegato. Una dose singola di dolutegravir 50 mg è stata somministrata a 8 pazienti con compromissione epatica moderata (classe B secondo Child-Pugh) e a 8 volontari sani del gruppo di controllo. La concentrazione totale di dolutegravir nel plasma è risultata simile. Tuttavia, nei pazienti con compromissione epatica moderata si è osservato un aumento della concentrazione di dolutegravir non legato da 1,5 a 2 volte rispetto ai volontari sani del gruppo di controllo. Non si ritiene necessaria alcuna modifica della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. L'impatto della compromissione epatica grave sulla farmacocinetica del dolutegravir non è stato studiato.

La farmacocinetica del tenofovir dopo somministrazione singola di tenofovir disoproxil 245 mg è stata studiata in pazienti senza infezione da VIH con compromissione epatica moderata o grave (classi B e C secondo Child-Pugh).

Non sono state osservate variazioni significative della farmacocinetica della lamivudina e del tenofovir disoproxil nei pazienti con diversi gradi di compromissione epatica.

Polimorfismo degli enzimi metabolizzanti

Non ci sono evidenze che il polimorfismo comune degli enzimi metabolizzanti abbia un impatto clinico significativo sulla farmacocinetica del dolutegravir. Un'analisi metagenomica ha mostrato che nei soggetti con genotipi UGT1A1, il clearance del dolutegravir è del 32 % inferiore e l'AUC è del 46 % superiore rispetto ai soggetti con genotipi associati a un metabolismo normale tramite UGT1A1.

Sesso

L'analisi di popolazione della farmacocinetica basata su dati combinati di studi condotti in adulti non ha evidenziato un impatto clinicamente significativo del sesso del paziente sull'esposizione al dolutegravir. Non ci sono evidenze che sia necessaria una modifica della dose di dolutegravir, tenofovir o lamivudina in base all'influenza del sesso sui parametri farmacocinetici di questi farmaci.

Razza/etnia

L'analisi di popolazione della farmacocinetica basata su dati combinati di studi condotti in adulti non ha evidenziato un impatto clinicamente significativo della razza del paziente sull'esposizione al dolutegravir. Non ci sono evidenze che sia necessaria una modifica della dose di dolutegravir, tenofovir o lamivudina in base all'influenza della razza/etnia sui parametri farmacocinetici di questi farmaci.

Infezione concomitante da virus dell'epatite B o C

L'analisi farmacocinetica indica che l'infezione concomitante da virus dell'epatite C non ha un impatto clinicamente significativo sull'esposizione al dolutegravir. I dati sui pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B sono limitati.

Dati preclinici di sicurezza

Dolutegravir

Il dolutegravir non ha mostrato proprietà mutagene o clastogene negli studi su batteri e cellule di mammifero coltivate e nel test dei micronuclei in vivo su roditori. Il dolutegravir non ha mostrato proprietà cancerogene negli studi a lungo termine su topi e ratti.

Il dolutegravir non ha influenzato la funzione riproduttiva di maschi o femmine di ratto; l'esposizione alla dose più alta studiata era 24 volte superiore all'esposizione umana in base all'AUC con una dose di 50 mg due volte al giorno. Dopo somministrazione orale di dolutegravir a femmine di ratto gravide dal 6° al 17° giorno di gestazione, non è stato osservato alcun effetto tossico sull'organismo materno, sullo sviluppo intrauterino o effetti teratogeni (l'esposizione in base all'AUC era 27 volte superiore all'esposizione umana con una dose di 50 mg due volte al giorno).

Dopo somministrazione orale di dolutegravir a femmine di coniglio gravide fino a 1000 mg/kg/giorno dal 6° al 18° giorno di gestazione, non è stato osservato alcun effetto tossico sullo sviluppo intrauterino o effetti teratogeni. Nei conigli, effetti tossici sull'organismo materno (riduzione dell'assunzione di cibo, ridotta quantità/assenza di evacuazioni fisiologiche/diuresi, riduzione dell'aumento di peso corporeo) sono stati osservati alla dose di 1000 mg/kg.

In uno studio di tossicità giovanile su ratti, sono stati registrati due casi di morte della prole durante l'allattamento alla dose di dolutegravir di 75 mg/kg/giorno. Durante l'allattamento, l'aumento medio di peso corporeo della prole era ridotto e questa riduzione è persistita per tutta la durata dello studio nelle femmine dopo il periodo di allattamento. L'esposizione sistemica al dolutegravir a questa dose (in base all'AUC) era circa 17–20 volte superiore all'esposizione con le dosi raccomandate in pediatria. Non sono stati identificati nuovi organi bersaglio nella prole giovane rispetto agli animali adulti. In uno studio sullo sviluppo prenatale e postnatale nei ratti, il peso corporeo della prole era ridotto durante l'allattamento con dosi tossiche per le femmine (quando l'esposizione era circa 27 volte superiore all'esposizione umana con la dose massima raccomandata).

L'impatto di un trattamento giornaliero prolungato con alte dosi di dolutegravir è stato valutato in studi su ratti (fino a 26 settimane) e scimmie (fino a 38 settimane). A dosi che determinano negli ratti e nelle scimmie un'esposizione sistemica rispettivamente 21 e 0,82 volte superiore all'esposizione umana in base all'AUC con 50 mg due volte al giorno, i principali effetti osservati sono stati intolleranza o irritazione gastrointestinale. Poiché l'intolleranza gastrointestinale è associata a effetti locali del principio attivo, un confronto basato sul peso corporeo o sulla superficie corporea è appropriato per questa tossicità. L'intolleranza gastrointestinale nelle scimmie si è verificata a una dose 15 volte superiore alla dose equivalente per l'uomo espressa in mg/kg (assumendo un peso corporeo umano di 50 kg) e 5 volte superiore alla dose equivalente per l'uomo espressa in mg/m², per la dose clinica di 50 mg due volte al giorno.

Tenofovir

Negli studi preclinici su ratti, cani e scimmie, sono stati osservati effetti sugli organi bersaglio (tratto gastrointestinale, reni, ossa) e riduzione della concentrazione di fosfati nel siero. La tossicità ossea si è manifestata come osteomalacia (scimmie) e riduzione della densità minerale ossea (ratti e cani). Gli studi su ratti e scimmie hanno dimostrato una riduzione della fosforo assorbimento intestinale correlata a questa sostanza con potenziale riduzione secondaria della densità minerale ossea. Tuttavia, non è stato possibile trarre conclusioni sui meccanismi alla base di questa tossicità.

Gli studi sulla riproduzione sono stati condotti su ratti e conigli. Non sono stati osservati effetti sui parametri di accoppiamento o fertilità, né sul decorso della gravidanza o sullo stato del feto. Non sono state osservate anomalie macroscopiche dei tessuti molli o delle ossa del feto. Il tenofovir disoproxil ha ridotto l'indice di vitalità e il peso corporeo della prole negli studi di tossicità peri-/postnatale.

