Zonik

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE ZONIK (ZONIK®)

Composizione:

principio attivo: pregabalin (pregabalin);

1 ml di soluzione contiene 20 mg di pregabalin;

eccipienti: sucralosio, metilparaidrossibenzoato (E 218), propilparaidrossibenzoato (E 216), fosfato monosodico anidro, fosfato disodico anidro, aroma «Ciliegia», acqua depurata.

Forma farmaceutica. Soluzione orale.

Principali proprietà fisico-chimiche: soluzione limpida incolore.

Gruppo farmacoterapico. Sistema nervoso. Analgesici. Altri analgesici e antipiretici. Gabapentinoidi. Pregabalin. Codice ATC N02BF02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il principio attivo – pregabalin – è un analogo dell’acido gamma-amminobutirrico [(S)-3-(aminometil)-5-metilesanoico].

Meccanismo d’azione

Il pregabalin si lega alla subunità accessoria (proteina α2–δ) dei canali del calcio dipendenti dal potenziale nel sistema nervoso centrale (SNC).

Efficacia clinica e sicurezza

Dolore neuropatico

Negli studi è stata dimostrata l’efficacia del pregabalin nel trattamento della neuropatia diabetica, della nevralgia post-erpetica e delle lesioni del midollo spinale. L’efficacia del pregabalin in altri tipi di dolore neuropatico non è stata studiata.

Il pregabalin è stato studiato in 10 studi clinici controllati della durata fino a 13 settimane con un regime di somministrazione due volte al giorno e in studi della durata fino a 8 settimane con un regime di somministrazione tre volte al giorno. Nel complesso, i profili di sicurezza ed efficacia per i regimi di somministrazione due e tre volte al giorno sono risultati simili.

Negli studi clinici della durata fino a 12 settimane, in cui il medicinale è stato utilizzato per il trattamento del dolore neuropatico, la riduzione del dolore di origine periferica e centrale è stata osservata già dalla prima settimana e si è mantenuta per tutta la durata del trattamento.

Negli studi clinici controllati sul dolore neuropatico periferico, un miglioramento del 50% sulla scala di valutazione del dolore è stato osservato nel 35% dei pazienti trattati con pregabalin e nel 18% dei pazienti trattati con placebo. Tra i pazienti che non hanno manifestato sonnolenza, tale miglioramento è stato osservato nel 33% dei pazienti e nel 18% dei pazienti del gruppo placebo. Tra i pazienti che hanno manifestato sonnolenza, la percentuale di pazienti in risposta alla terapia è stata del 48% nel gruppo pregabalin e del 16% nel gruppo placebo.

Negli studi clinici controllati sul dolore neuropatico di origine centrale, un miglioramento del 50% sulla scala di valutazione del dolore è stato osservato nel 22% dei pazienti trattati con pregabalin e nel 7% dei pazienti trattati con placebo.

Epilessia

Trattamento aggiuntivo

Il pregabalin è stato studiato in tre studi clinici controllati della durata di 12 settimane con un regime di somministrazione due o tre volte al giorno. Nel complesso, i profili di sicurezza ed efficacia per i regimi di somministrazione due e tre volte al giorno sono risultati simili.

La riduzione della frequenza delle crisi è stata osservata già dalla prima settimana.

Popolazione pediatrica

L’efficacia e la sicurezza dell’uso del pregabalin come terapia aggiuntiva nell’epilessia nei bambini di età inferiore ai 12 anni e negli adolescenti non sono state stabilite. Le reazioni avverse osservate nello studio di farmacocinetica e tollerabilità, a cui hanno partecipato pazienti di età compresa tra 3 mesi e 16 anni (n = 65) con crisi parziali, sono state simili a quelle osservate negli adulti. I risultati di uno studio controllato con placebo della durata di 12 settimane su 295 bambini di età compresa tra 4 e 16 anni e di uno studio controllato con placebo della durata di 14 giorni su 175 bambini di età compresa tra 1 mese e 4 anni, finalizzati alla valutazione dell’efficacia e della sicurezza del pregabalin come terapia aggiuntiva per crisi parziali, e di due studi aperti sulla sicurezza della durata di 1 anno su 54 e 431 bambini di età compresa tra 3 mesi e 16 anni con epilessia, indicano che reazioni avverse come febbre e infezioni delle vie respiratorie superiori si verificano più frequentemente nei bambini rispetto agli adulti con epilessia (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche», «Modalità di somministrazione e posologia» e «Reazioni avverse»).

In uno studio controllato con placebo della durata di 12 settimane, ai bambini (di età compresa tra 4 e 16 anni) è stato somministrato pregabalin a dosi di 2,5 mg/kg/die (massimo 150 mg al giorno), pregabalin a 10 mg/kg/die (massimo 600 mg al giorno) o placebo. La percentuale di pazienti con riduzione delle crisi parziali di almeno il 50% rispetto al valore basale è stata del 40,6% nei pazienti trattati con pregabalin a 10 mg/kg/die (p = 0,0068 rispetto al placebo), del 29,1% nei pazienti trattati con pregabalin a 2,5 mg/kg/die (p = 0,2600 rispetto al placebo) e del 22,6% in quelli trattati con placebo.

In uno studio controllato con placebo della durata di 14 giorni, ai bambini (di età compresa tra 1 mese e 4 anni) è stato somministrato pregabalin a 7 mg/kg/die, pregabalin a 14 mg/kg/die o placebo. La frequenza media giornaliera delle crisi al basale e alla visita finale è stata rispettivamente di 4,7 e 3,8 per il pregabalin a 7 mg/kg/die, di 5,4 e 1,4 per il pregabalin a 14 mg/kg/die e di 2,9 e 2,3 per il placebo. Il pregabalin a 14 mg/kg/die ha ridotto in modo significativo la frequenza logaritmicamente trasformata delle crisi parziali rispetto al placebo (p = 0,0223), mentre il pregabalin a 7 mg/kg/die non ha mostrato miglioramenti rispetto al placebo.

