Beriplex 1000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań

Ulotka: Informacja dla użytkownika

Wstęp

ULOTKA: INFORMACJA DLA UŻYTKOWNIKA

Beriplex 1000 IU

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań

Zespoł protrombiny ludzkiej

Przed zastosowaniem leku dokładnie przeczytaj całą ulotkę, ponieważ zawiera ona ważne informacje dla Ciebie.

• Zachowaj ulotkę, ponieważ może być konieczne ponowne zapoznanie się z jej treścią.
• W przypadku jakichkolwiek pytań skontaktuj się z lekarzem lub farmaceutą.
• Ten lek został Ci przepisany indywidualnie i nie powinieneś przekazywać go innym osobom, nawet jeśli mają podobne objawy choroby, ponieważ może im zaszkodzić.
• W przypadku wystąpienia działań niepożądanych powiadom lekarza lub farmaceutę, nawet jeśli są to działania niepożądane, których nie ma w niniejszej ulotce.

Spis treści ulotki

1. Co to jest lek Beriplex i kiedy jest stosowany
2. Co należy wiedzieć przed zastosowaniem leku Beriplex
3. Jak stosować lek Beriplex
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak przechowywać lek Beriplex
6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest Beriplex i do czego służy

Co to jest Beriplex

Beriplex występuje w postaci proszku i rozpuszczalnika. Jest białym lub lekko zabarwionym proszkiem albo kruszącym się ciałem stałym. Przygotowany roztwór należy podawać w formie wstrzyknięcia do żyły.

Beriplex otrzymywany jest z osocza ludzkiego (ciecznej części krwi) i zawiera ludzkie czynniki krzepnięcia II, VII, IX i X. Preparaty zawierające te czynniki krzepnięcia nazywane są produktami kompleksu protrombiny. Czynniki krzepnięcia II, VII, IX i X są zależne od witaminy K i odgrywają ważną rolę w krzepnięciu krwi. Niedobór któregoś z tych czynników oznacza, że krew nie krzepnie tak szybko, jak powinna, co zwiększa skłonność do krwawień. Uzupełnienie czynników II, VII, IX i X za pomocą Beriplexu przywraca prawidłowe mechanizmy krzepnięcia.

Do czego służy Beriplex

Beriplex stosuje się w celu profilaktyki (podczas zabiegów chirurgicznych) oraz leczenia krwawień spowodowanych nabytym lub wrodzonym niedoborem czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K, tj. czynników II, VII, IX i X we krwi, gdy nie ma dostępnych oczyszczonych produktów zawierających określone czynniki krzepnięcia.

2. Co należy wiedzieć przed zastosowaniem Beriplex

Poniższe sekcje zawierają informacje, które lekarz powinien wziąć pod uwagę przed podaniem Beriplex.

Nie należy stosować Beriplex

• Jeśli jest Pan(i) uczulony na substancje czynne lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w sekcji 6).

Powiadom lekarza, jeśli jest Pan(i) uczulony na jakikolwiek lek lub pokarm.

• Jeśli ma Pan(i) większe niż zwykle ryzyko powstawania skrzeplin krwi (pacjenci zagrożeni rozsianym śródnaczyniowym krzepnięciem krwi).
• Jeśli występuje u Pana(i) reakcja alergiczną na heparynę, prowadząca do spadku liczby płytek krwi (heparynowe śródnaczyniowe śródziokrzepnięcie typu II, TIH typ II).

Powiadom lekarza lub farmaceutę, jeśli cierpi Pan(i) na którąkolwiek z tych chorób.