Gli studi di genotossicità hanno dimostrato che il tenofovir disoproxil non è genotossico nel test dei micronuclei nel midollo osseo del topo in vivo, ma ha indotto mutazioni dirette nel test sulla linea cellulare di linfoma L5178Y del topo in vitro in presenza o assenza di attivazione metabolica S9. Il tenofovir disoproxil è risultato positivo nel test di Ames (ceppo TA 1535) in due su tre studi, una volta in presenza di miscela S9 (aumento di 6,2–6,8 volte) e una volta senza miscela S9. Il tenofovir disoproxil è stato anche debolmente positivo nel test di sintesi del DNA non pianificato in vivo/in vitro su epatociti primari di ratto.

Il tenofovir disoproxil non ha dimostrato potenziale cancerogeno in uno studio a lungo termine sulla cancerogenicità su ratti con somministrazione orale del farmaco. Lo studio sulla cancerogenicità su topi con somministrazione orale a lungo termine ha mostrato una bassa incidenza di tumori duodenali, probabilmente legata all'elevata concentrazione locale di tenofovir disoproxil nel tratto gastrointestinale con una dose di 600 mg/kg/giorno. Sebbene il meccanismo di formazione dei tumori sia sconosciuto, è improbabile che i risultati ottenuti abbiano rilevanza per l'uomo.

Lamivudina

L'uso di lamivudina ad alte dosi negli studi di tossicità sugli animali non è stato associato a tossicità organica significativa. La lamivudina non è risultata mutagena nei test batterici, ma ha mostrato attività nel test citogenetico in vitro e nell'analisi di linfoma del topo. La lamivudina non è risultata genotossica in vitro a dosi che determinano concentrazioni plasmatiche circa 40–50 volte superiori ai livelli clinici attesi. Poiché l'attività mutagena della lamivudina in vitro non può essere confermata in vivo, si ritiene che la lamivudina non rappresenti un rischio genotossico per i pazienti in trattamento.

I risultati degli studi a lungo termine sulla cancerogenicità su ratti e topi non hanno dimostrato alcun potenziale cancerogeno rilevante per l'uomo.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento di adulti e bambini con peso corporeo di almeno 40 kg infetti dal virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

Gli schemi terapeutici devono essere conformi alle più recenti raccomandazioni dell'OMS, tenendo conto anche di altre linee guida ufficiali.

Nel caso di utilizzo di farmaci antiretrovirali per la profilassi post-esposizione, si devono considerare le informazioni riportate nelle più recenti linee guida ufficiali, ad esempio quelle pubblicate dall'OMS.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alle sostanze attive o a qualsiasi degli eccipienti.

Somministrazione concomitante con medicinali con una finestra terapeutica ristretta che sono substrati del trasportatore di cationi organici 2 (OCT2), inclusi dofetilide e fampridina (nota anche come dalfampridina; vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi di interazione sul medicinale Acriptega. Poiché questo medicinale contiene dolutegravir, lamivudina e tenofovir disoproxil, tutte le interazioni identificate per queste singole sostanze attive possono applicarsi a questa combinazione a dosi fisse in forma di compresse. Gli studi di interazione su queste sostanze attive sono stati condotti esclusivamente su adulti.

Interazioni relative al dolutegravir

Effetto di altri agenti sulla farmacocinetica del dolutegravir

È necessario evitare fattori che riducono la concentrazione plasmatica di dolutegravir in presenza di HIV-1 resistente agli inibitori dell'integrasi. Ciò include la somministrazione concomitante di medicinali che riducono la concentrazione plasmatica di dolutegravir (ad esempio antiacidi contenenti magnesio o alluminio, integratori di ferro e calcio, multivitaminici e agenti induttori, etravirina (senza potenziamento da inibitori della proteasi), tipranavir/ritonavir, rifampicina, rifapentina, erba di San Giovanni e alcuni farmaci antiepilettici) (vedere tabella 3).

Il dolutegravir viene principalmente eliminato attraverso il metabolismo mediato dall'enzima uridin difosfato glucuronil transferasi (UGT1A1). Il dolutegravir è anche substrato di UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, glicoproteina-P (P-gp) e proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP); pertanto, medicinali che inducono questi enzimi possono ridurre la concentrazione plasmatica di dolutegravir e diminuirne l'effetto terapeutico (vedere tabella 3). La somministrazione concomitante di dolutegravir con altri medicinali che inibiscono questi enzimi può aumentare la concentrazione plasmatica di dolutegravir (vedere tabella 3).

L'assorbimento del dolutegravir è ridotto da alcuni antiacidi (vedere tabella 3).

Effetto del dolutegravir sulla farmacocinetica di altri agenti

In vivo, il dolutegravir non influenza il midazolam – un marcatore del CYP3A4. Sulla base dei dati in vivo e in vitro, non si prevede che il dolutegravir influisca sulla farmacocinetica di medicinali substrati di enzimi o trasportatori principali, come CYP3A4, CYP2C9 e P-gp (vedere paragrafo «Farmacocinetica»).

In vitro, il dolutegravir inibisce la proteina di trasporto renale dei cationi organici 2 (OCT2) e la proteina di trasporto di efflusso di farmaci e tossine 1 (MATE-1). In vivo, nei pazienti è stato osservato un calo del clearance della creatinina del 10–14% (la frazione secretoria dipende dal trasporto OCT2 e MATE-1). In vivo, il dolutegravir può aumentare la concentrazione plasmatica di medicinali il cui eliminazione dipende da OCT2 e/o MATE-1 (ad esempio fampridina (nota anche come dalfampridina), metformina), vedere tabella 3 di seguito.

In vitro, il dolutegravir inibisce le proteine di trasporto renale per l'assunzione, le proteine di trasporto degli anioni organici (OAT1) e OAT3. Considerando l'assenza di effetto in vivo sulla farmacocinetica del tenofovir, substrato di OAT, è improbabile un'inibizione in vivo di OAT1. L'inibizione in vivo di OAT3 non è stata studiata. Il dolutegravir può aumentare la concentrazione plasmatica di medicinali il cui eliminazione dipende da OAT3.

Non sono stati condotti studi di interazione sul medicinale Acriptega. Poiché questo medicinale contiene dolutegravir, lamivudina e tenofovir disoproxil, tutte le interazioni identificate per queste singole sostanze attive possono applicarsi a questa combinazione a dosi fisse in forma di compresse. Gli studi di interazione su queste sostanze attive sono stati condotti esclusivamente su adulti.

Interazioni relative alla lamivudina

La probabilità di interazioni metaboliche è bassa a causa del limitato metabolismo e legame alle proteine plasmatiche e del quasi completo clearance renale.

L'assunzione di trimetoprim/sulfametossazolo 160 mg/800 mg determina un aumento dell'esposizione alla lamivudina del 40% dovuto al trimetoprim; il sulfametossazolo non interagisce. Tuttavia, se il paziente non presenta alterazioni della funzionalità renale, non è necessaria alcuna correzione della dose di lamivudina (vedere paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»). La lamivudina non influenza la farmacocinetica del trimetoprim né del sulfametossazolo. Se la somministrazione concomitante è necessaria, i pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio clinico. Si deve evitare la somministrazione concomitante di lamivudina con alte dosi di cotrimossazolo per il trattamento della polmonite da Pneumocystis jirovecii e della toxoplasmosi.