In uno studio controllato con placebo della durata di 12 settimane, 219 pazienti con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie (di età compresa tra 5 e 65 anni, di cui 66 di età compresa tra 5 e 16 anni) hanno ricevuto pregabalin a 5 mg/kg/die (massimo 300 mg al giorno), pregabalin a 10 mg/kg/die (massimo 600 mg al giorno) o placebo come terapia aggiuntiva. La percentuale di pazienti con riduzione della frequenza delle crisi tonico-cloniche generalizzate primarie di almeno il 50% è stata del 41,3%, 38,9% e 41,7% rispettivamente per pregabalin a 5 mg/kg/die, pregabalin a 10 mg/kg/die e placebo.

Monoterapia (in pazienti con diagnosi recente)

Il pregabalin è stato studiato in uno studio clinico controllato della durata di 56 settimane con un regime di somministrazione due volte al giorno. Con l’uso del pregabalin non è stato raggiunto un livello di efficacia paragonabile a quello della lamotrigina, valutato a 6 mesi con l’endpoint assenza di crisi. Il pregabalin e la lamotrigina sono risultati ugualmente sicuri e ben tollerati.

Disturbo d’ansia generalizzato

Il pregabalin è stato studiato in sei studi controllati della durata di 4–6 settimane, in uno studio della durata di 8 settimane su pazienti anziani e in uno studio a lungo termine sulla prevenzione delle ricadute con una fase di prevenzione doppio cieca della durata di 6 mesi.

Una riduzione dei sintomi del disturbo d’ansia generalizzato secondo la scala di Hamilton per l’ansia (HAM-A) è stata osservata già dalla prima settimana.

Negli studi clinici controllati (della durata di 4–8 settimane), un miglioramento di almeno il 50% rispetto al punteggio totale sulla scala HAM-A dal valore basale al punto finale è stato osservato nel 52% dei pazienti trattati con pregabalin e nel 38% dei pazienti del gruppo placebo.

Durante gli studi controllati, la visione offuscata si è verificata più frequentemente nei pazienti trattati con pregabalin rispetto a quelli trattati con placebo. Nella maggior parte dei casi, questo fenomeno è scomparso continuando la terapia. È stato effettuato un esame oculistico (inclusa la verifica dell’acuità visiva, il test formale del campo visivo e l’esame del fondo oculare con pupilla dilatata) in oltre 3600 pazienti negli studi clinici controllati. Tra questi pazienti, l’acuità visiva si è ridotta nel 6,5% dei pazienti nel gruppo pregabalin e nel 4,8% dei pazienti nel gruppo placebo. Alterazioni del campo visivo sono state riscontrate nel 12,4% dei pazienti trattati con pregabalin e nell’11,7% dei pazienti del gruppo placebo. Alterazioni del fondo oculare sono state riscontrate nell’1,7% dei pazienti trattati con pregabalin e nel 2,1% dei pazienti del gruppo placebo.

Farmacocinetica.

I parametri farmacocinetici del pregabalin allo stato stazionario sono risultati simili in volontari sani, pazienti con epilessia in trattamento con farmaci antiepilettici e pazienti con dolore cronico.

Assorbimento

Il pregabalin viene rapidamente assorbito per via orale a digiuno e raggiunge la concentrazione massima (Cmax) nel plasma entro 1 ora dopo la somministrazione singola o ripetuta. La biodisponibilità orale calcolata del pregabalin è ≥ 90% e non dipende dalla dose. A somministrazione ripetuta, lo stato stazionario viene raggiunto entro 24–48 ore. La velocità di assorbimento del pregabalin è ridotta quando assunto con il cibo, determinando una riduzione della Cmax di circa il 25–30% e un prolungamento del tempo per raggiungere la concentrazione massima (tmax) a circa 2,5 ore. Tuttavia, l’assunzione di pregabalin con il cibo non ha avuto un impatto clinicamente rilevante sul grado di assorbimento.

Distribuzione

Negli studi preclinici è stato dimostrato che il pregabalin attraversa la barriera emato-encefalica nei topi, nei ratti e nelle scimmie. Nei ratti è stato dimostrato che il pregabalin attraversa la placenta e passa nel latte durante l’allattamento. Nell’uomo, il volume di distribuzione del pregabalin dopo somministrazione orale è di circa 0,56 l/kg. Il pregabalin non si lega alle proteine plasmatiche.

Metabolismo

Nell’uomo il pregabalin subisce un metabolismo trascurabile. Dopo somministrazione di una dose di pregabalin marcata con isotopo radioattivo, circa il 98% della sostanza radioattiva è stato escreto nelle urine come pregabalin inalterato. La frazione del metabolita principale, la derivata N-metilata del pregabalin, rilevata nelle urine, è stata dello 0,9% della dose somministrata. Negli studi preclinici non si è verificata la racemizzazione dell’enantiomero S del pregabalin nell’enantiomero R.

Eliminazione

Il pregabalin viene eliminato dal circolo sistemico in forma inalterata, principalmente attraverso i reni. Il tempo medio di emivita del pregabalin è di 6,3 ore. La clearance plasmatica e renale del pregabalin è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina (vedi sezione «Proprietà farmacologiche», «Insufficienza renale»).

I pazienti con alterazioni della funzionalità renale o in emodialisi richiedono un aggiustamento della dose (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia», tabella).

Linearità/non linearità

La farmacocinetica del pregabalin è lineare nell’intero intervallo di dosi raccomandato. La variabilità della farmacocinetica del pregabalin tra i pazienti è bassa (< 20%). La farmacocinetica dopo somministrazione ripetuta è prevedibile sulla base dei dati ottenuti dopo somministrazione singola. Pertanto, non è necessario un monitoraggio programmato della concentrazione plasmatica di pregabalin.

Sesso

I risultati degli studi clinici indicano l’assenza di un impatto clinicamente rilevante del sesso sulla concentrazione plasmatica di pregabalin.

