FOSIPRES

FOSIPRES 10 mg tabletki
fosinopril sodowy
Kategoria farmakoterapeutyczna
Inhibitory ACE (inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę), niezłożone.
WSKAZANIA TERAPEUTYCZNE
FOSIPRES wskazany jest w leczeniu nadciśnienia tętniczego i niewydolności serca.
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną, inne inhibitory ACE lub którykolwiek ze składników pomocniczych.
Nadżerka naczyniowa dziedziczna, idiopatyczna lub związana z wcześniejszymi podaniami inhibitorów ACE.
Bezmocz.
Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkt „Ostrzeżenia szczególne”).
Wiek pediatryczny (patrz punkt „Środki ostrożności”).
Jednoczesne stosowanie Fosipres z lekami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów
z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (prędkość filtracji kłębuszkowej GFR <60 ml/min/1,73 m²) (patrz punkt „Interakcje”).
Środki ostrożności
Zwróć się do lekarza lub farmaceuty przed zażyciem Fosipres.
Podwójne blokowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)
Istnieją dowody, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II
lub aliskirenu zwiększa ryzyko hipotensji, hiperkaliemii i pogorszenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Podwójne blokowanie RAAS przez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu nie jest zatem zalecane (patrz punkty „Przeciwwskazania” i „Interakcje”).
Jeśli terapia podwójnego blokowania jest uznawana za absolutnie konieczna, powinna odbywać się wyłącznie pod nadzorem specjalisty oraz z częstym i ścisłym monitorowaniem czynności nerek, poziomów elektrolitów i ciśnienia krwi.
Inhibitory ACE i antagoniści receptora angiotensyny II nie powinny być stosowane jednocześnie u pacjentów z nerkowym powikłaniem cukrzycy.
Nadżerka naczyniowa szyi i głowy
Podczas stosowania inhibitorów ACE, w tym fosinoprilu, opisywano przypadki nadżerki naczyniowej,
szczególnie po pierwszych dawkach, choć rzadko obserwowano ją również po długotrwałym leczeniu. W takiej sytuacji należy przerwać leczenie i zastąpić inhibitor ACE innym lekiem przeciwnadciśnieniowym. Zjawisko to może dotyczyć kończyn, twarzy, warg, błon śluzowych, języka, strzałki głosowej lub krtani.
Nadżerka naczyniowa z zaangażowaniem języka, strzałki głosowej i/lub krtani może prowadzić do
zaburzeń drożności dróg oddechowych i czasem być śmiertelna; wymaga natychmiastowych odpowiednich środków ratunkowych, w tym m.in. podskórnej iniekcji roztworu adrenaliny 1:1000 (0,3–0,5 ml).
W przypadku nadżerki naczyniowej lokalizowanej w innych obszarach leczenie należy natychmiast przerwać, a pacjenta odpowiednio leczyć i śledzić aż do całkowitego ustąpienia objawów klinicznych.
Nadżerka naczyniowa jelit: u pacjentów leczonych inhibitorami ACE rzadko opisywano nadżerkę naczyniową jelit. Pacjenci ci prezentowali ból brzucha (z lub bez nudności lub wymiotów); w niektórych przypadkach nie stwierdzono wcześniejszej historii nadżerki naczyniowej twarzy, a poziomy esterazy C-1 były prawidłowe. Nadżerkę naczyniową rozpoznano za pomocą tomografii komputerowej brzucha lub ultrasonografii, albo podczas operacji, a objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia inhibitorem ACE. Nadżerkę naczyniową jelit należy uwzględnić w różnicowaniu diagnozy u pacjentów leczonych inhibitorami ACE, którzy prezentują ból brzucha.
Reakcje anafilaktyczne
U pacjentów leczonych inhibitorami ACE obserwowano reakcje anafilaktyczne podczas hemodializy z użyciem wysokoprzepływowych membran dializacyjnych oraz podczas aferesis lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) z użyciem kolumn z dekstranem siarczanym. Pacjenci ci powinni być leczeni z szczególną ostrożnością, zwłaszcza jeśli wcześniej wystąpiły podobne reakcje. Zaleca się stosowanie innych membran lub innych leków przeciwnadciśnieniowych.
U dwóch pacjentów poddawanych desensytyzacji na jad owadów błonkowych (np. pszczół, os, itp.) jednoczesne podanie innego inhibitora ACE, enalaprilu, spowodowało ciężkie i trwające reakcje anafilaktyczne. W takim przypadku należy zastosować lek przeciwnadciśnieniowy z innej klasy.
Hipotensja
Jak w przypadku innych inhibitorów ACE, znaczna odpowiedź hipotensyjna może wystąpić podczas leczenia FOSIPRES, szczególnie po pierwszej dawce. Objawowa hipotensja jest rzadka w przypadku niepowikłanego nadciśnienia.
Jest bardziej prawdopodobna u niektórych grup pacjentów ryzyka, takich jak osoby z niedoborem soli i/lub wody o dowolnym pochodzeniu (np. intensywne leczenie diuretykami) oraz u pacjentów poddawanych dializę nerek. W takich przypadkach należy przywrócić równowagę wodno-elektrolitową przed rozpoczęciem leczenia. U tych pacjentów może wystąpić tachykardia.
Hipotensja wywołana przez inhibitory ACE była opisywana głównie u pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub niewydolnością nerek.
U pacjentów z niewydolnością serca zastoinową, zarówno z obecnością, jak i bez zaburzeń czynności nerek, inhibitory ACE mogą powodować nadmierną hipotensję, czasem towarzyszącą zwiększonemu stężeniu azotu w mocznicy lub oligurii, aż do rozwoju ostrej niewydolności nerek, potencjalnie śmiertelnej. U tych pacjentów leczenie należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem medycznym, najlepiej w warunkach szpitalnych; pacjentów należy śledzić szczególnie w pierwszych dwóch tygodniach leczenia i przy zwiększaniu dawki. Należy również rozważyć możliwość przerwania leczenia diuretykiem lub zmniejszenia dawki diuretyku u pacjentów z normalnym lub niskim ciśnieniem tętniczym, którzy są intensywnie leczeni diuretykami lub u których stwierdzono hiponatremię. Te środki ostrożności dotyczą również pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub zaburzeniami mózgowymi, u których nadmierna hipotensja może spowodować zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu.
W przypadku wystąpienia hipotensji należy położyć pacjenta w pozycji leżącej i, w razie potrzeby, podać roztwór fizjologiczny.
U pacjentów z niewydolnością serca zmniejszenie ciśnienia tętniczego nie jest samo w sobie wystarczającym powodem do przerwania leczenia. Takie zmniejszenie, często pożądane przy niewydolności serca, jest zazwyczaj największe na początku leczenia. Efekt ten ma tendencję do ustabilizowania się w ciągu pierwszych dwóch tygodni i ustępowania później, przy powrocie do wartości ciśnienia sprzed leczenia, bez utraty skuteczności terapeutycznej.
Nadciśnienie nerkowe
U pacjentów z nadciśnieniem nerkowym ryzyko ciężkiej hipotensji i niewydolności nerek zwiększa się po podaniu inhibitorów ACE. Leczenie diuretykami może być czynnikiem sprzyjającym. U tych pacjentów rozpoczęcie leczenia inhibitorami ACE i zwiększanie dawki powinno odbywać się pod ścisłym nadzorem medycznym, najlepiej w warunkach szpitalnych. Diuretyki powinny być zawieszone, a czynność nerek monitorowana w pierwszych tygodniach terapii.
Zaburzona czynność nerek
Podczas leczenia inhibitorami ACE pacjenci z wcześniejszą niewydolnością serca zastoinową, nadciśnieniem nerkowym (zwężenie tętnicy nerkowej jednego lub obu nerek) i intensywnym niedoborem wody lub soli mają zwiększone ryzyko rozwoju objawów dysfunkcji nerek (wzrost kreatyniny, azotemii i potasu w surowicy; białkomocz; zmiany objętości moczu), które ustępują po przerwaniu leczenia.
Lekkie i przejściowe wzrosty azotemii i stężenia kreatyniny mogą czasem wystąpić również u pacjentów z pozornie prawidłową czynnością nerek, szczególnie podczas jednoczesnego leczenia diuretykami.
Zjawisko to występuje częściej u pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością serca czynność nerek może zależeć od układu renina-angiotensyna-aldosteron.
U tych pacjentów leczenie inhibitorem ACE może spowodować azotemię i oligurię, które rzadko mogą postępować do ostrej niewydolności nerek, czasem śmiertelnej.
Chociaż takie zjawisko nie zostało opisane przy stosowaniu FOSIPRES, w takich przypadkach zaleca się przerwanie ewentualnego leczenia diuretykiem lub zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia FOSIPRES.
Niewydolność wątroby
Ponieważ FOSIPRES jest częściowo przekształcany do formy czynnej w wątrobie, u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby ten proces może być spowolniony, co prowadzi do wysokich stężeń fosinoprilu w osoczu. W takich przypadkich zaleca się obserwację odpowiedzi pacjenta na dawkę.
W jednym badaniu u pacjentów z marskością wątroby alkoholową lub żółciową całkowita klirens fosinoprilu był zmniejszony, a AUC była podwojona.
W rzadkich przypadkach inhibitory ACE były kojarzone z zespołem rozpoczynającym się od żółtaczki cholesterycznej i postępującym do fulminantnej martwicy wątroby, czasem zakończonego śmiercią. Mechanizm tego stanu klinicznego nie jest znany. Pacjenci leczeni inhibitorami ACE, u których stwierdzono znaczny wzrost enzymów wątrobowych lub żółtaczkę, powinni przerwać leczenie i być odpowiednio nadzorowani przez lekarza.
Hiperkaliemia
Podczas leczenia inhibitorami ACE, w tym fosinoprilu, występowanie następujących stanów może zwiększyć ryzyko hiperkaliemii: niewydolność nerek, niewydolność serca, cukrzyca, jednoczesne stosowanie diuretyków oszczędzających potas, suplementów potasu i/lub zastępców soli zawierających potas, stosowanie innych leków powodujących wzrost potasu w surowicy (np. heparyna). W takich sytuacjach zalecane jest regularne monitorowanie stężenia potasu.
Znieczulenie/Chirurgia
Podczas zabiegu chirurgicznego lub podczas znieczulenia z użyciem środków hipotensyjnych FOSIPRES może nasilać odpowiedź hipotensyjną. Jeśli nie można przerwać stosowania inhibitora ACE, należy dokładnie monitorować objętość krążącą.
Neutropenia/Agranulocytoza
Leczenie innymi inhibitorami ACE było w rzadkich przypadkach kojarzone z agranulocytozą i depresją szpiku kostnego, szczególnie u pacjentów z towarzyszącą niewydolnością nerek i/lub kolagenozą (np. SLE, twardzina) lub leczeniem lekami immunosupresyjnymi. Dane dostępne nie są wystarczające, aby wykluczyć, że fosinopril może powodować agranulocytozę. Zaleca się regularne badania krwi w kierunku liczby białych krwinek u pacjentów z niewydolnością nerek i/lub kolagenozami, a pacjentów należy poinstruować, aby natychmiast zgłaszali wszelkie oznaki infekcji (np. ból gardła, gorączka), które mogą być objawem neutropenii.
Zawał aorty/Kardiomiopatia przerostowa
Inhibitory ACE należy stosować z ostrożnością u pacjentów z obturacją odpływu z lewej komory serca.
Kaszel
Zgłaszano go podczas leczenia inhibitorami ACE, w tym FOSIPRES. Jest to zazwyczaj kaszel nieproduktywny, trwały, który ustępuje po przerwaniu leczenia. Inhibitory ACE należy uwzględnić w różnicowaniu diagnozy kaszlu.
Pacjenci starsi
W badaniach klinicznych nie zaobserwowano różnic w skuteczności lub bezpieczeństwie stosowania fosinoprilu u pacjentów starszych w porównaniu z młodszych.
Jednakże nie można wykluczyć większej odpowiedzi przeciwnadciśnieniowej u niektórych starszych pacjentów. Ocena czynności nerek i ścisłe monitorowanie medyczne są zalecane na początku leczenia.
Stosowanie w pediatrii
Produkt nie powinien być stosowany u dzieci, ponieważ do tej pory nie ma wystarczających doświadczeń w tym zakresie.
Interakcje