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Przed rozpoczęciem stosowania Beriplex należy skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą w przypadku:

• Nabytego niedoboru czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K: może być spowodowane lekami hamującymi działanie witaminy K. Beriplex należy stosować tylko wtedy, gdy konieczna jest szybka korekta poziomu kompleksu protrombinowego, np. w przypadku ciężkich krwawień lub nagłej operacji.
• Wrodzonego niedoboru któregoś z czynników zależnych od witaminy K: w takim przypadku należy stosować specyficzne produkty zawierające czynniki krzepnięcia, jeśli są dostępne.
• Reakcji alergicznych lub anafilaktycznych (ciężkiej reakcji alergicznej powodującej trudności w oddychaniu lub zawroty głowy): należy natychmiast przerwać podawanie Beriplex (np. przerywając wstrzykiwanie).
• Zwiększonych ryzyk powstawania skrzeplin krwi w naczyniach (tromboza), szczególnie:
  • Jeśli miał Pan(i) zawał serca (historia choroby wieńcowej lub zawału mięśnia sercowego).
  • Jeśli cierpi Pan(i) na chorobę wątroby.
  • Jeśli niedawno przeszedł Pan(i) operację (pacjenci przed lub po zabiegu).
  • U noworodków (neonatów).
  • Jeśli ma Pan(i) większe niż zwykle ryzyko powstawania skrzeplin krwi (pacjenci zagrożeni zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi lub rozsianym śródnaczyniowym krzepnięciem krwi lub jednoczesnym niedoborem inhibitora krzepnięcia).
• Zwiększonego ryzyka krzepnięcia spowodowanego zwiększoną utratą płytek krwi lub czynników krzepnięcia. Leczenie Beriplex może być rozpoczęte dopiero po wyleczeniu podstawowej przyczyny.
• Spadku liczby płytek krwi spowodowanego heparyną (heparynowe śródnaczyniowe śródziokrzepnięcie, TIH typ II). Heparyna, białko wykazujące działanie rozpuszczające skrzepy krwi, jest składnikiem Beriplex. Ciężka forma spadku liczby płytek krwi może być związana z:
  • skrzepami krwi w żyłach lub nogach,
  • zwiększeniem powstawania skrzeplin krwi,
  • w niektórych przypadkach – z wysypką skórną w miejscu wstrzyknięcia,
  • plamkami krwotocznymi (małymi krwawieniami w postaci plamek) oraz
• czarnymi stolcami (stolcami smołowatymi)

W takich przypadkach działanie heparyny może być osłabione (tolerancja na heparynę). Jeśli wystąpią takie objawy, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu i powiadomić lekarza. W przyszłości nie należy stosować produktów zawierających heparynę.

• Zgłaszano specjalny rodzaj zapalenia nerek po leczeniu u pacjentów z hemofilią B z inhibitorami czynnika IX. Wiadomo, że tacy pacjenci mieli w przeszłości reakcje alergiczne.

Lekarz dokładnie oceni korzyści z leczenia Beriplex w porównaniu z ryzykiem wystąpienia tych powikłań.

Bezpieczeństwo wirusowe

Podczas przygotowywania leków z ludzkiej krwi lub osocza stosuje się określone środki ostrożności w celu zapobiegania przeniesieniu infekcji na pacjentów. Obejmują one:

• staranne doboru dawców krwi i osocza w celu zapewnienia wykluczenia osób stanowiących ryzyko nosicielstwa infekcji,
• badanie każdej dawki i mieszanek osocza w celu wykrycia oznak wirusów lub infekcji,
• włączenie etapów w procesie przetwarzania krwi lub osocza, które mogą inaktywować lub usuwać wirusy.

Mimo tych środków, przy stosowaniu leków przygotowanych z ludzkiej krwi lub osocza, nie można całkowicie wykluczyć możliwości przeniesienia infekcji. Dotyczy to również nieznanych lub nowo pojawiających się wirusów lub innych rodzajów infekcji.

Stosowane środki uważane są za skuteczne wobec wirusów otoczkowych, takich jak wirus HIV (ludzkiego wirusa niedoboru odporności), wirus zapalenia wątroby typu B i wirus zapalenia wątroby typu C (zapalenie wątroby), oraz wobec wirusa bez otoczki – wirusa zapalenia wątroby typu A i parwowirusa B19.

Lekarz może zalecić szczepienie przeciwko wirusom zapalenia wątroby typu A i B, jeśli jest Pan(i) leczony okresowo/wielokrotnie produktami zawierającymi kompleks protrombinowy pochodzenia ludzkiego.

Zaleca się, aby za każdym razem, gdy podawana jest dawka Beriplex, zapisywać nazwę i numer serii leku, w celu utworzenia historii stosowanych partii.