Si deve considerare la possibilità di interazioni con altri medicinali somministrati contemporaneamente, specialmente quando il principale percorso di eliminazione avviene attraverso la secrezione renale attiva mediata dal trasportatore di cationi organici, ad esempio con il trimetoprim. Altri medicinali (ad esempio ranitidina, cimetidina) sono solo parzialmente eliminati attraverso questo meccanismo e non hanno mostrato interazioni con la lamivudina. Gli analoghi nucleosidici simili alla zidovudina non sono eliminati attraverso questo meccanismo e la loro interazione con la lamivudina è improbabile.

Quando somministrata contemporaneamente alla lamivudina, si osserva un moderato aumento della Cmax (28%) della zidovudina, tuttavia l'esposizione totale (AUC) non cambia significativamente. La zidovudina non influenza la farmacocinetica della lamivudina (vedere paragrafo «Farmacocinetica»).

A causa della similitudine, non deve essere somministrata contemporaneamente ad altri analoghi della citidina, come l'emtricitabina. Inoltre, il medicinale Acriptega non deve essere somministrato contemporaneamente a qualsiasi altro medicinale contenente lamivudina.

In vitro, la lamivudina inibisce la fosforilazione intracellulare della cladribina, determinando un potenziale rischio di perdita di efficacia della cladribina se somministrata contemporaneamente nella pratica clinica. Alcuni dati clinici confermano inoltre una possibile interazione tra lamivudina e cladribina. Pertanto, la somministrazione concomitante di lamivudina con cladribina non è raccomandata.

Il CYP3A non è coinvolto nel metabolismo della lamivudina, rendendo improbabile un'interazione con medicinali metabolizzati da questo sistema (come gli inibitori della proteasi).

La somministrazione concomitante di soluzione di sorbitolo (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) con una singola dose orale di soluzione di lamivudina 300 mg ha determinato una riduzione dose-dipendente dell'esposizione alla lamivudina del 14%, 32% e 36% (AUC∞) e della Cmax della lamivudina del 28%, 52% e 55% negli adulti. Se possibile, si deve evitare la somministrazione prolungata concomitante del medicinale Acriptega con medicinali contenenti sorbitolo o altri polialcoli osmoticamente attivi o alcoli monosaccaridici (ad esempio xilitolo, mannitolo, lattitolo, maltitolo). Se non è possibile evitare tale somministrazione prolungata concomitante, si deve considerare l'opportunità di un monitoraggio più frequente del carico virale HIV-1.

Interazioni relative al tenofovir

Poiché il tenofovir viene principalmente eliminato dai reni, la somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil con medicinali che riducono la funzionalità renale o competono per la secrezione tubulare attiva tramite le proteine di trasporto hOAT1, hOAT3 o MRP4 (come cidofovir) può aumentare le concentrazioni sieriche di tenofovir e/o dei medicinali somministrati contemporaneamente.

Si deve evitare la somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil con medicinali nefrotossici. Tra questi, in particolare, i farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) somministrati ad alte dosi o la somministrazione concomitante di più FANS, aminoglicosidi, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir e interleuchina-2 (vedere paragrafo «Precauzioni particolari di impiego»).

Poiché il tacrolimus può influenzare la funzionalità renale, si raccomanda un attento monitoraggio del paziente quando somministrato contemporaneamente a tenofovir disoproxil.

Sulla base dei risultati degli studi in vitro e del noto percorso di eliminazione del tenofovir, la possibilità di interazioni mediate dal CYP450 tra tenofovir e altri medicinali è bassa.

Il medicinale Acriptega non deve essere somministrato contemporaneamente a qualsiasi altro medicinale contenente:

• tenofovir disoproxil;
• tenofovir alafenamide;
• adefovir dipivoxil;
• didanosina.

Le interazioni tra il medicinale Acriptega e i medicinali somministrati contemporaneamente sono riportate nella tabella 3, in cui l'aumento è indicato dal simbolo ↑, la riduzione da ↓, l'assenza di variazione da ↔, l'area sotto la curva concentrazione-tempo da AUC, la concentrazione massima registrata da Cmax e la concentrazione alla fine del periodo di dosaggio da Cτ.

Tabella 3

Interazioni farmacologiche

Caratteristiche particolari di impiego.

Generali

Prima di iniziare il trattamento contenente lamivudina e tenofovir disoproxil, in tutti i pazienti deve essere verificata la presenza di anticorpi contro l'HBV (vedi sotto «Pazienti con infezione da HIV e virus dell'epatite B (HBV) o C (HCV)»).

Trasmissione dell'HIV

Una terapia antivirale efficace può ridurre in modo significativo il rischio di trasmissione sessuale dell'HIV. Tuttavia, il rischio potrebbe non essere completamente eliminato. Pertanto, per prevenire la trasmissione, è importante adottare misure di sicurezza conformemente alle raccomandazioni nazionali e ad altre raccomandazioni autorevoli.

Resistenza dell'HIV-1 agli inibitori dell'integrasi

Nella decisione di utilizzare dolutegravir in caso di resistenza dell'HIV-1 agli inibitori dell'integrasi, si deve considerare che l'attività di dolutegravir è notevolmente ridotta nei pazienti infettati da ceppi virali con due o più mutazioni secondarie Q148 insieme a G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Non è noto se dolutegravir garantisca efficacia nel trattamento dell'HIV-1 in presenza di questo tipo di resistenza agli inibitori dell'integrasi.

Reazioni di ipersensibilità

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità con dolutegravir, caratterizzate da eruzioni cutanee, alterazioni strutturali e, talvolta, disfunzione d'organo, inclusi gravi effetti epatici. In caso di comparsa di reazioni di ipersensibilità (inclusi, ma non limitati a, eruzioni gravi o eruzioni associate ad aumento degli enzimi epatici, febbre, malessere generale, stanchezza, dolori muscolari o articolari, formazione di bolle, lesioni orali, congiuntivite, gonfiore del viso, eosinofilia e angioedema), dolutegravir e altri farmaci che potrebbero causare tali reazioni devono essere immediatamente interrotti. È necessario monitorare lo stato clinico, compresi gli esami degli enzimi epatici aminotransferasi e della bilirubina. Il ritardo nell'interruzione del trattamento con dolutegravir o con altre sostanze attive che potrebbero causare reazioni di ipersensibilità dopo l'insorgenza di tali reazioni può portare a reazioni allergiche potenzialmente letali.

Sindrome da ricostituzione immunitaria

Nei pazienti con HIV e grave immunodeficienza all'inizio della terapia antiretrovirale combinata (TAR) può verificarsi una reazione infiammatoria a patogeni opportunistici asintomatici o residui, causando manifestazioni cliniche gravi o un peggioramento dei sintomi. Tali reazioni sono generalmente osservate nelle prime settimane o mesi dopo l'inizio della TAR. Esempi appropriati includono la retinite da citomegalovirus, infezioni micobatteriche generalizzate o focali e polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere avviato un trattamento.