Insufficienza renale

La clearance del pregabalin è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina. Inoltre, il pregabalin viene efficacemente eliminato dal plasma mediante emodialisi (dopo 4 ore di emodialisi, la concentrazione plasmatica di pregabalin diminuisce di circa il 50%). Poiché il pregabalin viene eliminato principalmente attraverso i reni, nei pazienti con insufficienza renale è necessario ridurre la dose e somministrare una dose aggiuntiva dopo emodialisi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia», tabella).

Insufficienza epatica

Non sono stati condotti studi farmacocinetici specifici in pazienti con insufficienza epatica. Poiché il pregabalin non subisce un significativo metabolismo e viene escreto nelle urine principalmente in forma inalterata, è improbabile che un’alterazione della funzionalità epatica abbia un impatto clinicamente rilevante sulla concentrazione plasmatica di pregabalin.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica del pregabalin è stata valutata in bambini con epilessia (fasce d’età: da 1 a 23 mesi, da 2 a 6 anni, da 7 a 11 anni e da 12 a 16 anni) con dosi di 2,5 mg/kg/die, 5 mg/kg/die, 10 mg/kg/die e 15 mg/kg/die nello studio di farmacocinetica e tollerabilità.

Dopo somministrazione orale di pregabalin a digiuno, il tmax nel plasma è stato in generale simile in tutte le fasce d’età, compreso tra 0,5 e 2 ore dopo l’assunzione.

I valori di Cmax e dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del pregabalin sono aumentati linearmente con l’aumento della dose in ogni fascia d’età. Nei bambini con peso corporeo inferiore a 30 kg, i valori di AUC erano inferiori del 30%, a causa di un aumento del 43% della clearance corretta per il peso corporeo in questi pazienti rispetto ai pazienti con peso corporeo ≥ 30 kg.

Il tempo finale di emivita del pregabalin è stato mediamente di circa 3–4 ore nei bambini di età inferiore ai 6 anni e di 4–6 ore nei bambini di età superiore ai 7 anni.

Nell’analisi farmacocinetica di popolazione è stato dimostrato che la clearance della creatinina è una covariata significativa per la clearance orale del pregabalin e il peso corporeo è una covariata significativa per il volume apparente di distribuzione orale del pregabalin, e questa relazione è risultata simile nei bambini e negli adulti.

La farmacocinetica del pregabalin nei pazienti di età inferiore ai 3 mesi non è stata studiata (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche», «Modalità di somministrazione e posologia» e «Reazioni avverse»).

Pazienti anziani (di età ≥ 65 anni)

La clearance del pregabalin tende a diminuire con l’età. Tale riduzione della clearance del pregabalin dopo somministrazione orale è in accordo con la riduzione della clearance della creatinina associata all’aumento dell’età. Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale legate all’età, potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di pregabalin (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia», tabella).

Allattamento

La farmacocinetica del pregabalin è stata valutata in 10 donne che allattavano al seno, almeno 12 settimane dopo il parto, con una dose di 150 mg ogni 12 ore (dose giornaliera di 300 mg). L’allattamento al seno non ha avuto effetto o ha avuto un effetto trascurabile sulla farmacocinetica del pregabalin. Il pregabalin è passato nel latte materno, con una concentrazione media allo stato stazionario pari a circa il 76% della concentrazione nel plasma materno. La dose calcolata assunta dal neonato attraverso il latte materno (con un consumo medio di latte di 150 ml/kg/die) da una donna che assume pregabalin a una dose giornaliera di 300 mg o alla dose massima di 600 mg al giorno è rispettivamente di 0,31 o 0,62 mg/kg/die. Queste dosi calcolate corrispondono a circa il 7% della dose giornaliera totale materna, espressa in mg/kg.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Neuropatia dolorosa

Il medicinale Zonik è indicato per il trattamento del dolore neuropatico di origine periferica o centrale negli adulti.

Epilessia

Il medicinale Zonik è indicato negli adulti come terapia aggiuntiva per le crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria.

Disturbo d'ansia generalizzato

Il medicinale Zonik è indicato per il trattamento del disturbo d'ansia generalizzato negli adulti.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione».

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Poiché il pregabalin viene escreto principalmente in forma invariata nelle urine, subisce un metabolismo trascurabile nell'organismo umano (≤ 2% della dose viene escreta nelle urine come metaboliti), non inibisce il metabolismo di altri farmaci in vitro e non si lega alle proteine plasmatiche, è poco probabile che il pregabalin possa causare interazioni farmacocinetiche o essere oggetto di tali interazioni.

Studi in vivo e analisi farmacocinetica di popolazione

Di conseguenza, negli studi in vivo non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante tra pregabalin e fenitoina, carbamazepina, acido valproico, lamotrigina, gabapentin, lorazepam, ossicodone o etanolo. L'analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che i farmaci antidiabetici orali, i diuretici, l'insulina, il fenobarbital, la tiagabina e la topiramato non hanno un effetto clinicamente rilevante sul clearance del pregabalin.

Contraccettivi orali, noretisterone e (o) etinilestradiolo

L'assunzione contemporanea di pregabalin con contraccettivi orali, noretisterone e (o) etinilestradiolo non influenza la farmacocinetica allo stato stazionario di nessuno di questi farmaci.

Medicinali che agiscono sul sistema nervoso centrale (SNC)

Il pregabalin può potenziare gli effetti dell'etanolo e del lorazepam.

Durante il periodo di sorveglianza post-marketing sono stati riportati casi di insufficienza respiratoria, coma e esito letale in pazienti che assumevano pregabalin insieme ad oppioidi e/o ad altri medicinali che deprimono la funzione del SNC. Il pregabalin probabilmente accentua il deterioramento delle funzioni cognitive e motorie di base causato dall'ossicodone.