1. Diuretyki Jak w przypadku innych inhibitorów ACE, znaczna odpowiedź hipotensyjna, częściej w pierwszych godzinach po podaniu, może wystąpić przy stosowaniu FOSIPRES u pacjentów wcześniej leczonych wysokimi dawkami diuretyków lub na diecie ubogosolnej lub poddawanych dializie.
2. Środki przeciwwskazowe na nadkwasotę Jednoczesne podawanie środków przeciwwskazowych na nadkwasotę (np. wodorotlenek glinu, wodorotlenek magnezu, simetykon) może nieznacznie zmniejszyć wchłanianie jelitowe FOSIPRES. Dlatego, jeśli są stosowane razem, należy je podawać w odstępie co najmniej 2 godzin.
3. Potas i diuretyki oszczędzające potas Leczenie FOSIPRES może zmniejszyć utratę potasu wywołaną przez diuretyki tiazydowe. Diuretyki oszczędzające potas (spironolakton, amilorid, triamteren i inne) lub podawanie soli potasu mogą zwiększyć ryzyko hiperkaliemii. Dlatego stosowanie tych leków, jeśli jest konieczne, należy prowadzić z ostrożnością, a poziomy potasu w surowicy należy monitorować często.
4. Lit W pacjentach leczonych jednocześnie inhibitorami ACE i litem opisywano wzrost stężenia litu we krwi i objawy zatrucia litem. Dlatego jednoczesne podawanie obu leków należy prowadzić z ostrożnością, a stężenie litu we krwi należy monitorować często. Jednoczesne podawanie diuretyku może nasilić toksyczność litu.
5. Znieczulenia Inhibitory ACE mogą nasilać hipotensyjny efekt niektórych środków znieczyniających.
6. Narkotyki/antypsychotyki Jednoczesne podawanie inhibitorów ACE i narkotyków/antypsychotyków może powodować hipotensję ortostatyczną.
7. Leki obniżające stężenie glukozy w krwi Jednoczesne podawanie inhibitorów ACE i leków przeciwcukrzycowych (leki doustne obniżające stężenie glukozy lub insulina) może powodować zwiększenie działania hipoglikemizującego tych ostatnich, z większym ryzykiem hipoglikemii, szczególnie w pierwszych tygodniach leczenia skojarzonego i u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek.
8. Inhibitory prostaglandyn Opisano, że indometacyna zmniejsza skuteczność przeciwnadciśnieniową inhibitorów ACE, szczególnie u pacjentów z nadciśnieniem o niskiej reninie. Inne niesteroidowe leki przeciwzapalne (np. kwas acetylosalicylowy) mogą mieć podobne działanie.
9. Sympatykomimetyki Mogą zmniejszać działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów ACE.
10. Allopurinol, leki cytotoksyczne lub immunosupresyjne, kortykosteroidy systemowe lub procainamid Jednoczesne podawanie z inhibitorami ACE może zwiększyć ryzyko leukopenii.
11. Alkohol Nasila działanie hipotensyjne.
12. Leki przeciwzapalne niesteroidowe (NSAID) Gdy inhibitory ACE są podawane jednocześnie z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (np. selektywne inhibitory COX-2, kwas acetylosalicylowy w dawce ≥325 mg/dzień i nieselectywne NSAID), może dojść do osłabienia działania przeciwnadciśnieniowego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i NSAID może prowadzić do zwiększonego ryzyka pogorszenia czynności nerek, w tym możliwej ostrej niewydolności nerek i wzrostu stężenia potasu w surowicy, szczególnie u pacjentów z uprzednio zaburzoną czynnością nerek. Kombinację tę należy stosować z ostrożnością, szczególnie u osób starszych. Pacjentów należy odpowiednio nawadniać i należy rozważyć monitorowanie czynności nerek na początku leczenia skojarzonego.
13. Interakcje z badaniami laboratoryjnymi Fosinopril może zakłócać oznaczenie stężenia digoksyny w osoczu, powodując niższe wartości rzeczywistych, gdy oznaczane metodą adsorpcji na węglu aktywnym, jak Digi-Tab. Alternatywnie można zastosować metodę Coat-A-Count, opartą na przeciwciałach „COATED-TUBE”. Ponadto leczenie FOSIPRES należy przerwać kilka dni przed oceną czynności przytarczyc w badaniach laboratoryjnych.
14. Inne FOSIPRES i jego metabolity nie powodują interakcji z pokarmem. Badania interakcji farmakokinetycznych w dawce pojedynczej lub wielokrotnej z kwasem acetylosalicylowym, chlorotalidonem, nifedypiną, propranololem, hydrochlorotiazydem, cyklotydyną, metoklopramidem, propanteliną, digoksyną, warfaryną nie wykazały zmian biodostępności niezwiązanego fosinoprilu. Biodostępność, wiązanie z białkami i działanie przeciwkrzepliwe warfaryny (oceniane czasem protrombinowym) nie zostały zmienione przez jednoczesne podawanie FOSIPRES.

Inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II lub aliskiren:
Dane z badań klinicznych wykazały, że podwójne blokowanie układu renina-angiotensyna-
aldosteron (RAAS) przez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora
angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z większą częstością działań niepożądanych, takich jak
hipotensja, hiperkaliemia i pogorszenie czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek)
w porównaniu z jednym lekiem działającym na układ RAAS (patrz punkty „Przeciwwskazania” i
„Środki ostrożności”).
Ostrzeżenia szczególne
W przypadku stwierdzonej nietolerancji na cukry należy skonsultować się z lekarzem przed zażyciem leku.
Ciąża i karmienie piersią
Ciąża
Stosowanie inhibitorów ACE nie jest zalecane w pierwszym trymestrze ciąży.
Stosowanie inhibitorów ACE jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkt Przeciwwskazania).
Leczenia inhibitorami ACE nie należy rozpoczynać w czasie ciąży.
Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności po narażeniu na inhibitory ACE
w pierwszym trymestrze ciąży nie dały wyników jednoznacznych; jednakże nie można wykluczyć niewielkiego wzrostu ryzyka.
Pacjentki planujące ciążę powinny natychmiast poinformować lekarza, aby można było zastosować leczenie przeciwnadciśnieniowe z alternatywnym lekiem o udokumentowanym profilu bezpieczeństwa w ciąży, chyba że kontynuacja leczenia inhibitorem ACE jest uznawana za niezbędną.
Gdy zostanie rozpoznana ciąża, należy natychmiast poinformować lekarza, ponieważ leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać, a w razie potrzeby rozpocząć terapię alternatywną.
Jeśli dojdzie do narażenia na inhibitor ACE od drugiego trymestru ciąży, zaleca się badanie USG oceniające czynność nerek i czaszki.
Noworodki, których matki przyjmowały inhibitory ACE, powinny być dokładnie monitorowane pod kątem hipotensji, oligurii i hiperkaliemii.
Karmienie piersią
Ponieważ dostępne są tylko bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania FOSIPRES podczas karmienia piersią, FOSIPRES nie jest zalecany, a należy preferować leczenie alternatywne z udokumentowanym profilem bezpieczeństwa podczas karmienia piersią, szczególnie w przypadku karmienia noworodków lub wcześniaków.
Działania na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń
Chociaż lek nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń, bardzo rzadko mogą wystąpić działania niepożądane, takie jak zawroty głowy i zaburzenia wzroku.
Dawka, sposób i czas podania
Nadciśnienie: dawka dzienna konieczna do utrzymania stabilnej kontroli ciśnienia mieści się w zakresie 10–40 mg. Większość pacjentów osiąga odpowiednią kontrolę ciśnienia tętniczego po jednorazowej dawce dziennej 20 mg.
Zalecana dawka początkowa FOSIPRES (fosinopril sodowy) to 10 mg raz dziennie. Dawkę dzienną można następnie dostosować, oceniając odpowiedź ciśnieniową pacjenta.
U niektórych pacjentów leczonych jednorazową dawką dzienną może dojść do zmniejszenia działania przeciwnadciśnieniowego na końcu okresu dawkowania. W takim przypadku należy rozważyć podawanie podwójnej dawki dziennie. Jeśli ciśnienie nie jest wystarczająco kontrolowane przy monoterapii FOSIPRES, można dodać diuretyk.
Jednoczesne podawanie FOSIPRES z suplementami potasu, zastępcami soli potasu lub diuretykami oszczędzającymi potas może prowadzić do wzrostu stężenia potasu w surowicy.
Niewydolność serca: dawka początkowa FOSIPRES to 10 mg raz dziennie. Rozpoczęcie leczenia musi odbywać się pod kontrolą medyczną. Jeśli dawka początkowa jest dobrze tolerowana, można kontynuować, zgodnie z odpowiedzią kliniczną, zwiększenie dawki do 40 mg raz dziennie.
Pojawienie się hipotensji po dawce początkowej nie powinno jednak wykluczać zwiększenia dawki. Oczywiście hipotensję należy dokładnie ocenić i leczyć.
Fosinopril ma podwójną drogę eliminacji (wątrobową i nerkową), dlatego zazwyczaj nie są konieczne zmniejszenia dawki u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby lub nerek.
Pacjenci o wysokim ryzyku
U pacjentów o wysokim ryzyku pierwsze podanie inhibitora ACE może spowodować znaczną hipotensję (patrz punkt „Środki ostrożności”).
Rozpoczęcie leczenia wymaga, jeśli to możliwe, skorygowania ewentualnego niedoboru soli i/lub wody, zawieszenia leczenia diuretykiem na 2–3 dni i zastosowania najmniejszej dawki. Gdy nie jest to możliwe, u pacjentów o wysokim ryzyku dawkę normalną należy zmniejszyć o połowę.
U pacjentów z nadciśnieniem złośliwym lub ciężką niewydolnością serca rozpoczęcie leczenia lub dostosowanie dawki powinno odbywać się w warunkach szpitalnych.
Podczas pierwszego podania FOSIPRES i kolejnych zwiększeń dawki inhibitora ACE i/lub diuretyku pacjentów o wysokim ryzyku ciężkiej hipotensji ostrej (patrz punkt „Środki ostrożności”) należy monitorować, najlepiej w warunkach szpitalnych, przez okres wystarczający do obejmowania przynajmniej szczytowego działania przeciwnadciśnieniowego fosinoprilu (3–6 godzin).
Dotyczy to również pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub mózgu, u których ciężka hipotensja może spowodować zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu.
Stosowanie u pacjentów starszych
Nie jest konieczna korekta dawki u pacjentów starszych, ponieważ parametry farmakokinetyczne, odpowiedź przeciwnadciśnieniowa i bezpieczeństwo stosowania nie różnią się od tych u młodszych.
Jednakże nie można wykluczyć większej odpowiedzi u niektórych starszych pacjentów.
Stosowanie w niewydolności nerek i wątroby
Ze względu na swoistą podwójną i kompensacyjną eliminację FOSIPRES nie wymaga dostosowania dawki. Tylko u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby lub nerek zaleca się rozpoczęcie leczenia dawką 10 mg, a następnie dostosowanie dawki w zależności od odpowiedzi ciśnieniowej pacjenta.
Czas trwania leczenia
Zgodnie z zaleceniem lekarza.
Przedawkowanie
Nie opisano u ludzi zespołów przedawkowania fosinoprilu.
Objawy przedawkowania inhibitora ACE to: hipotensja, wstrząs, utrata przytomności, bradykardia, zaburzenia elektrolitowe i niewydolność nerek.
W przypadku przedawkowania pacjent powinien być utrzymywany pod ścisłym nadzorem medycznym, najlepiej w oddziale intensywnej terapii, z częstym monitorowaniem elektrolitów surowicy i stężenia kreatyniny. Zalecane leczenie obejmuje wywołanie wymiotów, jeśli przyjęcie było niedawne, i/lub przepłukanie żołądka lub podanie adsorbentów lub siarczanu sodu w ciągu 30 minut od przyjęcia.
Jeśli wystąpi hipotensja, pacjent powinien być utrzymywany w pozycji leżącej, a szybko podawane są suplementy cieczy i elektrolitów; w razie potrzeby należy rozważyć m.in. leczenie angiotensyną II, podanie atropiny lub zastosowanie rozrusznika serca.
FOSIPRES słabo poddaje się dializie. Klirens fosinoprilatu przez hemodializę i dializę dojrzałą wynosi odpowiednio 2% i 7% klirensu mocznika.
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE
Częstość występowania działań niepożądanych była taka sama u młodych i starszych pacjentów (≥65 lat).
Najczęściej zgłaszane działania niepożądane podczas kontrolowanych badań klinicznych z FOSIPRES w nadciśnieniu (czas trwania leczenia 2–3 miesiące) wymieniono poniżej:

Przerwanie leczenia z powodu działania niepożąganego lub zaburzeń parametrów laboratoryjnych wystąpiło w 3% przypadków w grupie fosinopril i w 1,2% w grupie placebo.
Inne zaburzenia zgłaszane przy stosowaniu fosinoprilu i innych inhibitorów ACE wymieniono poniżej:

Zdarzenia niepożądane możliwe lub prawdopodobne, albo o niepewnej korelacji z terapią, występujące u co najmniej 1% pacjentów leczonych fosinoprylem w badaniach klinicznych kontrolowanych w porównaniu z placebo w niewydolności serca, to: zawroty głowy, kaszel, hipotensja, nudności/wymioty, biegunka, ból niekardiologiczny w klatce piersiowej, hipotensja ortostatyczna, kołatanie serca, wysypka, osłabienie, dławica piersiowa.
Inne zdarzenia niepożądane możliwe lub prawdopodobne, albo o niepewnej korelacji z terapią, występujące u 0,4–1,0% pacjentów leczonych fosinoprylem (wyjątki w nawiasach) w badaniach klinicznych kontrolowanych w porównaniu z placebo w niewydolności serca, to:

Poniżej wymienione działania niepożądane były związane z terapią inhibitorami ACE: reakcje anafilaktoidalne (patrz: środki ostrożności stosowania), agranulocytoza, pancytopenia, żółtaczka cholestatyczna lub hepatocelularna, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze zetlanie nabłonka, łysienie, niedrożność jelit paralityczna oraz zespół obejmujący ból stawów/ zapalenie stawów, zapalenie naczyń, zapalenie osierdzia, ból mięśni, gorączkę, wysypkę lub inne objawy skórne, pozytywny wynik testu przeciwciał antyjądrowych, podwyższona OB, eozynofilia i leukocytoza.
Przestrzeganie instrukcji zawartych w ulotce zmniejsza ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.
Należy niezwłocznie powiadomić lekarza lub farmaceutę o każdym wystąpieniu działania niepożądanego, nawet jeśli nie jest ono opisane w ulotce do produktu leczniczego.