Sono stati inoltre riportati disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l'epatite autoimmune) che si verificano in seguito al recupero del sistema immunitario. Tuttavia, il tempo di insorgenza riportato è più variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

In alcuni pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B o C all'inizio del trattamento con dolutegravir sono stati osservati aumenti degli enzimi epatici, in accordo con la sindrome da ricostituzione immunitaria. Si raccomanda il monitoraggio della funzionalità epatica nei pazienti con epatite B o C. Particolare cautela è necessaria all'inizio o durante il mantenimento di una terapia efficace per l'epatite B (si deve fare riferimento alle linee guida per il trattamento) quando si inizia la terapia con dolutegravir in pazienti con epatite B.

Pancreatite

L'uso del medicinale Acriptega deve essere immediatamente interrotto in caso di comparsa di segni clinici, sintomi o anomalie di laboratorio che indicano lo sviluppo di pancreatite (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Funzionalità renale

La lamivudina e il tenofovir disoproxil sono eliminati principalmente attraverso i reni sia per filtrazione glomerulare che per secrezione tubulare attiva. L'uso del medicinale Acriptega non è raccomandato nei pazienti con compromissione renale moderata o grave (clearance della creatinina < 50 ml/min). Nei pazienti con compromissione renale moderata o grave è necessaria una correzione della dose di lamivudina e tenofovir disoproxil, che non è possibile con l'uso di compresse a dose fissa combinata (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Posologia e modo di somministrazione»). Nell'uso clinico di tenofovir disoproxil sono stati riportati insufficienza renale, alterazioni della funzionalità renale, aumento della creatinina, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (incluso il sindrome di Fanconi) (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Si raccomanda di determinare il clearance della creatinina/stima della funzionalità glomerulare in tutti i pazienti prima dell'inizio del trattamento e, se clinicamente necessario, anche durante il trattamento con Acriptega. Se il test della creatinina è disponibile di routine, si dovrebbe utilizzare la stima della velocità di filtrazione glomerulare (eGFR) prima dell'inizio delle terapie contenenti tenofovir disoproxil. Se il test della creatinina non è disponibile di routine, le strisce reattive urinarie possono essere utilizzate per rilevare glucosuria o nefrotossicità grave nei pazienti trattati con tenofovir disoproxil senza fattori di rischio. Il test della creatinina è particolarmente raccomandato nei pazienti ad alto rischio (età avanzata, malattia renale concomitante, diabete mellito di lunga durata o ipertensione arteriosa non controllata contemporaneamente all'uso di inibitori della proteasi potenziati o farmaci nefrotossici), per identificare e limitare ulteriori progressi nel deterioramento della funzionalità renale. I benefici e i rischi devono essere attentamente valutati. Se possibile, si dovrebbe anche misurare il livello di fosfati nel siero di questi pazienti. Se il livello di fosfati nel siero di un paziente in trattamento con questo medicinale è < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o il clearance della creatinina diminuisce a < 50 ml/min, la funzionalità renale di tale paziente deve essere rivalutata entro una settimana, inclusa la misurazione della glicemia e del potassio nel sangue e della glicosuria (vedi «Tubulopatia prossimale» nella sezione «Effetti indesiderati»). Poiché Acriptega è un medicinale combinato e l'intervallo di dosaggio dei singoli componenti non può essere modificato, l'uso di questo medicinale deve essere interrotto nei pazienti con clearance della creatinina confermato < 50 ml/min o con livello di fosfati nel siero < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).

Si dovrebbe anche considerare l'interruzione dell'uso di questo medicinale in caso di riduzione progressiva della funzionalità renale quando non è stata identificata un'altra causa. Quando è indicata l'interruzione di uno dei componenti del medicinale o quando è necessaria una correzione della dose, possono essere utilizzati i singoli medicinali dolutegravir, lamivudina e tenofovir disoproxil.

Si dovrebbe evitare l'uso di questo medicinale contemporaneamente o subito dopo l'uso di un farmaco nefrotossico (ad esempio un farmaco antiinfiammatorio non steroideo in dosi elevate o più FANS contemporaneamente, aminoglicosidi, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir, interleuchina-2). Se l'uso concomitante di Acriptega e farmaci nefrotossici è necessario, la funzionalità renale deve essere monitorata settimanalmente (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Non sono stati condotti studi clinici sull'uso di tenofovir disoproxil in pazienti ai quali venivano somministrati contemporaneamente farmaci che vengono secreti attraverso lo stesso percorso renale, inclusi i trasportatori di anioni organici umani (hOAT) 1 e 3 o MRP 4 (ad esempio cidofovir – un farmaco con nefrotossicità documentata). Questi trasportatori renali possono essere responsabili della secrezione tubulare e in parte dell'eliminazione renale di tenofovir e cidofovir. Pertanto, la farmacocinetica di questi farmaci, che vengono secreti attraverso lo stesso percorso renale, inclusi i trasportatori hOAT 1 e 3 o MRP 4, può essere alterata quando somministrati contemporaneamente. In assenza di una chiara necessità, non si raccomanda l'uso concomitante di farmaci che vengono secreti attraverso lo stesso percorso renale, ma se tale uso è necessario, la funzionalità renale deve essere monitorata settimanalmente (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani è più probabile un deterioramento della funzionalità renale; pertanto, si deve usare cautela nell'uso di tenofovir disoproxil nei pazienti anziani.

Effetti sulle ossa

In uno studio clinico controllato che confrontava tenofovir disoproxil e stavitidina (entrambi in combinazione con lamivudina ed efavirenz) in adulti, la densità minerale ossea della colonna vertebrale è diminuita e i biomarcatori ossei sono cambiati rispetto ai valori basali in entrambi i gruppi di trattamento, ma i cambiamenti sono stati significativamente maggiori nel gruppo tenofovir disoproxil alla settimana 144. La riduzione della densità minerale dell'anca è stata significativamente maggiore in questo gruppo fino alla settimana 96. Tuttavia, al termine della settimana 144, il rischio di fratture non era aumentato e non sono state osservate evidenze di anomalie ossee clinicamente significative.

Nei bambini di età pari o superiore a 12 anni infettati da HIV-1, la velocità media di aumento della massa ossea è stata inferiore nel gruppo che riceveva tenofovir disoproxil rispetto al gruppo placebo. Non sono stati osservati effetti sulla crescita scheletrica (altezza). I marcatori di rimodellamento osseo nei bambini trattati con tenofovir disoproxil indicano un aumento del rimodellamento osseo, coerente con gli effetti negli adulti. A causa del possibile effetto di tenofovir sul metabolismo osseo, il medicinale Acriptega deve essere utilizzato nei bambini (età inferiore a 18 anni) solo quando il beneficio previsto supera il rischio (vedi anche sezione «Effetti indesiderati»).

Le anomalie ossee (che talvolta favoriscono le fratture) possono essere associate alla tubulopatia renale prossimale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Se si sospetta un'anomalia ossea, il paziente deve essere sottoposto a consulenza specialistica.