Interazioni nei pazienti anziani

Non sono stati condotti studi specifici sull'interazione farmacodinamica con soggetti anziani volontari. Gli studi sull'interazione tra farmaci sono stati effettuati esclusivamente su pazienti adulti.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Pazienti con diabete mellito

In conformità con la pratica clinica corrente, alcuni pazienti con diabete mellito che presentano un aumento di peso durante la terapia con pregabalin potrebbero richiedere un aggiustamento della dose dei farmaci ipoglicemizzanti.

Reazioni di ipersensibilità

Dopo l'immissione in commercio del pregabalin sono state segnalate reazioni di ipersensibilità, inclusa angioedema. In caso di comparsa di sintomi di angioedema come gonfiore del viso, gonfiore periorale o gonfiore delle vie aeree superiori, l'uso di pregabalin deve essere immediatamente interrotto.

Reazioni avverse cutanee gravi (RACG)

Raramente, durante il trattamento con pregabalin, sono state segnalate reazioni avverse cutanee gravi, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica, che possono essere potenzialmente letali o avere esito fatale. Ai pazienti trattati con il medicinale Zonik devono essere comunicati i segni e i sintomi di queste reazioni e deve essere effettuata un'attenta sorveglianza delle reazioni cutanee. In caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di tali reazioni, l'uso di pregabalin deve essere immediatamente sospeso e deve essere presa in considerazione una terapia alternativa (se necessario).

Vertigini, sonnolenza, perdita di coscienza, confusione mentale e alterazioni psichiatriche

L'uso di pregabalin è stato associato a vertigini e sonnolenza, che possono aumentare il rischio di eventi traumatici (cadute) nei pazienti anziani. Inoltre, dopo l'immissione in commercio sono state segnalate perdita di coscienza, confusione mentale e alterazioni psichiatriche. Per questo motivo, ai pazienti deve essere raccomandata cautela finché non si conoscono gli effetti potenziali di questo medicinale.

Disturbi della vista

Durante studi controllati, la vista offuscata si è verificata più frequentemente nei pazienti che assumevano pregabalin rispetto a quelli che assumevano placebo. Nella maggior parte dei casi, questo fenomeno scompare continuando la terapia. Negli studi clinici in cui è stata effettuata una valutazione oftalmologica, la frequenza di casi di riduzione dell'acuità visiva e alterazioni del campo visivo è risultata maggiore nei pazienti trattati con pregabalin rispetto al gruppo placebo; la frequenza di alterazioni del fondo oculare è risultata invece maggiore nel gruppo placebo (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Sono state inoltre segnalate reazioni avverse a carico dell'apparato visivo, compresa perdita della vista, vista offuscata o altri cambiamenti nell'acuità visiva, molte delle quali transitorie. Tali sintomi possono risolversi o attenuarsi dopo l'interruzione del pregabalin.

Insufficienza renale

Sono stati segnalati casi di insufficienza renale, talvolta reversibili dopo l'interruzione del pregabalin.

Sospensione di farmaci antiepilettici concomitanti

Attualmente non sono disponibili dati sufficienti riguardo alla possibilità di sospendere i farmaci antiepilettici concomitanti dopo aver ottenuto il controllo delle crisi aggiungendo pregabalin, al fine di passare alla monoterapia con pregabalin.

Scompenso cardiaco congestizio

È stato segnalato scompenso cardiaco congestizio in alcuni pazienti che assumevano pregabalin. Tale reazione si è verificata principalmente durante il trattamento del dolore neuropatico in pazienti anziani con patologie cardiovascolari preesistenti. In questi pazienti, pregabalin deve essere usato con cautela. Il fenomeno può risolversi dopo l'interruzione del pregabalin.

Trattamento del dolore neuropatico di origine centrale dovuto a lesione del midollo spinale

Durante il trattamento del dolore neuropatico di origine centrale causato da lesione del midollo spinale, si è osservato un aumento della frequenza complessiva delle reazioni avverse e di quelle a carico del sistema nervoso centrale (SNC), in particolare sonnolenza. Ciò potrebbe essere correlato all'effetto additivo di farmaci concomitanti (ad esempio farmaci antispastici) necessari per il trattamento di questa condizione. Tale aspetto deve essere considerato quando si prescrive pregabalin per questa indicazione.

Depressione respiratoria

Sono stati segnalati casi di grave depressione respiratoria in relazione all'uso di pregabalin. I pazienti con funzionalità respiratoria compromessa, malattie respiratorie o neurologiche, insufficienza renale, uso concomitante di depressori del SNC e i pazienti anziani possono avere un rischio maggiore di sviluppare questa grave reazione avversa. In questi pazienti potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia***»*** ).

Pensieri e comportamenti suicidi

Sono stati segnalati casi di pensieri e comportamenti suicidi in pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici per diverse indicazioni. Un'analisi metanalitica dei dati provenienti da studi randomizzati controllati con placebo ha mostrato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi. Il meccanismo di questo rischio non è noto. Nel periodo post-marketing, in pazienti in trattamento con pregabalin, sono stati osservati pensieri e comportamenti suicidi (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Uno studio epidemiologico con disegno auto-controllato (confronto tra periodi di trattamento e periodi senza trattamento nella stessa persona) ha dimostrato un aumento del rischio di nuovi episodi di comportamento suicida e di esito fatale per suicidio nei pazienti che assumevano pregabalin.

Per questo motivo, è necessario monitorare attentamente i pazienti per rilevare segni di pensieri e comportamenti suicidi e valutare l'opportunità di un trattamento appropriato. In caso di comparsa di segni di pensieri o comportamenti suicidi, i pazienti (e chi se ne prende cura) devono rivolgersi immediatamente a un medico. Deve essere presa in considerazione la possibilità di interrompere il trattamento con pregabalin in caso di pensieri o comportamenti suicidi.

Alterazioni della funzione del tratto gastrointestinale inferiore

Sono stati segnalati eventi correlati a disturbi della funzione del tratto gastrointestinale inferiore (ostruzione intestinale, ostruzione intestinale paralitica, stitichezza) con l'uso di pregabalin in associazione con farmaci che possono causare stitichezza, come gli analgesici oppioidi. Quando si somministra pregabalin in associazione con oppioidi, si devono adottare misure per prevenire la stitichezza (in particolare nei pazienti anziani e nelle donne più giovani).