TERMIN WAŻNOŚCI I WARUNKI PRZECHOWYWANIA
Termin ważności: patrz data ważności podana na opakowaniu
Data ważności odnosi się do produktu w nienaruszonym opakowaniu, przechowywanego zgodnie z zaleceniami.
Uwaga: nie należy stosować leku po upływie daty ważności podanej na opakowaniu.
Szczególne środki ostrożności dotyczące przechowywania: przechowywać w temperaturze pokojowej, chronić przed wilgocią.
Trzymać lek z dala od wzroku i zasięgu rąk dzieci.

Skład
Każda tabletka zawiera: substancję czynną: fosinopril sodowy 10 mg, substancje pomocnicze: laktoza bezwodna, celuloza mikrokrystaliczna, crospowidon, powidon, sodowy stearylofumaran.

Postać farmaceutyczna i zawartość
Tabletki do użytku doustnego.
FOSIPRES 10 mg tabletki – 28 tabletek

Właściciel pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:
A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite s.r.l., Via Sette Santi, 3 - Firenze
Producent odpowiedzialny za wydanie serii:
Bristol-Myers Squibb s.r.l., Località Contrada Fontana del Ceraso - Anagni (FR)
A. Menarini Manufacturing Logistics and Services s.r.l., Loc. Campo di Pile - L'Aquila
Luty 2015.

STRESZCZENIE CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO: FOSIPRES 20 mg tabletki
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY: każda tabletka zawiera. Substancję czynną: fosinopril sodowy 20 mg. Informacje dotyczące substancji pomocniczych patrz punkt 6.1
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA: tabletka do użytku doustnego, biała.
4. INFORMACJE KLINICZNE

4.1 Wskazania terapeutyczne
FOSIPRES jest wskazany w leczeniu nadciśnienia tętniczego i niewydolności serca.

4.2 Dawkowanie i sposób podania
Nadciśnienie tętnicze: dobowe dawkowanie konieczne do utrzymania stabilnej kontroli ciśnienia mieści się w zakresie 10–40 mg. Większość pacjentów osiąga odpowiednią kontrolę ciśnienia tętniczego po jednorazowej dawce dobowej 20 mg.
Zalecana dawka początkowa FOSIPRES (fosinopril sodowy) to 10 mg raz dziennie. Dawkowanie dobowe może być następnie modyfikowane w zależności od odpowiedzi ciśnieniowej pacjenta.
U niektórych pacjentów leczonych jednorazową dawką dobową może wystąpić zmniejszenie działania przeciwciśnieniowego na końcu przedziału dawkowania. W takim przypadku należy rozważyć podawanie dwóch dawek dziennie. Jeśli ciśnienie nie jest wystarczająco kontrolowane przy monoterapii FOSIPRES, można dodać diuretyk.
Jednoczesne podawanie FOSIPRES z suplementami potasu, substytutami soli potasu lub diuretykami oszczędzającymi potas może prowadzić do wzrostu stężenia potasu w surowicy.

Niewydolność serca: dawkę początkową FOSIPRES ustala się na 10 mg raz dziennie. Rozpoczęcie terapii musi odbywać się pod kontrolą lekarza. Jeśli dawka początkowa jest dobrze tolerowana, można zwiększyć dawkowanie, zgodnie z odpowiedzią kliniczną, do 40 mg raz dziennie.
Wystąpienie hipotensji po dawce początkowej nie powinno jednak wykluczać zwiększenia dawkowania. Oczywiście hipotensję należy dokładnie ocenić i leczyć.
Fosinopril charakteryzuje się podwójną drogą eliminacji (wątrobą i nerkami), dlatego zazwyczaj nie są wymagane zmniejszenia dawki u pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby lub nerek.

Pacjenci grupy wysokiego ryzyka
U pacjentów grupy wysokiego ryzyka pierwsze podanie inhibitora ACE może spowodować silną hipotensję (patrz punkt 4.4).
Rozpoczęcie terapii wymaga, jeśli to możliwe, skorygowania ewentualnego niedoboru soli i/lub płynów, zawieszenia leczenia diuretykiem na 2–3 dni oraz podania najniższej dawki. Jeśli nie jest to możliwe, u pacjentów grupy wysokiego ryzyka należy zmniejszyć dawkę standardową o połowę.
U pacjentów z nadciśnieniem złośliwym lub ciężką niewydolnością serca rozpoczęcie terapii lub dostosowanie dawkowania powinno odbywać się w warunkach szpitalnych.
W przypadku pierwszego podania FOSIPRES i kolejnych zwiększeń dawkowania inhibitora ACE i/lub diuretyku pacjenci grupy wysokiego ryzyka ciężkiej hipotensji ostrej (patrz punkt 4.4) powinni być monitorowani, najlepiej w warunkach szpitalnych, przez okres wystarczający na obejmowanie co najmniej szczytowego działania przeciwciśnieniowego fosinoprilu (3–6 godzin).
Dotyczy to również pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub mózgu, u których ciężka hipotensja może spowodować zawał mięśnia sercowego lub wypadek mózgowo-naczyniowy.

Stosowanie u pacjentów starszych
Nie jest wymagana korekta dawkowania u osób starszych, ponieważ parametry farmakokinetyczne, odpowiedź przeciwciśnieniowa oraz bezpieczeństwo stosowania nie różnią się od tych obserwowanych u młodszych pacjentów.
Jednak nie można wykluczyć większej wrażliwości u niektórych starszych pacjentów.

Stosowanie w niewydolności nerek i wątroby
Ze względu na swoistą podwójną i kompensacyjną eliminację FOSIPRES nie wymaga dostosowania dawkowania. Tylko u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby lub nerek zaleca się rozpoczęcie terapii dawką 10 mg, a następnie dostosowanie dawki w zależności od odpowiedzi ciśnieniowej pacjenta.

4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną, inne inhibitory ACE lub którąkolwiek ze substancji pomocniczych.
Obrzęk naczynioruchowy dziedziczny, idiopatyczny lub związany z wcześniejszymi podaniami inhibitorów ACE.
Bezmocz.
Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).
Wiek pediatryczny (patrz punkt 4.6).
Jednoczesne stosowanie Fosipres z lekami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą typu 2 lub zaburzonymi funkcjami nerek (prędkość filtracji kłębuszkowej GFR <60 ml/min/1,73 m²) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

4.4 Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności
Obrzęk naczynioruchowy szyi i głowy
W trakcie stosowania inhibitorów ACE, w tym fosinoprilu, opisywano przypadki obrzęku naczynioruchowego, szczególnie po pierwszych dawkach, choć rzadziej po długotrwałym leczeniu. Wystąpienie tego zjawiska wymaga przerwania terapii i zastąpienia inhibitora ACE innym lekiem przeciwciśnieniowym. Zjawisko to może dotyczyć kończyn, twarzy, warg, błon śluzowych, języka, strun głosowych lub krtani.
Obrzęk naczynioruchowy z zaangażowaniem języka, strun głosowych i/lub krtani może prowadzić do obturacji dróg oddechowych i czasem być śmiertelny; wymaga natychmiastowych odpowiednich środków ratunkowych, w tym podskórnej iniekcji roztworu adrenaliny 1:1000 (0,3–0,5 ml).
W przypadku obrzęku naczynioruchowego ograniczonego do innych obszarów terapię należy natychmiast przerwać, a pacjenta odpowiednio leczyć i dokładnie monitorować aż do całkowitego ustąpienia objawów klinicznych.

Obrzęk naczynioruchowy jelitowy: rzadko opisywano obrzęk naczynioruchowy jelit u pacjentów leczonych inhibitorami ACE. Pacjenci ci prezentowali ból brzucha (z lub bez nudności lub wymiotów); w niektórych przypadkach nie stwierdzono wcześniejszego obrzęku twarzy, a poziom esterazy C-1 był normalny. Obrzęk naczynioruchowy jelitowy rozpoznawano za pomocą tomografii komputerowej brzucha, USG lub podczas operacji, a objawy ustępowały po przerwaniu leczenia inhibitorem ACE. Obrzęk naczynioruchowy jelitowy należy uwzględnić w różnicowaniu diagnoz u pacjentów leczonych inhibitorami ACE, którzy prezentują ból brzucha.