Necrosi ossea

Sono stati riportati casi di necrosi ossea, in particolare in pazienti con malattia HIV avanzata e/o dopo un lungo periodo di terapia antiretrovirale combinata. L'eziologia può essere multifattoriale e includere l'uso di corticosteroidi, bifosfonati, abuso di alcol, immunosoppressione grave e obesità. I pazienti devono essere informati della necessità di consultare un medico se sviluppano dolore osseo o articolare, rigidità articolare o difficoltà di movimento.

Funzionalità epatica

La sicurezza ed efficacia del medicinale Acriptega nei pazienti con gravi malattie epatiche concomitanti non sono state stabilite.

I pazienti con disfunzione epatica preesistente, inclusa epatite cronica attiva, hanno un'incidenza aumentata di alterazioni della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale combinata e richiedono un monitoraggio secondo la pratica standard. In caso di segni di peggioramento della funzionalità epatica, si deve considerare la sospensione o l'interruzione del farmaco per questi pazienti (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Pazienti con infezione da HIV e virus dell'epatite B (HBV) o C (HCV)

I professionisti sanitari devono seguire le raccomandazioni vigenti appropriate per il trattamento ottimale dei pazienti con infezione da HIV coinfetti da HBV o HCV.

I pazienti con epatite B o C cronica che ricevono terapia antiretrovirale combinata hanno un rischio aumentato di reazioni avverse gravi e potenzialmente letali a carico del fegato. Quando si utilizzano contemporaneamente farmaci antivirali per il trattamento dell'epatite B o C, si deve consultare il foglio illustrativo di questi medicinali.

La lamivudina e il tenofovir disoproxil sono attivi anche contro l'HBV. Pertanto, l'interruzione del medicinale Acriptega nei pazienti coinfetti da HIV e HBV può essere associata ad esacerbazioni gravi di epatite. I pazienti coinfetti da HIV e HBV che interrompono il trattamento con Acriptega devono essere sottoposti a un attento monitoraggio clinico e di laboratorio (test funzionali epatici e marcatori di replicazione dell'HBV) per almeno sei mesi dopo l'interruzione del trattamento. Se necessario, il trattamento per l'epatite B può essere ripreso. Non si raccomanda l'interruzione del trattamento nei pazienti con malattia epatica progressiva o cirrosi epatica, poiché l'esacerbazione dell'epatite dopo la fine del trattamento può portare a scompenso epatico.

Esacerbazione dell'epatite

Esacerbazioni durante il trattamento: le esacerbazioni spontanee di epatite B cronica sono relativamente comuni e caratterizzate da un aumento transitorio dell'ALT sierica. Dopo l'inizio della terapia antivirale, in alcuni pazienti può verificarsi un aumento dell'ALT sierica (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Nei pazienti con malattia epatica compensata, questi aumenti di ALT sierica di solito non sono associati ad aumenti della bilirubina sierica o a scompenso epatico. I pazienti con cirrosi epatica possono essere più suscettibili a un rischio maggiore di scompenso epatico dopo un'esacerbazione di epatite e pertanto devono essere attentamente monitorati durante la terapia.

Esacerbazioni dopo l'interruzione del trattamento: sono stati riportati casi di esacerbazione dell'epatite in pazienti che hanno interrotto il trattamento per epatite B. Le esacerbazioni post-trattamento sono generalmente associate a un aumento del DNA dell'HBV e la maggior parte di esse di solito non richiede intervento. Tuttavia, sono stati riportati casi gravi di esacerbazione, inclusi decessi. È necessario un monitoraggio periodico della funzionalità epatica con valutazione clinica e di laboratorio per almeno sei mesi dopo l'interruzione del trattamento per epatite B. Se necessario, il trattamento per epatite B può essere ripreso. Non si raccomanda l'interruzione del trattamento nei pazienti con malattia epatica progressiva o cirrosi epatica, poiché l'esacerbazione dell'epatite dopo la fine del trattamento può portare a scompenso epatico.

Negli pazienti con malattia epatica scompensata, gli episodi epatici sono particolarmente gravi e talvolta portano a esiti fatali.

Farmaci antivirali per il trattamento dell'HCV

È stato dimostrato che l'uso concomitante di tenofovir disoproxil con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir aumenta le concentrazioni plasmatiche di tenofovir, specialmente quando somministrato contemporaneamente a uno schema di trattamento per l'HIV che include tenofovir disoproxil e un potenziatore farmacocinetico (ad esempio ritonavir). I pazienti che ricevono ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir contemporaneamente a tenofovir disoproxil devono essere monitorati per effetti indesiderati associati a tenofovir disoproxil.

Uso concomitante di altri medicinali

Poiché Acriptega è una combinazione a dose fissa, non deve essere usato contemporaneamente ad altri medicinali contenenti una delle stesse sostanze attive, ovvero dolutegravir, lamivudina o tenofovir disoproxil.

A causa della somiglianza con la lamivudina, Acriptega non deve essere usato contemporaneamente ad altri analoghi della citidina, come emtricitabina. Acriptega non deve essere usato contemporaneamente a medicinali contenenti addefovir dipivoxil o tenofovir alafenamide.

In caso di resistenza agli inibitori dell'integrasi, si devono evitare fattori che riducono l'esposizione a dolutegravir, come l'uso concomitante con medicinali che riducono l'esposizione a dolutegravir (ad esempio antiacidi contenenti magnesio/alluminio, integratori di ferro e calcio, multivitaminici e induttori, etravirina (senza inibitori della proteasi potenziati), tipranavir/ritonavir, rifampicina, erba di San Giovanni, aglio e alcuni farmaci antiepilettici) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Dolutegravir e integratori alimentari o multivitaminici contenenti calcio, ferro o magnesio possono essere assunti contemporaneamente se assunti con il cibo. Se dolutegravir viene assunto a digiuno, gli integratori alimentari o multivitaminici contenenti calcio, ferro o magnesio devono essere assunti 2 ore dopo o 6 ore prima dell'assunzione di dolutegravir.

Dolutegravir aumenta la concentrazione di metformina. Si dovrebbe considerare l'opportunità di aggiustare la dose di metformina all'inizio e alla fine dell'uso concomitante di dolutegravir con metformina per mantenere il controllo glicemico (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). La metformina viene eliminata dai reni, quindi durante l'uso concomitante con dolutegravir è importante monitorare la funzionalità renale. Questa combinazione può aumentare il rischio di acidosi lattica nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina stadio 3a (45–59 ml/min)), pertanto si raccomanda cautela. Si raccomanda fortemente una riduzione della dose di metformina.

L'uso concomitante di tenofovir disoproxil e didanosina non è raccomandato poiché l'esposizione alla didanosina aumenta notevolmente dopo l'uso concomitante con tenofovir disoproxil (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Sono stati riportati casi rari di pancreatite e acidosi lattica, talvolta con esito fatale.

La combinazione di lamivudina con cladribina non è raccomandata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Non ci sono informazioni sulla sicurezza ed efficacia dell'uso della combinazione di dolutegravir, lamivudina e tenofovir disoproxil con altri farmaci antiretrovirali.