Stosowanie Beriplex z innymi lekami

• Powiadom lekarza lub farmaceutę, jeśli stosuje się lub stosował niedawno inne leki lub może być konieczne ich stosowanie.
• Beriplex może hamować działanie leczenia antagonistycznego wobec witaminy K. Nie znano interakcji z innymi lekami.
• Ten lek nie powinien być mieszany z innymi lekami, z wyjątkiem tych wymienionych w sekcji 6.

Ciąża, karmienie piersią i rozrodczość

• Jeśli jest Pan(i) w ciąży lub karmi piersią, albo myśli, że może być w ciąży lub planuje zajście w ciążę, skonsultuj się z lekarzem lub farmaceutą przed zastosowaniem tego leku.
• W czasie ciąży i karmienia piersią Beriplex należy stosować tylko wtedy, gdy wyraźnie wskazane.
• Brak danych dotyczących rozrodczości.

Kierowanie pojazdami i obsługa maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących zdolności do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Beriplex zawiera sod

Pacjenci na diecie ubogiej w sod powinni wziąć pod uwagę, że ten lek zawiera do 343 mg sodu (około 15 mmol) na 100 ml. Należy to uwzględnić u pacjentów na diecie kontrolowanej pod względem sodu.

3. Jak stosować Beriplex

Leczenie należy rozpocząć i prowadzić pod nadzorem lekarza doświadczonych w terapii tego typu zaburzeń.

Dawkowanie

Ilość czynnika II, VII, IX i X, której potrzebujesz, oraz długość trwania leczenia zależą od różnych czynników, takich jak masa ciała, ciężkość i rodzaj choroby, lokalizacja i nasilenie krwawienia lub konieczność zapobiegania krwawieniu podczas zabiegu operacyjnego lub badania (zobacz sekcję „Ta informacja jest przeznaczona wyłącznie dla specjalistów opieki zdrowotnej”).

Jeśli masz jakiekolwiek wątpliwości dotyczące stosowania tego leku, zapytaj swojego lekarza lub farmaceuty.

Przedawkowanie

Twój lekarz powinien okresowo kontrolować stan krzepnięcia Twojej krwi podczas leczenia. Stwierdzono, że wysokie dawki skoncentrowanego kompleksu protrombiny mogą być związane z przypadkami zawału serca, rozsianym wewnątrzwydzielowym krzepnięciem krwi (DIC) oraz zwiększoną tendencją do powstawania skrzeplin w naczyniach krwionośnych u pacjentów z ryzykiem wystąpienia takich powikłań.

4. Możliwe działania niepożądane

Tak jak wszystkie leki, ten lek może powodować działania niepożądane, choć nie u wszystkich pacjentów.

Następujące działania niepożądane obserwowano często (mogą dotyczyć do 1 na 10 pacjentów):

• Istnieje ryzyko powstawania skrzeplin krwi (zobacz punkt 2).
• Ból głowy.
• Podwyższenie temperatury ciała.

Następujące działania niepożądane wystąpiły rzadko (mogą dotyczyć do 1 na 100 pacjentów):

• Nadwrażliwość lub reakcje alergiczne (zobacz punkt 2).

Częstość występowania następujących działań niepożądanych jest nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych):

• Nadmierne krzepnięcie krwi prowadzące do ciężkiego krwawienia.
• Reakcje anafilaktyczne, w tym wstrząs anafilaktyczny (zobacz punkt 2).
• Wytwarzanie przeciwciał krążących, które hamują jeden lub więcej czynników krzepnięcia.

Populacja pediatryczna

Nie są dostępne dane dotyczące stosowania leku Beriplex u dzieci.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpi u Państwa jakiekolwiek działanie niepożądane, należy skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą, również w przypadku możliwych działań niepożądanych, które nie są wymienione w niniejszym ulotce. Można je również zgłaszać bezpośrednio za pośrednictwem Hiszpańskiego Systemu Farmakowigilancji Leków stosowanych u ludzi: www.notificaRAM.es. Poprzez zgłaszanie działań niepożądanych można przyczynić się do dostarczenia dodatkowych informacji dotyczących bezpieczeństwa tego leku.