Reakcje anafilaktoidalne
U pacjentów leczonych inhibitorami ACE obserwowano reakcje anafilaktoidalne podczas hemodializy z użyciem błon dializacyjnych o wysokiej przepuszczalności oraz podczas aferety lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) z użyciem kolumn z dekstranem siarczanym. Pacjentów tych należy leczyć z szczególną ostrożnością, zwłaszcza jeśli wcześniej wystąpiły podobne reakcje. Zaleca się stosowanie innych błon lub innych leków przeciwciśnieniowych.
U dwóch pacjentów poddawanych desensytyzacji na jad owadów błonkowych (np. pszczoły, osy itp.) jednoczesne podawanie innego inhibitora ACE – enalaprilu – spowodowało ciężkie, trwające reakcje anafilaktoidalne. W takim przypadku należy stosować lek przeciwciśnieniowy z innej klasy.

Hipotensja
Jak w przypadku innych inhibitorów ACE, silna odpowiedź hipotensyjna może wystąpić podczas leczenia FOSIPRES, szczególnie po pierwszej dawce.
Hipotensja objawowa jest rzadka w przypadku niepowikłanego nadciśnienia tętniczego.
Jest bardziej prawdopodobna u niektórych grup pacjentów ryzyka, takich jak osoby z niedoborem soli i/lub płynów o dowolnej etiologii (np. intensywne leczenie diuretykami) oraz pacjenci poddawani dializie. W takich przypadkach należy przywrócić równowagę wodno-elektrolitową przed rozpoczęciem leczenia. U tych pacjentów może wystąpić tachykardia.
Hipotensja wywołana przez inhibitory ACE była opisywana głównie u pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub nerek.
U pacjentów z niewydolnością serca, zarówno w obecności, jak i bez zaburzeń czynności nerek, inhibitory ACE mogą powodować nadmierną hipotensję, czasem towarzyszącą hiperazotemii lub oligurii, aż do wystąpienia ostrej niewydolności nerek, potencjalnie śmiertelnej. U tych pacjentów terapię należy rozpoczynać pod ścisłą kontrolą lekarza, najlepiej w warunkach szpitalnych; pacjentów należy monitorować szczególnie w pierwszych dwóch tygodniach leczenia i podczas zwiększania dawki. Należy również rozważyć możliwość odstawienia leczenia diuretykiem lub zmniejszenia dawki diuretyku u pacjentów z normalnym lub niskim ciśnieniem tętniczym, którzy są intensywnie leczeni diuretykami lub u których stwierdzono hiponatremię. Te środki ostrożności dotyczą również pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub zaburzeniami mózgowo-naczyniowymi, u których nadmierna hipotensja może spowodować zawał mięśnia sercowego lub wypadek mózgowo-naczyniowy.
W przypadku wystąpienia hipotensji należy ułożyć pacjenta w pozycji leżącej i, w razie potrzeby, podać roztwór fizjologiczny.
U pacjentów z niewydolnością serca obniżenie ciśnienia tętniczego nie jest samo w sobie wystarczającym powodem do przerwania leczenia. Obniżenie to, często pożądane w niewydolności serca, jest zazwyczaj większe na początku leczenia. Efekt ten ma tendencję do ustabilizowania się w ciągu pierwszych dwóch tygodni i zanika następnie przy powrocie do wartości ciśnienia sprzed leczenia, bez utraty skuteczności terapeutycznej.

Nadciśnienie nerek naczyniowych
U pacjentów z nadciśnieniem nerek naczyniowych ryzyko ciężkiej hipotensji i niewydolności nerek zwiększa się w wyniku podania inhibitorów ACE. Leczenie diuretykami może być czynnikiem sprzyjającym. U tych pacjentów rozpoczęcie terapii inhibitorami ACE i zwiększanie dawki powinno odbywać się pod ścisłą kontrolą lekarza, najlepiej w warunkach szpitalnych. Diuretyki należy odstawić, a czynność nerek monitorować w pierwszych tygodniach terapii.

Zaburzona czynność nerek
Podczas leczenia inhibitorami ACE pacjenci z istniejącą niewydolnością serca, nadciśnieniem nerek naczyniowym (zwężenie tętnicy nerkowej jednej lub obu nerek), silnym niedoborem płynów lub soli mają zwiększone ryzyko rozwoju objawów dysfunkcji nerek (wzrost stężenia kreatyniny, azotemia i potasu w surowicy; białkomocz; zmiany objętości moczu), które ustępują po odstawieniu leczenia.
Lekkie i przemijające wzrosty azotemia i kreatyninemia mogą wystąpić również u pacjentów z pozornie prawidłową czynnością nerek, szczególnie przy jednoczesnym leczeniu diuretykami.
Zjawisko to występuje częściej u pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności nerek.
U pacjentów z ciężką niewydolnością serca czynność nerek może zależeć od układu renina-angiotensyna-aldehyd.
U tych pacjentów leczenie inhibitorem ACE może spowodować hiperazotemię i oligurię, które rzadko postępują do ostrej niewydolności nerek, czasem śmiertelnej.
Chociaż takie zjawisko nie zostało opisane przy stosowaniu FOSIPRES, w razie wystąpienia takich przypadków zaleca się odstawienie ewentualnego leczenia diuretykiem lub zmniejszenie dawki lub odstawienie FOSIPRES.

Niewydolność wątroby
Ponieważ FOSIPRES jest częściowo przekształcany w formę aktywną w wątrobie, u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby przekształcenie to może być spowolnione, co prowadzi do podwyższonych stężeń fosinoprilu w osoczu. W takich przypadkach zaleca się obserwację odpowiedzi pacjenta w zależności od zastosowanej dawki.
W jednym badaniu u pacjentów z marskością wątroby alkoholową lub żółciową całkowita klirens fosinoprilu był zmniejszony, a AUC była podwojona.
Rzadko inhibitory ACE były związane z zespołem rozpoczynającym się żółtaczką cholestatyczną i postępującym do fulminantnej martwicy wątroby, czasem śmiertelnej. Mechanizm tego stanu klinicznego nie jest znany. Pacjenci leczeni inhibitorami ACE, którzy wykazują znaczny wzrost enzymów wątrobowych lub żółtaczkę, powinni przerwać leczenie i być odpowiednio monitorowani przez lekarza.

Hipokaliemia
Podczas leczenia inhibitorami ACE, w tym fosinoprilu, występowanie poniższych stanów może zwiększyć ryzyko hipokaliemii: niewydolność nerek, niewydolność serca, cukrzyca typu 2, jednoczesne stosowanie diuretyków oszczędzających potas, przyjmowanie suplementów potasu i/lub substytutów soli zawierających potas, stosowanie innych leków powodujących wzrost stężenia potasu w surowicy (np. heparyna). W takich sytuacjach zaleca się regularne monitorowanie stężenia potasu w surowicy.

Znieczulenie/chirurgia
Podczas zabiegu chirurgicznego lub podczas znieczulenia z użyciem środków hipotensyjnych FOSIPRES może nasilać odpowiedź hipotensyjną. Jeśli nie można odstawić inhibitora ACE, należy dokładnie monitorować objętość krążącą.

Neutropenia/agranulocytoza
Leczenie innymi inhibitorami ACE było w rzadkich przypadkach związane z agranulocytozą i depresją szpiku, szczególnie u pacjentów z współistniejącą niewydolnością nerek i/lub kolagenozą (np. SLE, twardzina) lub leczeniem lekami immunosupresyjnymi. Dane dostępne nie są wystarczające, aby wykluczyć, że fosinopril nie powoduje agranulocytozy. Zaleca się okresowe badania krwi w celu oceny liczby białych krwinek u pacjentów z niewydolnością nerek i/lub kolagenozami, a pacjentów tych należy poinstruować, aby natychmiast zgłaszali wszelkie objawy infekcji (np. ból gardła, gorączka), które mogą być objawem neutropenii.

Zwężenie aorty/kardiomiopatia przerostowa
Inhibitory ACE należy stosować z ostrożnością u pacjentów z obturacją drogu odpływu z lewej komory serca.

Kaszel
Został opisany podczas leczenia inhibitorami ACE, w tym FOSIPRES. Jest to zazwyczaj nieproduktywny, trwały kaszel, który ustępuje po przerwaniu leczenia. Inhibitory ACE należy uwzględnić w różnicowaniu diagnoz kaszlu.

Pacjenci starsi
W badaniach klinicznych nie zaobserwowano różnic w skuteczności ani bezpieczeństwie stosowania fosinoprilu u starszych pacjentów w porównaniu z młodszy.
Jednak nie można wykluczyć większej odpowiedzi przeciwciśnieniowej u niektórych starszych pacjentów. Ocena czynności nerek i ścisła kontrola medyczna są zalecane na początku leczenia.