Infezioni opportunistiche

Nei pazienti che ricevono Acriptega o qualsiasi altra terapia antiretrovirale, possono continuare a svilupparsi infezioni opportunistiche e altre complicanze dell'infezione da HIV. Pertanto, i pazienti devono rimanere sotto stretto monitoraggio clinico da parte di professionisti sanitari esperti nel trattamento dell'infezione da HIV.

Peso corporeo e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale è possibile un aumento del peso corporeo e dei livelli di lipidi e glucosio nel sangue. Tali cambiamenti possono essere in parte legati al trattamento dell'infezione e allo stile di vita. Per quanto riguarda i livelli di lipidi, in alcuni casi ci sono evidenze di un legame con gli effetti del trattamento, mentre per l'aumento di peso non ci sono prove convincenti di un legame con effetti specifici del trattamento. Per quanto riguarda il monitoraggio dei livelli di lipidi e glucosio nel sangue, si dovrebbe seguire le linee guida vigenti per il trattamento dell'infezione da HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere trattati in base alla necessità clinica.

Disfunzione mitocondriale dopo esposizione in utero

Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici possono causare danni mitocondriali di grado variabile. Sono stati riportati disfunzioni mitocondriali in neonati HIV-negativi esposti ad analoghi nucleosidici in utero o nel periodo postnatale; ciò riguardava principalmente schemi contenenti zidovudina. Gli effetti indesiderati principali sono ematologici (anemia, neutropenia) e metabolici (iperlattatemia, iperlipasemia). Queste reazioni sono spesso transitorie. Raramente sono stati riportati alcuni disturbi neurologici tardivi (ipertonia, convulsioni, disturbi del comportamento). Attualmente non è noto se tali disturbi neurologici siano transitori o permanenti. Tutti i bambini esposti ad analoghi nucleosidici e nucleotidici in utero, anche quelli HIV-negativi, richiedono monitoraggio clinico e di laboratorio e devono essere completamente valutati per possibile disfunzione mitocondriale in caso di segni o sintomi appropriati. Queste osservazioni non influenzano le raccomandazioni nazionali sul trattamento antiretrovirale delle donne in gravidanza per prevenire la trasmissione verticale dell'infezione da HIV.

Sostanze ausiliarie

Questo medicinale contiene mannitolo, che può avere un lieve effetto lassativo.

Una compressa rivestita con film contiene circa 136 mg di lattosio monoidrato. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (1 mg) per compressa, cioè praticamente privo di sodio. È importante considerare il contenuto di sostanze ausiliarie in tutti i medicinali assunti dal paziente.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Dolutegravir

Gravidanza

Dolutegravir può essere utilizzato durante la gravidanza se clinicamente necessario.

Un gran numero di dati ottenuti da donne in gravidanza (oltre 1000 casi di esposizione osservati) non indica un aumento del rischio di malformazioni o tossicità fetale o neonatale.

Due grandi studi di osservazione sui risultati della gravidanza (oltre 14.000 casi di esposizione) condotti in Botswana (Tsepamo) e in Eswatini, e dati da altre fonti, non indicano un aumento del rischio di difetti del tubo neurale dopo esposizione a dolutegravir.

L'incidenza di difetti del tubo neurale nella popolazione generale varia tra 0,5 e 1 caso ogni 1000 nati vivi (0,05–0,1%).

I dati dello studio Tsepamo indicano l'assenza di una differenza significativa nella prevalenza di difetti del tubo neurale (0,11%) nei neonati le cui madri hanno assunto dolutegravir durante il concepimento (oltre 9.400 esposizioni), rispetto a quelle che hanno assunto terapia antiretrovirale senza dolutegravir durante il concepimento (0,11%) o rispetto alle donne senza HIV (0,07%).

I dati dello studio condotto in Eswatini indicano una prevalenza uguale di difetti del tubo neurale (0,08%) nei neonati le cui madri hanno assunto dolutegravir durante il concepimento (oltre 4.800 esposizioni) e nei bambini nati da donne senza HIV (0,08%).

I dati del registro sull'uso di farmaci antiretrovirali durante la gravidanza non indicano un aumento del rischio di malformazioni gravi in oltre 1000 donne che hanno assunto dolutegravir nel primo trimestre di gravidanza, rispetto al livello di base o alle donne senza HIV.

Negli studi di tossicità riproduttiva sugli animali non è stato osservato alcun effetto sfavorevole sullo sviluppo fetale, inclusi casi di difetti del tubo neurale (vedi sezione «Dati preclinici di sicurezza»).

Dolutegravir attraversa la placenta nell'uomo. In donne in gravidanza con HIV, la mediana della concentrazione di dolutegravir nel sangue del cordone ombelicale era 1,3 volte superiore alla concentrazione nel plasma materno periferico. Informazioni sull'effetto di dolutegravir sui neonati sono insufficienti.

Lamivudina e tenofovir disoproxil

Gli studi su tenofovir disoproxil e lamivudina sugli animali non indicano tossicità riproduttiva né effetti negativi diretti né indiretti di queste sostanze (vedi sezione «Dati preclinici di sicurezza»). I dati sull'uso in donne in gravidanza non indicano malformazioni né effetti sul feto/neonato associati a tenofovir disoproxil o lamivudina. L'uso di tenofovir disoproxil e lamivudina può essere considerato durante la gravidanza se clinicamente necessario.

Nelle pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite che ricevono lamivudina, al verificarsi della gravidanza si deve considerare la possibilità di recidiva di epatite alla sospensione della lamivudina.

Disfunzione mitocondriale

Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che gli analoghi nucleosidici e nucleotidici possono causare danni mitocondriali di grado variabile. Sono stati riportati disfunzioni mitocondriali in neonati HIV-negativi esposti ad analoghi nucleosidici in utero o nel periodo postnatale (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

Allattamento

Dolutegravir, lamivudina e tenofovir disoproxil sono presenti nel latte materno delle donne.

Dolutegravir è escreto nel latte materno umano in piccole quantità (il rapporto tra la mediana della concentrazione di dolutegravir nel latte materno e la concentrazione nel plasma materno è 0,033). Le informazioni sull'effetto di dolutegravir sui neonati/lattanti sono insufficienti.

Alle donne con HIV è raccomandato di non allattare al seno per prevenire la trasmissione dell'HIV al neonato.

Prima di consigliare le pazienti sull'allattamento, si devono consultare le raccomandazioni attuali sull'HIV e allattamento (ad esempio raccomandazioni pubblicate dall'OMS). Le raccomandazioni possono variare a seconda delle condizioni locali.

Fertilità

Non ci sono dati sugli effetti di dolutegravir sulla fertilità negli uomini e nelle donne. Gli studi sugli animali non hanno dimostrato effetti negativi di dolutegravir, lamivudina e tenofovir disoproxil sulla fertilità (vedi sezione «Dati preclinici di sicurezza»).

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

I pazienti devono essere informati che Acriptega può causare vertigini. Si deve considerare lo stato clinico del paziente e gli effetti indesiderati del medicinale Acriptega nella decisione sulla capacità del paziente di guidare veicoli o lavorare con macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Il medicinale Acriptega deve essere prescritto da un medico esperto nella gestione dell'infezione da HIV.