Uso concomitante con oppioidi

Si raccomanda cautela nella prescrizione di pregabalin in associazione con oppioidi a causa del rischio di depressione del SNC (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). In uno studio caso-controllo su soggetti che usano oppioidi, un aumento del rischio di mortalità correlata agli oppioidi è stato osservato nei pazienti che assumevano pregabalin contemporaneamente a un oppioide, rispetto a quelli che assumevano solo oppioidi (rapporto di odds aggiustato [aOR], 1,68 [intervallo di confidenza 95 % (IC), 1,19–2,36]). Tale aumento di rischio è stato osservato con dosi basse di pregabalin (≤ 300 mg, aOR 1,52 [95 % IC, 1,04–2,22]) con tendenza all'aumento del rischio a dosi più elevate (> 300 mg, aOR 2,51 [95 % IC, 1,24–5,06]).

Uso improprio, abuso o dipendenza

Il pregabalin può causare dipendenza da farmaco, che può verificarsi anche con dosi terapeutiche. Sono stati segnalati casi di abuso e uso improprio. I pazienti con anamnesi di abuso di sostanze possono avere un rischio maggiore di uso improprio, abuso o dipendenza durante il trattamento con pregabalin e pertanto questo medicinale deve essere usato con cautela in tali soggetti. Prima della prescrizione di pregabalin, è necessario valutare attentamente il rischio di uso improprio, abuso o dipendenza.

I pazienti in trattamento con pregabalin devono essere monitorati per rilevare sintomi di uso improprio, abuso o dipendenza, come sviluppo di tolleranza, aumento della dose e comportamenti finalizzati all'ottenimento del farmaco.

Sintomi da sospensione

Dopo l'interruzione di un trattamento a breve o lungo termine con pregabalin sono stati osservati sintomi da sospensione. Sono stati segnalati sintomi quali insonnia, cefalea, nausea, ansia, diarrea, sindrome simil-influenzale, irrequietezza, depressione, pensieri suicidi, dolore, convulsioni, iperidrosi e vertigini. L'insorgenza di sintomi da sospensione dopo l'interruzione del pregabalin può indicare dipendenza da farmaco (vedi sezione «Effetti indesiderati***»*** ). Queste informazioni devono essere comunicate al paziente prima dell'inizio della terapia. Se è necessario interrompere il pregabalin, si raccomanda di farlo gradualmente per un periodo di almeno una settimana, indipendentemente dall'indicazione (vedi sezione**«** Modalità di somministrazione e posologia»).

Convulsioni, compreso lo stato epilettico e crisi tonico-cloniche generalizzate, possono verificarsi durante il trattamento con pregabalin o poco dopo la sua sospensione.

I dati sulla sospensione di pregabalin dopo un uso prolungato indicano che la frequenza e la gravità dei sintomi da sospensione possono dipendere dalla dose.

Encefalopatia

Sono stati segnalati casi di encefalopatia, che si sono verificati principalmente in pazienti con patologie concomitanti che possono indurre encefalopatia.

Donne in età fertile/metodi contraccettivi per donne e uomini

L'uso di pregabalin durante il I trimestre di gravidanza può causare gravi malformazioni congenite nel feto. Il medicinale Zonik non deve essere usato durante la gravidanza, eccetto nei casi in cui il beneficio atteso per la madre supera chiaramente il rischio potenziale per il feto. Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con pregabalin.

Componenti ausiliari

Il medicinale contiene metilparabene (E 218) e propilparabene (E 216), che possono causare reazioni allergiche (eventualmente ritardate).

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio per dose, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Donne in età fertile/contraccezione

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci.

Gravidanza

Negli studi sugli animali è stata dimostrata tossicità riproduttiva. È stato dimostrato che il pregabalin attraversa la placenta nei ratti. Il pregabalin può attraversare la placenta umana.

Gravi malformazioni congenite

I dati di uno studio osservazionale scandinavo che ha coinvolto oltre 2700 donne incinte che hanno assunto pregabalin durante il I trimestre hanno mostrato una maggiore prevalenza di gravi malformazioni congenite nei bambini (nati vivi o morti) esposti in utero a pregabalin rispetto alla popolazione non esposta (5,9 % contro 4,1 %).

Il rischio di sviluppare gravi malformazioni congenite nei bambini esposti in utero a pregabalin durante il I trimestre di gravidanza è risultato leggermente superiore rispetto alla popolazione non esposta (rapporto di prevalenza aggiustato e IC 95 %: 1,14, 0,96–1,35) e rispetto alla popolazione esposta a lamotrigina (IC 95 %: 1,29, 1,01–1,65) o duloxetina (IC 95 %: 1,39, 1,07–1,82).

L'analisi della specificità delle malformazioni congenite ha mostrato un rischio più elevato per fessure orofacciali e difetti degli occhi, del sistema nervoso o dell'apparato urinario e genitale, ma i dati erano limitati e le stime imprecise.

Il medicinale Zonik non deve essere usato durante la gravidanza se non strettamente necessario (solo quando il beneficio atteso per la madre supera chiaramente il rischio potenziale per il feto).

Periodo di allattamento

Il pregabalin passa nel latte materno umano. L'effetto del pregabalin sui neonati/lattanti non è noto. Deve essere presa una decisione riguardo all'interruzione dell'allattamento o alla sospensione della terapia con pregabalin, tenendo in considerazione i benefici dell'allattamento per il bambino e i benefici del trattamento per la madre.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici sull'effetto del pregabalin sulla fertilità femminile.

In uno studio clinico sull'effetto del pregabalin sulla motilità degli spermatozoi, volontari sani di sesso maschile hanno assunto pregabalin alla dose di 600 mg al giorno. Dopo 3 mesi di trattamento, non è stato osservato alcun effetto sulla motilità degli spermatozoi.