Ciąża
Leczenia inhibitorami ACE nie należy rozpoczynać w czasie ciąży.
U pacjentek planujących zajście w ciążę należy stosować leczenie przeciwciśnieniowe z alternatywnymi lekami o udokumentowanym profilu bezpieczeństwa w ciąży, chyba że kontynuacja leczenia inhibitorem ACE jest uznana za niezbędną.
Gdy rozpozna się ciążę, leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać i, jeśli stosowne, rozpocząć terapię alternatywną (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Stosowanie w pediatrii
Produkt nie powinien być stosowany u dzieci, ponieważ dotychczas nie zgromadzono wystarczającej liczby doświadczeń.

Podwójne blokowanie układu renina-angiotensyna-aldehyd (RAAS)
Istnieją dowody, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko hipotensji, hipokaliemii i pogorszenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego podwójne blokowanie RAAS przez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu nie jest zalecane (patrz punkty 4.5 i 5.1).
Jeśli podwójne blokowanie jest uznane za absolutnie konieczne, powinno odbywać się wyłącznie pod nadzorem specjalisty i przy ścisłym i częstym monitorowaniu czynności nerek, elektrolitów i ciśnienia krwi.
Inhibitory ACE i antagoniści receptora angiotensyny II nie powinny być stosowane jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową.
Tabletki zawierają laktozę, dlatego nie są odpowiednie dla osób z niedoborem laktazy, galaktozemią lub zespołem niedostatecznego wchłaniania glukozy/galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji

• Diuretyki – jak w przypadku innych inhibitorów ACE, silna odpowiedź hipotensyjna, częściej występująca w pierwszych godzinach po podaniu, może wystąpić przy stosowaniu FOSIPRES u pacjentów wcześniej leczonych wysokimi dawkami diuretyków lub przy diecie ubogiej w sól lub dializie.
• Środki przeciwwstrządowe – jednoczesne podawanie środków przeciwwstrządowych (np. wodorotlenek glinu, wodorotlenek magnezu, simetykon) może nieznacznie zmniejszyć wchłanianie jelitowe FOSIPRES. Dlatego, jeśli są stosowane razem, należy je podawać w odstępie co najmniej 2 godzin.
• Potas i diuretyki oszczędzające potas – leczenie FOSIPRES może zmniejszyć utratę potasu wywołaną przez diuretyki tiazydowe. Diuretyki oszczędzające potas (spironolakton, amilorid, triamteren i inne) lub podawanie soli potasu mogą zwiększyć ryzyko hipokaliemii. Dlatego stosowanie tych leków, jeśli jest konieczne, należy prowadzić z ostrożnością i często monitorować stężenie potasu w surowicy.
• Lit – u pacjentów leczonych jednocześnie inhibitorami ACE i litem opisywano wzrost stężenia litu we krwi i objawy zatrucia litem. Dlatego jednoczesne podawanie tych dwóch leków należy prowadzić z ostrożnością i często monitorować stężenie litu we krwi. Jednoczesne podawanie diuretyku może nasilić toksyczność litu.
• Znieczulenia – inhibitory ACE mogą nasilać działanie hipotensyjne niektórych środków znieczulających.
• Narkotyki/antypsychotyki – jednoczesne podawanie inhibitorów ACE i narkotyków/antypsychotyków może powodować hipotensję ortostatyczną.
• Leki hipoglikemizujące – jednoczesne podawanie inhibitorów ACE i leków przeciwcukrzycowych (leki hipoglikemizujące doustne lub insulina) może powodować zwiększenie działania hipoglikemizującego tych ostatnich, zwiększając ryzyko hipoglikemii, szczególnie w pierwszych tygodniach leczenia skojarzonego i u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek.
• Inhibitory prostaglandyn – opisywano, że indometacyna zmniejsza skuteczność przeciwciśnieniową inhibitorów ACE, szczególnie u pacjentów z nadciśnieniem o niskiej reninie. Inne niesteroidowe leki przeciwzapalne (np. kwas acetylosalicylowy) mogą mieć podobne działanie.
• Sympatykomimetyki – mogą zmniejszać działanie przeciwciśnieniowe inhibitorów ACE.
• Allopurinol, leki cytotoksyczne lub immunosupresyjne, glikokortykosteroidy lub procainamid – jednoczesne podawanie z inhibitorami ACE może zwiększyć ryzyko leukopenii.
• Alkohol – nasila działanie hipotensyjne.
• Leki przeciwbólowe niesteroidowe (NSAID): gdy inhibitory ACE są podawane jednocześnie z lekami przeciwbólowymi niesteroidowymi (np. selektywne inhibitory COX-2, kwas acetylosalicylowy w dawce ≥325 mg/dzień i nieselektywne NSAID), może dojść do osłabienia działania przeciwciśnieniowego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i NSAID może zwiększyć ryzyko pogorszenia czynności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek, oraz wzrostu stężenia potasu w surowicy, szczególnie u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek. Kombinację tę należy stosować z ostrożnością, szczególnie u osób starszych. Pacjentów należy odpowiednio nawadniać i rozważyć monitorowanie czynności nerek na początku jednoczesnego leczenia.
• Interakcje z badaniami laboratoryjnymi – fosinopril może zakłócać oznaczanie stężenia digoksyny we krwi, powodując wyniki niższe niż rzeczywiste, gdy stosowane są metody oparte na adsorpcji na węglu aktywnym, takie jak Digi-Tab. Można stosować metodę Coat-A-Count, opartą na przeciwciałach „COATED-TUBE”. Ponadto leczenie FOSIPRES należy przerwać kilka dni przed oceną czynności przytarczyc w badaniach laboratoryjnych.
• Inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II lub aliskiren: dane z badań klinicznych wykazały, że podwójne blokowanie układu renina-angiotensyna-aldehyd (RAAS) przez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z większą częstością działań niepożądanych, takich jak hipotensja, hipokaliemia i pogorszenie czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu z jednym lekiem działającym na układ RAAS (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).
• Inne – FOSIPRES i jego metabolity nie powodują interakcji z pożywieniem. Badania interakcji farmakokinetycznej w dawce pojedynczej lub wielokrotnej z kwasem acetylosalicylowym, chlortalidonem, nifedypiną, propranololem, hydrochlorotiazydem, cytydyną, metoklopramidem, propanteliną, digoksyną, warfaryną nie wykazały zmian biodostępności niezwiązanego fosinoprilu. Biodostępność, wiązanie z białkami i działanie przeciwkrzepnące warfaryny (oceniane czasem protrombiny) nie zostały zmienione przez jednoczesne podawanie FOSIPRES.

4.6 Ciąża i karmienie piersią
Ciąża
Stosowanie inhibitorów ACE nie jest zalecane w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie inhibitorów ACE jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności po narażeniu na inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie dały wyników jednoznacznych; jednakże nie można wykluczyć niewielkiego wzrostu ryzyka.
U pacjentek planujących zajście w ciążę należy stosować leczenie przeciwciśnieniowe z alternatywnymi lekami o udokumentowanym profilu bezpieczeństwa w ciąży, chyba że kontynuacja leczenia inhibitorem ACE jest uznana za niezbędną.
Gdy rozpozna się ciążę, leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać i, jeśli stosowne, rozpocząć terapię alternatywną.
Wiadomo, że u kobiet narażenie na inhibitory ACE w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje toksyczność płodu (obniżona czynność nerek, oligohydramnios w połączeniu z kurczami kończyn, niedorozwój płuc, opóźnienie wzrostu wewnątrzmacicznego, opóźnienie kostnienia czaszki), toksyczność noworodkową (niewydolność nerek, hipotensja, hipokaliemia) (patrz punkt 5.3) i śmierć.
Opóźnienie wzrostu wewnątrzmacicznego, poród przedwczesny, przetrwałość przewodu tętniczego i śmierć płodowa zostały opisane, ale nie ustalono, czy są one związane z inhibitorami ACE czy z istniejącymi chorobami matki.
Jeśli dojdzie do narażenia na inhibitor ACE od drugiego trymestru ciąży, zaleca się kontrolę ultrasonograficzną czynności nerek i czaszki.
Noworodki, których matki przyjmowały inhibitory ACE, powinny być dokładnie monitorowane pod kątem hipotensji (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Hipotensję, oligurię i hipokaliemię należy dokładnie badać u noworodków narażonych na inhibitory ACE podczas ciąży.

Karmienie piersią
Ponieważ dostępne są tylko bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania FOSIPRES podczas karmienia piersią, FOSIPRES nie jest zalecany, a należy preferować leczenie alternatywne z udokumentowanym profilem bezpieczeństwa podczas karmienia piersią, szczególnie w przypadku karmienia noworodków lub wcześniaków.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn
Chociaż lek nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn, bardzo rzadko mogą wystąpić działania niepożądane, takie jak zawroty głowy i zaburzenia widzenia.