Dosaggio

Adulti e bambini con peso corporeo di almeno 40 kg

La dose del medicinale Acriptega per adulti e bambini con peso corporeo di almeno 40 kg infetti da HIV-1, senza resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi, è di una compressa una volta al giorno.

Aggiustamento del dosaggio per adulti e bambini

Qualora vi sia necessità di interrompere il trattamento con uno dei componenti del medicinale Acriptega o di aggiustare il dosaggio, si devono utilizzare i singoli medicinali contenenti dolutegravir, lamivudina e tenofovir disoproxil. Si raccomanda di consultare il foglio illustrativo di ciascun medicinale singolo.

Se i pazienti infetti da HIV-1 presentano resistenza confermata o sospetta agli inibitori dell'integrasi, dosi aggiuntive di dolutegravir possono essere prescritte agli adulti. Si raccomanda di consultare il foglio illustrativo del dolutegravir per ulteriori informazioni oppure di seguire le attuali linee guida dell'OMS. Le informazioni sull'uso del dolutegravir nei bambini infetti da HIV-1 con resistenza agli inibitori dell'integrasi sono insufficienti.

Pazienti anziani

Il medicinale Acriptega deve essere somministrato con cautela ai pazienti anziani (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»).

Compromissione renale

Nei pazienti con lieve compromissione renale (clearance della creatinina 50–80 ml/min) non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. L'uso del medicinale Acriptega non è raccomandato nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»), poiché non è possibile effettuare un adeguato aggiustamento del dosaggio. In questi pazienti si devono utilizzare i singoli medicinali contenenti dolutegravir, lamivudina e tenofovir disoproxil.

Compromissione epatica

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classe A o B secondo la scala di Child-Pugh).

Non sono disponibili dati sull'uso del dolutegravir nei pazienti con grave compromissione epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh); pertanto, il medicinale Acriptega deve essere utilizzato con cautela in questi pazienti.

Interruzione della terapia

Nei pazienti con infezione da HIV e coinfezione da virus dell'epatite B (HBV) che interrompono il trattamento con il medicinale Acriptega, è necessario un attento monitoraggio per rilevare segni di esacerbazione dell'epatite (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»).

Dosi saltate e vomito dopo l'assunzione della dose

È fondamentale assumere regolarmente questo medicinale come prescritto. La mancata assunzione di una dose può aumentare il rischio di sviluppare resistenza e ridurre l'efficacia del trattamento.

Il paziente deve assumere la dose dimenticata se mancano almeno 12 ore all'assunzione della dose successiva. Se dall'orario previsto per l'assunzione della dose sono trascorse più di 12 ore, il paziente non deve assumere la dose dimenticata, ma deve assumere la dose successiva all'orario previsto. Il paziente non deve assumere una dose doppia.

Se il paziente vomita entro un'ora dall'assunzione del medicinale Acriptega, deve assumere una dose aggiuntiva. Se il vomito si verifica più di un'ora dopo l'assunzione della dose, il paziente non deve assumere una dose aggiuntiva e può assumere la dose successiva all'orario previsto.

Modalità di somministrazione

Per uso orale.

Si raccomanda di deglutire intera la compressa del medicinale Acriptega con acqua.

Il medicinale può generalmente essere assunto indipendentemente dai pasti. Tuttavia, nei pazienti con resistenza alla classe degli inibitori dell'integrasi, si raccomanda di assumere il medicinale con il cibo per migliorarne l'efficacia (in particolare nei pazienti con mutazioni Q148).

Bambini

Il medicinale Acriptega non deve essere somministrato ai bambini con peso corporeo inferiore a 40 kg, poiché questo medicinale non consente un adeguato aggiustamento del dosaggio. Sono necessari medicinali singoli contenenti quantità inferiori di dolutegravir, tenofovir disoproxil o lamivudina.

Sovradosaggio

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio con il medicinale Acriptega. In caso di sovradosaggio, se necessario, si deve adottare un trattamento di supporto e monitorare il paziente per rilevare segni di tossicità (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Poiché il dolutegravir è fortemente legato alle proteine plasmatiche, è poco probabile che la sua eliminazione mediante dialisi sia significativa.

Durante emodialisi (4 ore), dialisi peritoneale ambulatoriale continua e dialisi peritoneale automatizzata, è stata rimossa solo una quantità insignificante di lamivudina; pertanto, non è noto se l'emodialisi prolungata possa avere un'utilità clinica in caso di sovradosaggio da lamivudina.

Il tenofovir disoproxil può essere rimosso mediante emodialisi; la mediana del clearance emodialitico del tenofovir disoproxil è di 134 ml/min. L'eliminazione del tenofovir disoproxil mediante dialisi peritoneale non è stata studiata.

Effetti indesiderati.

La valutazione della frequenza degli effetti indesiderati associati al trattamento con dolutegravir si basa sui dati degli studi clinici. Le reazioni avverse più gravi sono state reazioni di ipersensibilità, comprese eruzioni cutanee e gravi effetti epatici. Gli effetti indesiderati che si sono verificati più frequentemente durante il trattamento con dolutegravir sono stati nausea (13%), diarrea (18%) e cefalea (13%).

Nei pazienti trattati con tenofovir disoproxil sono stati riportati casi rari di alterazione della funzionalità renale, insufficienza renale e tubulopatia renale prossimale (incluso il sindromo di Fanconi), talvolta associati ad anomalie ossee (che in alcuni casi hanno favorito fratture). Si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale nei pazienti trattati con il medicinale Acriptega (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Gli effetti indesiderati osservati con dolutegravir, tenofovir disoproxil e lamivudina sono riportati di seguito per classi di sistemi organici e frequenza assoluta. La frequenza è definita come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 fino a < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 fino a < 1/100), raro (≥ 1/10.000 fino a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del sangue e del sistema linfatico

Non comune: neutropenia, anemia (talvolta grave), trombocitopenia.

Molto raro: aplasia eritroide vera.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: ipofosfatemìa.

Raro: acidosi lattica.

Non noto: ipokaliemia.

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico

Comune: tosse, sintomi nasali.

Molto raro: dispnea.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»), sindrome da ricostituzione immunitaria (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche» e «Descrizione di singoli effetti indesiderati» di seguito).

Disturbi psichiatrici

Comune: insonnia, sogni anomali, depressione, ansia.

Non comune: attacchi di panico, pensieri o tentativi suicidari (soprattutto in pazienti con anamnesi di depressione o disturbi psichiatrici).

Raro: suicidio completato (soprattutto in pazienti con anamnesi di depressione o disturbi psichiatrici).

Disturbi del sistema nervoso

Molto comune: cefalea.

Comune: capogiri, insonnia.

Molto raro: neuropatia periferica (parestesie).

Disturbi gastrointestinali

Molto comune: nausea, diarrea.

Comune: flatulenza, dolore addominale, dolore nell’area superiore dell’addome, disagio addominale, distensione addominale, vomito.

Raro: pancreatite, aumento della amilasi sierica.