Negli studi sulla fertilità condotti su ratti femmine è stato osservato un effetto indesiderato sulla funzione riproduttiva. Negli studi sulla fertilità condotti su ratti maschi è stato osservato un effetto indesiderato sulla funzione riproduttiva e sullo sviluppo. L'importanza clinica di questi risultati non è nota.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di automezzi o nell'uso di macchinari.

Il medicinale Zonik può avere un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare automezzi o di usare macchinari. Può causare vertigini e sonnolenza, che possono influire sulla capacità di guidare automezzi o di lavorare con macchinari. Per questo motivo, ai pazienti deve essere raccomandato di astenersi dalla guida di automezzi, dal lavoro con macchinari complessi e da altre attività potenzialmente pericolose finché non si conosce l'effetto di questo medicinale sulla loro capacità in tali attività.

Modalità e posologia di somministrazione.

Assumere indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Questo medicinale è destinato esclusivamente alla somministrazione orale. Per garantire un dosaggio preciso, la confezione contiene una siringa dosatrice.

Posologia

La posologia di questo medicinale può variare tra 150–600 mg (da 7,5 a 30 ml) al giorno. La dose giornaliera deve essere suddivisa in 2 o 3 somministrazioni.

Dolore neuropatico

La terapia con pregabalin può essere iniziata con una dose di 150 mg (7,5 ml) al giorno, suddivisa in 2 o 3 somministrazioni. In base alla risposta individuale e alla tollerabilità del medicinale da parte del paziente, la dose può essere aumentata fino a 300 mg (15 ml) al giorno dopo 3–7 giorni e, se necessario, fino alla dose massima di 600 mg (30 ml) al giorno dopo ulteriori 7 giorni.

Epilessia

La terapia con pregabalin può essere iniziata con una dose di 150 mg (7,5 ml) al giorno, suddivisa in 2 o 3 somministrazioni. In base alla risposta individuale e alla tollerabilità del medicinale da parte del paziente, la dose può essere aumentata fino a 300 mg (15 ml) al giorno dopo la prima settimana di trattamento. Dopo un’ulteriore settimana, la dose può essere aumentata fino al massimo di 600 mg (30 ml) al giorno.

Disturbo d’ansia generalizzato

La dose, da suddividere in 2 o 3 somministrazioni, può variare tra 150–600 mg (7,5–30 ml) al giorno. È necessario rivedere periodicamente la necessità di proseguire la terapia.

La terapia con pregabalin può essere iniziata con una dose di 150 mg (7,5 ml) al giorno. In base alla risposta individuale e alla tollerabilità del medicinale da parte del paziente, la dose può essere aumentata fino a 300 mg (15 ml) al giorno dopo la prima settimana di trattamento. Dopo un’ulteriore settimana di assunzione, la dose può essere aumentata fino a 450 mg (22,5 ml) al giorno. Dopo un’altra settimana, la dose può essere aumentata fino al massimo di 600 mg (30 ml) al giorno.

Sospensione del pregabalin

Secondo le attuali linee guida cliniche, si raccomanda di interrompere gradualmente la terapia con pregabalin, per un periodo di almeno una settimana, indipendentemente dall’indicazione (vedere le sezioni «Caratteristiche particolari di impiego» e «Effetti indesiderati»).

Compromissione della funzionalità renale

Il pregabalin viene eliminato dal circolo sistemico in forma invariata principalmente attraverso i reni. Poiché il clearance del pregabalin è direttamente proporzionale al clearance della creatinina (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»), la dose deve essere ridotta individualmente nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, come indicato nella tabella seguente, in base al clearance della creatinina (CLcr), calcolato mediante la formula:

CLcr (ml/min) =[	1,23 × [140 – età (anni)] × massa corporea (kg)	] (× 0,85 per le donne)
	livello di creatinina nel plasma (mmol/l)

Il pregabalin viene efficacemente rimosso dal plasma mediante emodialisi (50 % del farmaco entro 4 ore). Nei pazienti sottoposti ad emodialisi, la dose giornaliera di pregabalin deve essere aggiustata in base alla funzionalità renale. Oltre alla dose giornaliera, deve essere somministrata una dose supplementare immediatamente dopo ogni procedura di emodialisi della durata di 4 ore (vedere tabella).

Adeguamento della dose di pregabalin in base alla funzionalità renale

Clirens della creatinina (CLcr) (ml/min)	Dosaggio giornaliero totale di pregabalin*		Regime di somministrazione
	Dosaggio iniziale (mg/giorno)	Dosaggio massimo (mg/giorno)
≥ 60	150 (7,5 ml)	600 (30 ml)	2 o 3 volte al giorno
≥ 30 – < 60	75 (3,75 ml)	300 (15 ml)	2 o 3 volte al giorno
≥ 15 – < 30	25–50 (1,25-2,5 ml)	150 (7,5 ml)	1 o 2 volte al giorno
< 15	25 (1,25 ml)	75 (3,75 ml)	1 volta al giorno
Dosaggio aggiuntivo dopo emodialisi (mg)
	25 (1,25 ml)	100 (5 ml)	Dosaggio singolo+

*La dose giornaliera totale (mg/giorno) deve essere suddivisa in più somministrazioni in base allo schema posologico, al fine di ottenere la dose singola (mg/dose).

+Dose aggiuntiva – è una dose singola supplementare.

Pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica non è necessario alcun aggiustamento posologico (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani può essere necessaria una riduzione della dose di pregabalin a causa di un'alterazione della funzionalità renale (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Modalità di somministrazione della soluzione orale

La dose viene misurata utilizzando la siringa dosatrice fornita nella confezione.