4.8 Działania niepożądane
Częstość występowania działań niepożądanych była taka sama u młodych i starszych pacjentów (≥ 65 lat).
Najczęściej zgłaszane działania niepożądane w trakcie kontrolowanych badań klinicznych z FOSIPRES w nadciśnieniu tętniczym (trwanie leczenia od 2 do 3 miesięcy) są wymienione poniżej:

Przerwanie leczenia z powodu działania niepożądanego lub zaburzeń parametrów laboratoryjnych miało miejsce w 3% przypadków w grupie otrzymującej fosinopril i w 1,2% w grupie placebo.
Inne zaburzenia zgłaszane przy stosowaniu fosinoprilu i innych inhibitorach ACE wymieniono poniżej.

Zdarzenia niepożądane możliwe lub prawdopodobne, lub o niepewnej korelacji
z terapią, występujące u co najmniej 1% pacjentów leczonych fosinoprylem w badaniach
klinicznych kontrolowanych w porównaniu do placebo w niewydolności serca, to: zawroty głowy, kaszel,
hipotensja, nudności/wymioty, biegunka, ból klatki piersiowej niekardiogenny, hipotensja ortostatyczna,
kołatanie serca, wysypka, osłabienie, dławica piersiowa.
Inne zdarzenia niepożądane możliwe lub prawdopodobne, lub o niepewnej korelacji
z terapią, występujące u 0,4–1,0% pacjentów leczonych (wyjątki w nawiasach) fosinoprylem w badaniach
klinicznych kontrolowanych w porównaniu do placebo w niewydolności serca, to:

Poniżej znajduje się dokładne tłumaczenie podanego tekstu z języka włoskiego na język polski, z zachowaniem wszystkich zasad, w tym zachowaniem tagów HTML, formatowania Markdown, znaków interpunkcyjnych i sekwencji ucieczki.