Disturbi epatobiliari

Comune: aumento delle transaminasi alanina (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST).

Non comune: epatite.

Raro: steatosi epatica, insufficienza epatica acuta, aumento della bilirubina (concomitante all’aumento delle transaminasi).

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eruzione cutanea.

Comune: prurito, perdita di capelli.

Raro: angioedema.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: artralgia, disturbi muscolari, riduzione della densità minerale ossea.

Non comune: mialgia, rabdomiolisi, debolezza muscolare.

Raro: osteomalacia (si manifesta con dolore osseo e raramente conduce a fratture), miopatia.

Non noto: osteonecrosi.

Disturbi renali e del sistema urinario

Non comune: aumento della creatinina, tubulopatia renale prossimale (incluso il sindromo di Fanconi).

Raro: insufficienza renale acuta, insufficienza renale, necrosi tubulare acuta, nefrite (inclusa nefrite interstiziale acuta), diabete insipido nefrogeno.

Disturbi generali

Molto comune: astenia.

Comune: affaticamento aumentato, malessere, febbre.

Non noto: sindrome da ricostituzione immunitaria.

Anomalie nei risultati degli esami

Comune: aumento della creatinfosfochinasi, aumento del peso corporeo.

Descrizione di singoli effetti indesiderati

Variazioni del livello di creatinina sierica

Un aumento della creatinina sierica può verificarsi durante la prima settimana di trattamento con dolutegravir e rimanere stabile per 48 settimane. Dopo 48 settimane di trattamento, la variazione media rispetto al valore basale è stata di 9,96 µmol/l. L’aumento della creatinina è stato simile con diversi regimi di base. Queste variazioni non sono considerate clinicamente significative poiché non riflettono cambiamenti nella velocità di filtrazione glomerulare.

Sindrome da ricostituzione immunitaria

Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza all’inizio della terapia antiretrovirale combinata (TARCC), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune), tuttavia il tempo di insorgenza riportato è più variabile e questi eventi possono manifestarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Alterazione della funzionalità renale

Poiché lamivudina e tenofovir disoproxil possono causare danni renali, si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). La tubulopatia renale prossimale si risolve generalmente o migliora dopo l’interruzione del tenofovir disoproxil. Tuttavia, in alcuni pazienti il calo del clearance della creatinina non si risolve completamente nonostante l’interruzione del tenofovir disoproxil. I pazienti a rischio di alterazione della funzionalità renale (ad esempio, pazienti con fattori di rischio preesistenti per danni renali, stadi avanzati di infezione da HIV o pazienti trattati contemporaneamente con farmaci nefrotossici) hanno un rischio aumentato di recupero incompleto della funzionalità renale, nonostante l’interruzione del tenofovir disoproxil (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Tubulopatia renale

Gli effetti indesiderati elencati sopra per classi di sistemi organici possono verificarsi come conseguenza della tubulopatia renale prossimale: rabdomiolisi, osteomalacia (che si manifesta con dolore osseo e talvolta favorisce fratture), ipokaliemia, debolezza muscolare, miopatia e ipofosfatemìa. In assenza di tubulopatia renale prossimale, è improbabile che l’insorgenza di tali eventi sia correlata all’uso di tenofovir disoproxil.

Interazione con didanosina

L’uso concomitante di tenofovir disoproxil e didanosina non è raccomandato poiché determina un aumento dell’esposizione sistemica alla didanosina del 40–60%, il che può aumentare il rischio di effetti indesiderati associati alla didanosina (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Sono stati riportati casi rari di pancreatite e acidosi lattica, talvolta con esito fatale.

Parametri metabolici

Il peso corporeo e i livelli ematici di lipidi e glucosio possono aumentare durante la terapia antiretrovirale (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Osteonecrosi

Sono stati riportati casi di osteonecrosi, specialmente in pazienti con fattori di rischio noti, stadi avanzati di infezione da HIV o trattati a lungo con TARCC. La frequenza di questo evento è sconosciuta (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Infezione concomitante da virus dell’epatite B o C

Negli studi clinici di fase III era consentito l’inclusione di pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C, purché i valori iniziali di funzionalità epatica non superassero di più di 5 volte il limite superiore della norma. In generale, il profilo di sicurezza nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C era simile a quello dei pazienti senza coinfezione da virus dell’epatite B e/o C. Tuttavia, i valori alterati di AST e ALT erano più elevati nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C in tutti i gruppi di trattamento. Aumenti biochimici della funzionalità epatica, compatibili con la sindrome da ricostituzione immunitaria, sono stati osservati in alcuni pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C all’inizio del trattamento con dolutegravir, specialmente in quelli a cui era stato interrotto il trattamento per l’epatite B (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Dati limitati nei pazienti coinfetti HIV/VHB o HIV/VHC indicano che il profilo di effetti indesiderati dell’emtricitabina e del tenofovir disoproxil nei pazienti coinfetti HIV/VHB o HIV/VHC è analogo a quello nei pazienti infetti da HIV senza coinfezione. Tuttavia, come previsto, gli aumenti dei livelli di AST e ALT sono stati osservati più frequentemente rispetto alla popolazione generale di pazienti con infezione da HIV.

Esacerbazione dell’epatite dopo interruzione del trattamento

Nei pazienti con infezione da HIV e coinfezione da VHB, dopo l’interruzione del trattamento possono comparire segni clinici e di laboratorio di epatite (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Categorie specifiche di pazienti

Pazienti pediatrici

I dati disponibili limitati nei bambini (di età pari o superiore a 12 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg) indicano l’assenza di effetti indesiderati aggiuntivi rispetto a quelli osservati negli adulti.

Gli effetti indesiderati osservati nei bambini trattati con tenofovir disoproxil o lamivudina come medicinali singoli sono stati simili a quelli osservati negli studi clinici con pazienti adulti.

Sono stati riportati riduzioni della densità minerale ossea (DMO) nei bambini trattati con tenofovir disoproxil. Gli indici Z della DMO nei bambini con infezione da HIV trattati con tenofovir disoproxil sono risultati inferiori rispetto a quelli trattati con placebo. Gli indici Z della DMO nei bambini con infezione da HIV passati al tenofovir disoproxil sono risultati inferiori rispetto a quelli a cui sono stati mantenuti regimi contenenti stavudina o zidovudina.

Pazienti anziani

È necessaria cautela poiché nei pazienti anziani è più probabile una riduzione della funzionalità renale.

Segnalazione di sospetti effetti indesiderati

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

Flaconi da 30 e da 90 – 48 mesi.

Flaconi da 180 – 36 mesi.

90 giorni dopo la prima apertura del flacone.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 30 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

30 compresse rivestite con film in un flacone con essiccante, oppure 90 compresse rivestite con film in un flacone con essiccante, oppure 180 compresse rivestite con film in un flacone con essiccante.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Mylan Laboratories Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Lotto n. 11, 12 e 13, SEZ di Indore, Zona Farmaceutica, Fase II, Settore III, Distretto di Dhar, Pitampur, Madhya Pradesh, 454775, India.

Il medicinale è stato prodotto in base alla licenza del Patent Pool dei farmaci.