Aprire il flacone (fig. 1). Al primo utilizzo, inserire l’apposito adattatore per siringa nel collo del flacone (fig. 2). Inserire la siringa nell’adattatore (fig. 3).
Rovesciare il flacone con il fondo verso l’alto (fig. 4). Aspirare una piccola quantità di soluzione tirando il pistone verso il basso (fig. 5a). Eliminare le bolle d’aria premendo sul pistone (fig. 5b).
Riempire la siringa con la soluzione tirando il pistone fino alla tacca corrispondente alla quantità necessaria di soluzione in millilitri (ml), prescritta dal medico (fig. 5c). Riportare il flacone nella posizione verticale (fig. 6a). Estrarre la siringa dall’adattatore (fig. 6b).
Posizionare la siringa nella cavità orale, quindi premere lentamente sul pistone per somministrare il contenuto della siringa (fig. 7). Se necessario, per raggiungere la dose richiesta, ripetere le operazioni illustrate nelle figure da 3 a 7. Lavare la siringa con acqua (fig. 8) ed asciugarla. Richiudere il flacone con il tappo di plastica (fig. 9), lasciando l’adattatore al suo posto.

Nei bambini.

La sicurezza e l'efficacia di pregabalina nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Le informazioni attualmente disponibili sono riportate nelle sezioni «Effetti indesiderati» e «Proprietà farmacologiche»; tuttavia, sulla base di tali informazioni, non è possibile fornire raccomandazioni relative al dosaggio per questa categoria di pazienti.

Sovradosaggio.

Gli effetti indesiderati più comuni osservati in caso di sovradosaggio di pregabalina sono sonnolenza, confusione mentale, agitazione e irrequietezza. Sono state inoltre segnalate convulsioni.

Raramente sono stati riportati casi di coma.

Il trattamento dello sovradosaggio di pregabalina consiste in misure di supporto generali e, se necessario, può includere emodialisi (vedere la sezione «Modalità e dosi di somministrazione», tabella).

Effetti indesiderati.

Nel programma clinico di studio della pregabalina, oltre 8900 pazienti hanno ricevuto il farmaco, di cui 5600 partecipanti a studi in doppio cieco controllati con placebo. Le reazioni avverse più comuni osservate sono state vertigini e sonnolenza. Gli effetti indesiderati erano generalmente di grado lieve o moderato. In tutti gli studi controllati, la percentuale di interruzione del farmaco a causa di effetti indesiderati è stata del 12% nei pazienti che assumevano pregabalina e del 5% nei pazienti che assumevano placebo. Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all’interruzione del farmaco nello studio nel gruppo pregabalina sono state vertigini e sonnolenza.

Di seguito sono riportate tutte le reazioni avverse verificatesi con frequenza superiore rispetto al placebo e in più di un paziente. Queste reazioni avverse sono elencate per sistemi e organi e per frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 – < 1/10), non comune (≥ 1/1 000 – < 1/100), raro (≥ 1/10000 – < 1/1000), molto raro (< 1/10 000), frequenza sconosciuta (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo per frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Le reazioni avverse indicate possono essere correlate anche all’evoluzione della malattia di base e/o all’uso concomitante di altri farmaci.

Durante il trattamento del dolore neuropatico di origine centrale causato da lesione del midollo spinale, si è osservato un aumento della frequenza degli effetti indesiderati in generale e in particolare degli effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale, come sonnolenza (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Ulteriori reazioni avverse segnalate dopo l’immissione in commercio della pregabalina sono riportate di seguito e indicate in corsivo.

Infezioni e infestazioni

Comune: nasofaringite.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: neutropenia.

Patologie del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità.

Raro: angioedema, reazioni allergiche, reazioni anafilattoidi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: aumento dell’appetito.

Non comune: perdita dell’appetito, ipoglicemia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: stato euforico, confusione mentale, irritabilità, disorientamento, insonnia, riduzione del libido.

Non comune: allucinazioni, attacchi di panico, irrequietezza, eccitazione, depressione, umore depresso, umore elevato, aggressività, alterazioni dell’umore, depersonalizzazione, difficoltà di scelta delle parole, sogni patologici, aumento del libido, anorgasmia, apatia.

Raro: disinibizione, ideazione suicidaria, comportamento suicidario (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Frequenza sconosciuta: dipendenza da farmaco.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: vertigini, sonnolenza, cefalea.

Comune: atassia, disturbi della coordinazione, tremore, disartria, amnesia, peggioramento della memoria, disturbi dell’attenzione, parestesia, ipoestesia, effetto sedativo, alterazione dell’equilibrio, letargia.

Non comune: sincope, stordimento, mioclonia, perdita di coscienza, iperattività psicomotoria, discinesia, vertigini posturali, tremore intenzionale, nistagmo, disturbi delle funzioni cognitive, disturbi psichici, disturbi del linguaggio, iporeattività, iperestesia, sensazione di bruciore, ageusia, malessere generale, apatia, parestesia periorale, mioclonus.

Raro: convulsioni, parosmia, ipocinesia, disfagia, parkinsonismo, ipalgesia, dipendenza, sindrome cerebellare, sindrome della ruota dentata, coma, delirio, encefalopatia, sindrome extrapiramidale, sindrome di Guillain-Barré, ipertensione intracranica, reazioni maniacali, reazioni paranoiche, disturbi del sonno.

Patologie dell’occhio

Comune: visione offuscata, diplopia, congiuntivite.

Non comune: perdita della visione periferica, disturbi visivi, edema oculare, difetti del campo visivo, riduzione dell’acuità visiva, dolore oculare, astenopia, fotopsie, secchezza oculare, aumento della lacrimazione, irritazione oculare, blefarite, disturbi dell’accomodazione, emorragia oculare, fotofobia, edema della retina.

Raro: perdita della vista, cheratite, oscillopsia, alterazione della percezione visiva della profondità, midriasi, strabismo, luminosità visiva, anisocoria, ulcere corneali, esoftalmo, paralisi del muscolo oculare, irite, cheratocongiuntivite, miosi, cecità notturna, oftalmoplegia, atrofia del nervo ottico, edema della papilla ottica, ptosi, uveite.

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Comune: vertigini.

Non comune: iperacusia.

Patologie cardiache

Non comune: tachicardia, blocco atrioventricolare di primo grado, bradicardia sinusale, scompenso cardiaco congestizio.