Następujące działania niepożądane zostały powiązane z terapią inhibitorami ACE:
reakcje anafilaktyczne (zobacz punkt 4.4), agranulocytoza, pancytopenia, żółtaczka
kołatkowa lub hepatocelularna, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona,
necrolyza epidermy toksyczna, alopecia, ileus paralityczny oraz zespół obejmujący
ból stawów/ zapalenie stawów, zapalenie naczyń, zapalenie osierdzia, ból mięśni, gorączkę, wysypkę lub inne objawy dermatologiczne, pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał antyjądrowych, podwyższone OB, eozynofilię i leukocytozę.
4.9 Przedawkowanie
Nie opisano u ludzi przypadków przedawkowania fosinoprilu.
Objawy przedawkowania inhibitora ACE to: hipotensja, wstrząs, utrata przytomności, bradykardia, zaburzenia elektrolitowe i niewydolność nerek.
W przypadku przedawkowania pacjent powinien być utrzymywany pod ścisłą kontrolą lekarską, najlepiej w jednostce intensywnej terapii, z częstym monitorowaniem elektrolitów surowicy i stężenia kreatyniny. Zalecane leczenie obejmuje wywołanie wymiotów, jeśli przyjęcie leku było niedawne, i/lub przepłukanie żołądka lub podanie adsorbentów lub siarczanu sodu w ciągu 30 minut od przyjęcia. Jeśli wystąpi hipotensja, pacjent powinien być utrzymywany w pozycji leżącej, a szybko podawane są uzupełnienia płynów i soli; w razie potrzeby należy rozważyć, między innymi, leczenie angiotensyną II, podanie atropiny lub zastosowanie rozrusznika.
FOSIPRES jest słabo dializowalny. Klirens fosinoprilatu podczas hemodializy i dializy otrzewnowej wynosi odpowiednio 2% i 7% klirensu mocznika.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMACOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Kategoria farmakoterapeutyczna: inhibitor ACE, niezłożony
Kod ATC: C09AA09
FOSIPRES (fosinopril sodowy) jest estrowym prekursorem długodziałającego inhibitora ACE – fosinoprilatu (fosinopril diwodorotlenowy). Po podaniu doustnym fosinopril jest szybko i całkowicie hydrolizowany do aktywnego związku.
Fosinopril, chemicznie oznaczony jako (1(S*(R*)),2a,
4b)-4-cykloheksylo-1-(((2-metylo-
1-(1-oksypropoksy)propoksy)(4-fenylobutyl)fosfynyl)acetylo)-L-prolina, sól monosodowa, jest pierwszym z nowej klasy inhibitorów ACE – pochodnych fosfinowych, których główną cechą farmakokinetyczną jest częściowe wydalanie drogą pozanerkową.
Mechanizm działania. Enzym konwertujący angiotensynę (ACE) reguluje przekształcanie dekapeptydu angiotensyny I w oktapeptyd angiotensynę II.
Angiotensyna II jest silnym wazokonstryktorem i ponadto stymuluje wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy, powodując w ten sposób zatrzymanie wody i soli. Działanie przeciwciśnieniowe fosinoprilu wiąże się przede wszystkim z silną i konkurencyjną inhibicją krążącego i tkankowego ACE oraz wynikającym z tego zahamowaniem układu renina-angiotensyna-aldosteron.
Inhibicja ACE prowadzi bowiem do zmniejszenia stężenia angiotensyny II, a tym samym do zmniejszenia wazokonstrykcji arteriole i produkcji aldosteronu, co skutkuje zmniejszeniem zatrzymania wody i soli oraz lekkim wzrostem stężenia potasu.
Inhibicja ACE zmniejsza również degradację silnego peptydu o działaniu wazodylatacyjnym – bradykininy. Gromadzenie się bradykininy może przyczynić się do działania przeciwciśnieniowego inhibitorów ACE, szczególnie u tych o niskiej reninie. Wykazano ponadto, że lokalna produkcja angiotensyny II w ścianach naczyń odgrywa ważną rolę w regulacji ciśnienia tętniczego i że inhibicja ACE na tym poziomie przyczynia się do siły i długości działania przeciwciśnieniowego inhibitorów ACE. Ponadto lokalne układy produkujące angiotensynę II wykryto również w innych narządach (serce, mózg itp.), a ich aktywacja w różnych chorobach układu krążenia jest częściowo odpowiedzialna za uszkodzenie tych narządów docelowych.
Farmakodynamika i efekty kliniczne. Podawanie FOSIPRES-u u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym od lekkiego do umiarkowanego i ciężkiego powoduje istotne zmniejszenie ciśnienia tętniczego mierzonego w pozycji leżącej i stojącej, bez wywoływania ogólnie hipotensji ortostatycznej.
Po podaniu doustnej pojedynczej dawki FOSIPRES-u początek działania przeciwciśnieniowego występuje około 1 godzinę później, a szczyt działania przeciwciśnieniowego po 2–6 godzinach.
W zalecanych dawkach dziennych działanie przeciwciśnieniowe FOSIPRES-u utrzymuje się przez cały okres 24 godzin.
Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów ACE, osiągnięcie pełnego działania przeciwciśnieniowego może w niektórych przypadkach wymagać okresu 2–4 tygodni leczenia.
Działanie przeciwciśnieniowe FOSIPRES-u utrzymuje się stabilnie w czasie, bez występowania tolerancji. Nagłe odstawienie FOSIPRES-u nie powoduje żadnego efektu odbicia na ciśnieniu tętniczym.
Zarówno w ostrych badaniach hemodynamicznych, jak i w długoterminowych badaniach przeprowadzonych u pacjentów z nadciśnieniem lekkim i umiarkowanym, FOSIPRES powodował istotne zmniejszenie oporu naczyń obwodowych i ciśnienia tętniczego bez zaburzenia wydajności serca, przepływu nerkowego, splanchicznego, mięśniowego i skórnego, filtracji kłębuszkowej i objętości osocza.
Ponadto fizjologiczne odpowiedzi hemodynamiczne na bodźce różnego rodzaju (ćwiczenie izometryczne, stres psychiczny, test nachylenia) nie są zaburzane przez FOSIPRES, co wskazuje na zachowanie normalnego funkcjonowania układu współczulnego u leczonych pacjentów nadciśnieniowych.
Terapia FOSIPRES-em u pacjentów z nadciśnieniem i przerostem lewej komory serca prowadziła ponadto do istotnego zmniejszenia masy komory i grubości przegrody międzykomorowej przy zachowaniu wydajności komory.
Mimo istotnego zmniejszenia ciśnienia tętniczego, FOSIPRES nie zmienia przepływu krwi mózgowej, co świadczy o pozytywnym przystosowaniu krążenia mózgowego do leczenia przeciwciśnieniowego.
Długotrwała terapia FOSIPRES-em nie powodowała żadnych zmian w profilu metabolicznym pacjenta z nadciśnieniem tętniczym, co wskazuje na całkowitą brak interferencji zarówno z metabolizmem węglowodanowym, jak i lipidowym. U pacjentów nadciśnieniowych, u których stwierdzono oporność na insulinę, zastosowanie FOSIPRES-u spowodowało normalizację tego zaburzonego stanu, podczas gdy u chorych nadciśnieniowych z cukrzycą spowodowało wzrost wrażliwości na insulinę.
FOSIPRES jest wskazany w leczeniu wstępnym i może być korzystnie łączony z innymi lekami przeciwciśnieniowymi. Łączenie fosinoprilu z diuretykami tiazydowymi daje efekt przeciwciśnieniowy typu addytywnego.
U pacjentów z niewydolnością serca stosowanie fosinoprilu wiąże się również ze zmniejszeniem ciśnienia w naczyniach włosowatych płucnych (obciążenie wstępne) i średniego ciśnienia tętniczego oraz oporu naczyń obwodowych (obciążenie końcowe), jak wykazano w specjalnie przeprowadzonym badaniu klinicznym. U pacjentów leczonych przez co najmniej 10 tygodni jednorazową dawką dzienną fosinoprilu, wspomniane efekty hemodynamiczne utrzymują się przez cały okres 24 godzin. Ponadto u pacjentów z objawami zmniejsza się częstość skurczów serca w porównaniu z wartościami wyjściowymi, a pomimo zmniejszenia ciśnienia napełnienia lewej komory serca, obserwuje się wzrost frakcji wyrzutowej. Nie opisano zjawiska tachyfilaksji.
W dwóch kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem placebo, w których FOSIPRES był stosowany w jednorazowej dawce dzienniej przez 6 miesięcy u pacjentów z niewydolnością serca nieleczonych cyfrynami, zaobserwowano następujące wyniki: poprawa objawów klinicznych, zmniejszenie hospitalizacji z powodu niewydolności serca (zmniejszenie ryzyka względnego o 66%) oraz zmniejszenie potrzeby stosowania dodatkowych dawek diuretyków. Wszystkie te korzyści kliniczne były statystycznie istotne.
Informacje dodatkowe:
Dwa duże, randomizowane i kontrolowane badania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA Nephron-D
(The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) badały stosowanie kombinacji inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.
ONTARGET było badaniem przeprowadzonym u pacjentów z wywiadem choroby układu krążenia lub mózgowo-naczyniowej lub cukrzycy typu 2 z dowodem uszkodzenia narządu. VA NEPHRON-D było badaniem przeprowadzonym u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.
Te badania nie wykazały istotnych korzyści klinicznych w zakresie wyników końcowych oraz śmiertelności nerek i/lub układu krążenia, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub hipotensji w porównaniu z monoterapią.
Te wyniki są istotne również dla innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II ze względu na ich podobne właściwości farmakodynamiczne.
Inhibitory ACE i antagoniści receptora angiotensyny II nie powinny być stosowane jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal
Disease Endpoints) było badaniem mającym na celu sprawdzenie korzyści wynikającej z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitora ACE lub antagonisty receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą serca, lub obiema. Badanie zostało wcześnie zakończone z powodu zwiększonego ryzyka niepożądanych zdarzeń. Śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych i udar mózgu były liczbowo częstsze w grupie aliskirenu niż w grupie placebo, a niepożądane zdarzenia i poważne niepożądane zdarzenia (hiperkaliemia, hipotensja i zaburzenia czynności nerek) były częstsze w grupie aliskirenu niż w grupie placebo.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka i metabolizm. Około 36% doustnej dawki FOSIPRES-u jest wchłaniane w pierwszej części jelita (dwunastnica/cienkie), a wchłanianie to nie jest wpływowane przez obecność pokarmu.
Hydroliza FOSIPRES-u do aktywnego związku – fosinoprilatu – zachodzi szybko i całkowicie na poziomie błony śluzowej przewodu pokarmowego i wątroby. Szybkość konwersji fosinoprilu do fosinoprilatu może być spowolniona u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, jednak ilość przekształconego leku pozostaje niezmieniona. Czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia we krwi (C ) wynosi około trzech godzin, niezależnie od dawki i zgodnie z szczytem hamowania reakcji ciśnieniowej na angiotensynę I (3–6 godzin po podaniu doustnym). Po pojedynczych i wielokrotnych dawkach parametry farmakokinetyczne są wprost proporcjonalne do dawki podanego fosinoprilu.
Efektywny okres półtrwania (T 1/2) fosinoprilatu wynosi około 11,5 godziny: również to jest związane z 24-godzinnym działaniem przeciwciśnieniowym pojedynczej dawki leku. U pacjentów z niewydolnością serca okres półtrwania fosinoprilu (fosinoprilatu) wynosi około 14 godzin. Fosinoprilat jest silnie związany z białkami osocza (>95%), ma niską objętość dystrybucji i znikomy związek z elementami komórkowymi krwi. Badania na zwierzętach wskazują, że zarówno fosinopril, jak i fosinoprilat nie przechodzą bariery krew-mózg, natomiast fosinoprilat przechodzi przez łożysko u ciężarnych samic.
W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach doświadczalnych (szczury SHR) fosinopril wykazał aktywność w hamowaniu układu renina-angiotensyna, szczególnie na poziomie naczyń i serca.
W przeciwieństwie do innych inhibitorów ACE, wydalanych głównie drogą nerkową, FOSIPRES posiada podwójną drogę eliminacji – wątrobową i nerkową; FOSIPRES, rzeczywiście, u osób zdrowych jest wydalany w sposób zrównoważony przez oba narządy w przybliżenie w tej samej ilości. U pacjentów z obniżoną czynnością nerek po pojedynczej i powtarzanej dawce obserwuje się zmniejszenie całkowitego klirensu fosinoprilatu do około połowy i lekki wzrost AUC, bez dalszych zmian w miarę postępu niewydolności nerek. Wchłanianie, biodostępność i wiązanie z białkami nie ulegają istotnym zmianom.
Badania farmakokinetyczne wykazały brak zjawiska kumulacji leku. Ponadto odstęp czasu między dawkami fosinoprilu przewidziany w schematach dawkowania jest dłuższy niż okres półtrwania samego leku. Ta istotna niezależność procesu eliminacji fosinoprilu od stopnia niewydolności nerek wiąże się z większym i kompensacyjnym wydalaniem aktywnej formy leku drogą wątrobowo-żółciową. Podobnie, w przypadku niewydolności wątroby, funkcję kompensacyjną pełni nerka, a całkowity klirens fosinoprilatu wynosi około połowy w porównaniu z pacjentami o normalnej czynności wątroby. Dlatego u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby lub nerek nie są konieczne dostosowania dawki w porównaniu z przewidzianymi schematami, z wyjątkiem fazy wstępnej leczenia.
U pacjentów starszych (65–74 lata) nie stwierdzono różnic w parametrach farmakokinetycznych w porównaniu z młodszy (20–35 lat).
Fosinoprilat można wykryć w śladowych, niemierzalnych ilościach w mleku matki.
5.3 Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa
POJEDYNCZA DOZA. W badaniach przeprowadzonych na gryzoniach fosinopril okazał się toksyczny w bardzo wysokich dawkach, około 1200 razy wyższych od dawki stosowanej u ludzi. Toksyczność aktywnego metabolitu (fosinoprilatu) była jeszcze niższa.
POWTARZANE DOZY. Badania wielokrotnego podawania przez okresy do 2 lat wykazały możliwość tolerowania u zwierząt bardzo wysokich dawek fosinoprilu bez wystąpienia istotnych szkodliwych efektów. Większość efektów odnotowanych w tych badaniach była odwracalna i niewielka, a związane była głównie z przesadnym działaniem farmakologicznym fosinoprilu, a więc z problemami hemodynamicznymi.
Łączenie z diuretykami, ze względu na komplementarny i synergiczny mechanizm działania, jest szczególnie wskazane.
Działanie przeciwciśnieniowe FOSIPRES-u ma taką samą skuteczność u młodych, jak i u starszych pacjentów.

6. INFORMACJE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Laktuloza bezwodna, celuloza mikrokrystaliczna, crospovidon, povidon, stearylofosforan sodu.
6.2 Niezgodności
Żadne znane.
6.3 Okres ważności: 2 lata.
6.4 Szczególne środki ostrożności dotyczące przechowywania: produkt może być przechowywany w normalnych warunkach środowiskowych, chroniony przed wilgocią.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania: 14 tabletek 20 mg w blisterze.
6.6 Instrukcje dotyczące stosowania i manipulacji: brak szczególnych instrukcji

7. POWIĄZANY Z POZWOLENIEM NA WPUSZCZENIE NA RYNEK A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite s.r.l., Via Sette Santi, 3 - Firenze.
8. NUMER POZWOLENIA NA WPUSZCZENIE NA RYNEK FOSIPRES 20 mg tabletki – 14 tabletek. A.I.C. nr 027747029.
9. DATA PIERWSZEGO POZWOLENIA/ODNOWIENIA POZWOLENIA: Data pierwszego pozwolenia: 16 grudnia 1991. Data ostatniego odnowienia: 16 grudnia 2006
10. DATA PRZEGLĄDU TEKSTU Luty 2015