5. Zachowanie BERIPLEX

• Przechowywać ten lek w miejscu niedostępnym dla dzieci i poza ich zasięgiem wzroku.

• Nie należy stosować tego leku po upływie daty przydatności do użytku, podanej na etykiecie i opakowaniu po oznaczeniu EXP.

• Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C.

• Nie zamrażać.

• Przechowywać opakowanie w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

• Beriplex nie zawiera substancji konserwujących, dlatego zaleca się natychmiastowe użycie przygotowanego roztworu.

Leków nie wolno wyrzucać do kanalizacji ani śmietnika. W razie wątpliwości należy zasięgnąć porady farmaceuty, jak pozbyć się opakowań i leków, których nie potrzebujesz. W ten sposób pomóżesz chronić środowisko naturalne.

6. Zawartość opakowania i informacje dodatkowe

Skład Beriplex

Beriplex 1000 IU zawiera 800 – 1240 IU ludzkiego czynnika krzepnięcia IX w fiolce.

Substancją czynną jest:

Stężenie ludzkich czynników krzepnięcia II, VII, IX i X oraz białek C i S.

Pozostałe składniki to:

Ludzka antytrombina III, heparyna, albumina ludzka, chlorek sodu, cytrynian sodu, HCl lub NaOH (w niewielkich ilościach do regulacji pH).

Roztwórnik: Woda do wstrzykiwań.

Wygląd produktu i zawartość opakowania

Beriplex występuje jako biały proszek lub lekko zabarwiony proszek, dostarczany razem z wodą do wstrzykiwań jako rozpuszczalnikiem. Proszek należy rozpuścić w 40 ml wody do wstrzykiwań.

Przygotowany roztwór powinien być przezroczysty lub lekko mleczny, tzn. może wykazywać drobne pęcherzyki powietrza, gdy umieszcza się go przed światłem, ale nie powinien zawierać widocznych cząstek.

Opakowanie

Opakowanie zawierające 1000 IU zawiera:

• 1 fiolkę z proszkiem
• 1 fiolkę z 40 ml wody do wstrzykiwań
• 1 przekaźnik z filtrem 20/20

Właściciel zezwolenia na dopuszczenie do obrotu i producent

CSL Behring GmbH

Emil-von-Behring-Strasse 76

35041 Marburg

Niemcy

Więcej informacji na temat tego leku można uzyskać, kontaktując się z lokalnym przedstawicielem właściciela zezwolenia na dopuszczenie do obrotu:

CSL Behring, S.A.

ul. Tarragona 157, piętro 18

08014 Barcelona

Hiszpania

Ten lek jest zarejestrowany w krajach członkowskich Europejskiej Przestrzeni Gospodarczej pod następującymi nazwami:

Data ostatniej aktualizacji tego ulotki: Lipiec 2017

Szczegółowe i aktualne informacje na temat tego leku są dostępne na stronie internetowej Hiszpańskiej Agencji Leków i Produktów Zdrowotnych (AEMPS) http://www.aemps.gob.es

Informacja ta przeznaczona jest wyłącznie dla specjalistów medycznych:

Skład jakościowy i ilościowy

Nominalna zawartość czynników krzepnięcia ludzkiego przedstawiona jest w poniższej tabeli i wyrażona w j.m. (UI):

Całkowita zawartość białka wynosi 6 – 14 mg/ml odtworzonego roztworu.

Aktywność swoista wyrażona w jednostkach czynnika IX to 2,5 j.m./mg całkowitego białka.

Aktywność wszystkich czynników krzepnięcia, jak również białek C i S (antygen), została przebadana zgodnie z obowiązującymi międzynarodowymi standardami ustalonymi przez Światową Organizację Zdrowia (WHO).

Dawkowanie i sposób podania

Dawkowanie

Poniższe wytyczne dotyczące dawkowania mają jedynie charakter ogólny.