Raro: prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia sinusale, aritmia sinusale.

Patologie vascolari

Non comune: ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa, vampate di calore, iperemia, sensazione di freddo agli arti.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dolore faringolaringeo.

Non comune: dispnea, epistassi, tosse, congestione nasale, rinite, russamento, secchezza della mucosa nasale.

Raro: edema polmonare, sensazione di costrizione alla gola, laringospasmo, apnea, atelettasia, bronchiolite, singhiozzo, fibrosi polmonare, starnuti.

Frequenza sconosciuta: depressione respiratoria.

Patologie gastrointestinali

Comune: vomito, nausea, stitichezza, diarrea, meteorismo, distensione addominale, secchezza orale, gastroenterite.

Non comune: malattia da reflusso gastroesofageo, ipersalivazione, ipoestesia della cavità orale, colecistite, calcolosi biliare, colite, emorragia gastrointestinale, melena, edema linguale, emorragia rettale.

Raro: ascite, pancreatite, edema linguale, disfagia, stomatite aftosa, ulcera esofagea, ascesso parodontale.

Patologie epatobiliari

Non comune: aumento dei livelli degli enzimi epatici (alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi).

Raro: ittero.

Molto raro: insufficienza epatica, epatite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: lesioni da decubito.

Non comune: eruzione papulosa, orticaria, iperidrosi, prurito, alopecia, secchezza cutanea, eczema, irsutismo, ulcere cutanee, eruzione vescicolobollosa.

Raro: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, sudore freddo, dermatite esfoliativa, dermatite lichenoide, melanosi, disturbi ungueali, eruzione petecchiale, porpora, eruzione pustolosa, atrofia cutanea, necrosi cutanea, noduli cutanei e sottocutanei.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: crampi muscolari, artralgia, dolore alla schiena, dolore agli arti, spasmi muscolari del collo.

Non comune: gonfiore articolare, mialgia, scosse muscolari, dolore al collo, rigidità muscolare.

Raro: rabdomiolisi.

Patologie renali e urinarie

Non comune: incontinenza urinaria, disuria, albuminuria, ematuria, formazione di calcoli renali, nefrite.

Raro: insufficienza renale, oliguria, ritenzione urinaria, insufficienza renale acuta, glomerulonefrite, pielonefrite.

Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie

Comune: disfunzione erettile, impotenza.

Non comune: disfunzione sessuale, ritardo nell’eiaculazione, dismenorrea, dolore alle ghiandole mammarie, leucorrea, menorragia, metrorragia.

Raro: amenorrea, secrezione dalle ghiandole mammarie, aumento delle ghiandole mammarie, ginecomastia, cervicite, balanite, epididimite.

Patologie generali e condizioni in relazione al sito di somministrazione

Comune: edema periferico, edema, alterazione della deambulazione, cadute, sensazione di ebbrezza, sensazioni insolite, affaticamento aumentato.

Non comune: edema generalizzato, edema facciale, rigidità toracica, dolore, calore, sete, brividi, debolezza generale, malessere, ascesso, infiammazione del tessuto adiposo, reazioni di fotosensibilità.

Raro: granuloma, autolesionismo, fibrosi retroperitoneale, shock.

Esami di laboratorio

Comune: aumento di peso.

Non comune: aumento della creatinfosfochinasi ematica, aumento della glicemia, riduzione del numero di piastrine, aumento della creatinina ematica, riduzione del potassio ematico, riduzione del peso corporeo.

Raro: riduzione del numero di leucociti ematici.

In alcuni pazienti, dopo l’interruzione di una terapia a breve o lungo termine con pregabalina, sono stati osservati sintomi di astinenza. Sono state segnalate reazioni come: insonnia, cefalea, nausea, ansia, diarrea, sindrome simil-influenzale, convulsioni, irrequietezza, depressione, ideazione suicidaria, dolore, iperidrosi e vertigini. Questi sintomi possono indicare una dipendenza da farmaco. Queste informazioni devono essere comunicate al paziente prima dell’inizio della terapia.

I dati sull’interruzione della pregabalina dopo un uso prolungato indicano che la frequenza e la gravità dei sintomi di astinenza possono essere dose-dipendenti (vedi sezioni «Informazioni importanti sull’uso del medicinale» e «Modalità di somministrazione e dosi»).

Popolazione pediatrica

Il profilo di sicurezza della pregabalina, stabilito durante cinque studi condotti su pazienti pediatrici con crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria (uno studio di 12 settimane sulla efficacia e sicurezza in pazienti di età compresa tra 4 e 16 anni, n = 295; uno studio di 14 giorni su efficacia e sicurezza in pazienti di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni, n = 175; uno studio sulla farmacocinetica e tollerabilità del farmaco, n = 65, e due studi aperti sulla sicurezza della durata di 1 anno, n = 54 e n = 431), è risultato simile a quello osservato negli studi condotti su adulti con epilessia. Le reazioni avverse più comuni osservate nello studio di 12 settimane di terapia con pregabalina sono state sonnolenza, piressia, infezioni delle vie respiratorie superiori, aumento dell’appetito, aumento di peso e nasofaringite. Le reazioni avverse più comuni osservate nello studio di 14 giorni di terapia con pregabalina sono state sonnolenza, infezioni delle vie respiratorie superiori e piressia (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Modalità di somministrazione e dosi»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del farmaco. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa e di mancata efficacia del farmaco attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

100 ml in flacone di vetro scuro con tappo a prova di manomissione. Ogni flacone è confezionato in un imballaggio di cartone con una siringa dosatrice da 5 ml e un adattatore per siringa.

100 ml in flacone di vetro scuro con tappo a prova di apertura per bambini. Ogni flacone è confezionato in un imballaggio di cartone con una siringa dosatrice da 5 ml e un adattatore per siringa.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «KUSUM PHARM».

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

40020, Ucraina, regione di Sumy, città di Sumy, via Skryabina, 54.