Dawkowanie i częstotliwość podawania należy ustalać indywidualnie dla każdego pacjenta. Odstępy między dawkami należy dostosować do okresów półtrwania odpowiednich czynników krzepnięcia wchodzących w skład kompleksu protrombiny. Indywidualne wymagania dawkowe mogą być określone wyłącznie na podstawie okresowego oznaczania stężenia odpowiednich czynników krzepnięcia we krwi lub analizy ogólnej poziomu kompleksu protrombiny (INR, test Quick’a) oraz ciągłego monitorowania stanu klinicznego pacjenta.

W przypadku większych zabiegów chirurgicznych konieczne jest dokładne monitorowanie terapii zastępczej za pomocą badań krzepnięcia (specyficzne oznaczanie czynników krzepnięcia i/lub badania ogólne służące do oceny poziomu kompleksu protrombiny).

• Krwiawienie i profilaktyka krwawień w okresie okołochirurgicznym podczas leczenia lekami antagonistycznymi witaminy K.

Dawkowanie zależy od wartości INR przed leczeniem oraz od wartości INR, którą należy osiągnąć. Wartość INR przed leczeniem należy oznaczyć jak najbliżej momentu podania, aby poprawnie obliczyć odpowiednią dawkę Beriplex. W poniższej tabeli podano przybliżone dawki (ml odtworzonego roztworu produktu/kg masy ciała oraz j.m. czynnika IX/kg masy ciała), które są wymagane do znormalizowania INR (np. < 1,3) przy różnych początkowych wartościach INR.

Dawkowanie opiera się na masie ciała do, ale nie więcej niż 100 kg. U pacjentów o masie ciała przekraczającej 100 kg maksymalna pojedyncza dawka (jednostek międzynarodowych czynnika IX) nie powinna przekraczać 2500 j.m. przy INR 2,0–3,9, 3500 j.m. przy INR 4,0–6,0 oraz 5000 j.m. przy INR > 6,0.

Poprawa zaburzeń hemostazy spowodowanych antagonistami witaminy K jest zazwyczaj osiągana około 30 minut po wstrzyknięciu. Jednoczesne podawanie witaminy K należy rozważyć u pacjentów leczonych preparatem Beriplex w celu nagłej neutralizacji antagonistów witaminy K, ponieważ efekt witaminy K osiągany jest zazwyczaj po 4–6 godzinach. Nie zaleca się powtarzania dawek Beriplex u pacjentów wymagających nagłego leczenia mającego na celu neutralizację antagonistów witaminy K, ponieważ nie ma na to potwierdzenia w danych klinicznych.

Te zalecenia oparte są na danych z badań klinicznych przeprowadzonych na ograniczonej liczbie osób. Odpowiedź organizmu i czas trwania efektu mogą się różnić, dlatego monitorowanie INR w trakcie leczenia jest obowiązkowe.

• Krwawienia i profilaktyka okołoperioperacyjna w przypadku wrodzonego niedoboru niektórych czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K, gdy nie ma dostępnych specyficznych produktów zawierających czynnik krzepnięcia.

Obliczenie wymaganej dawki skoncentrowanego kompleksu protrombiny oparte jest na danych z badań klinicznych:

?1 j.m. czynnika IX na kg masy ciała może zwiększyć aktywność czynnika IX w osoczu o 1,3% (0,013 j.m./ml) w stosunku do aktywności normalnej.

?1 j.m. czynnika VII na kg masy ciała zwiększa aktywność czynnika VII w osoczu o 1,7% (0,017 j.m./ml) w stosunku do aktywności normalnej.

?1 j.m. czynnika II na kg masy ciała zwiększa aktywność czynnika II w osoczu o 1,9% (0,019 j.m./ml) w stosunku do aktywności normalnej.

?1 j.m. czynnika X na kg masy ciała zwiększa aktywność czynnika X w osoczu o 1,9% (0,019 j.m./ml) w stosunku do aktywności normalnej.

Dawkowanie konkretnego czynnika podawanego w jednostkach międzynarodowych (j.m.) odnosi się do obowiązującego standardu WHO dla każdego czynnika. Aktywność plazmatyczną danego czynnika krzepnięcia wyraża się jako procent (w stosunku do osocza normalnego) lub w jednostkach międzynarodowych (w stosunku do międzynarodowego standardu dla danego czynnika krzepnięcia).

Jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) aktywności czynnika krzepnięcia odpowiada ilości zawartej w 1 ml osocza ludzkiego normalnego.

Na przykład obliczenie wymaganej dawki czynnika X oparte jest na stwierdzeniu, że 1 jednostka międzynarodowa (j.m.) czynnika X na kg masy ciała zwiększa aktywność czynnika X w osoczu o 0,019 j.m./ml.

Wymaganą dawkę ustala się według następującego wzoru:

Wymagane jednostki = masa ciała [kg] × pożądany wzrost aktywności czynnika X [j.m./ml] × 53, gdzie 53 (ml/kg) to wartość odwrotna oszacowanej odpowiedzi organizmu.

Należy pamiętać, że obliczenia oparte są na danych z badań u pacjentów otrzymujących antykoagulants witaminopodobne. Obliczenie oparte na danych z badań u zdrowych ochotników dałoby niższe oszacowanie wymaganej dawki.

Jeśli znana jest indywidualna odpowiedź organizmu, należy użyć tej wartości w obliczeniach.

Dostępne są dane specyficzne dla produktu pochodzące z badań klinicznych u zdrowych ochotników (N = 15), z badań dotyczących neutralizacji antagonistów witaminy K, leczenia ciężkich krwawień lub profilaktyki okołoperioperacyjnej (N = 98, N = 43).

Populacja pediatryczna

Bezpieczeństwo i skuteczność Beriplex u dzieci i młodzieży nie zostały jeszcze ustalone w kontrolowanych badaniach klinicznych.

Populacja geriatryczna

Dawkowanie i sposób podania u pacjentów starszych (powyżej 65 roku życia) odpowiada ogólnym zaleceniom.

Sposób podania

Ogólne instrukcje

• Roztwór powinien być klarowny lub lekko mleczny. Po przefiltrowaniu/wypompowaniu (patrz niżej) i przed podaniem, odtworzony preparat należy sprawdzić wizualnie pod kątem obecności obcych cząstek i zmiany barwy.
• Nie należy stosować roztworów zmętniałych ani zawierających osad.
• Odtwarzanie i wypompowanie należy przeprowadzać w warunkach bezpiecznych pod względem zakażeń.

Odtworzenie

Dostarczyć rozpuszczalnik do temperatury pokojowej. Sprawdzić, czy usunięto uszczelki z fiolki produktu i fiolki z rozpuszczalnikiem oraz czy korki zostały przetarte za pomocą środka antyseptycznego i pozostawione do wyschnięcia przed otwarciem opakowania urządzenia Mix2Vial.

Ekstrakcja i podawanie

Należy zachować ostrożność, aby krew nie dostała się do strzykawki zawierającej produkt, ponieważ istnieje ryzyko, że krew skrzepnie w strzykawce i wówczas mogą zostać podane do chorego skrzepliny fibryny.

Jeśli potrzeba więcej niż jednego fiolki Beriplex, możliwe jest połączenie kilku fiolki Beriplex w jednym wlewie za pomocą odpowiedniego akcesorium do wlewania dostępnego na rynku.

Nie należy rozcieńczać roztworu Beriplex.

Odtworzony roztwór należy podawać dożylnie (maksymalnie 8 ml/min*).

Unieszkodliwienie nieużytego leku oraz wszystkich materiałów, które miały z nim kontakt, należy przeprowadzić zgodnie z lokalnymi przepisami.

Ostrzeżenia i szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania

Nie są dostępne dane dotyczące stosowania Beriplex w przypadku krwawienia okołoporodowego spowodowanego niedoborem witaminy K u noworodków.

Zasady kontroli liczby płytek krwi:

Należy dokładnie kontrolować liczbę płytek krwi.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji

Podczas wykonywania testów krzepnięcia wrażliwych na heparynę u pacjentów leczonych wysokimi dawkami ludzkiego kompleksu protrombiny należy wziąć pod uwagę heparynę zawartą w podanym produkcie.

*w badaniach klinicznych z Beriplex dawki podawano z maksymalną szybkością wlewu 0,12 ml/kg/min pacjentom o wadze <70 kg