Xeplion®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE XEPLION®

Composizione:

Principio attivo: paliperidone palmitato;

1 ml di sospensione contiene paliperidone palmitato in quantità corrispondente a 0,1 mg di paliperidone;

Eccipienti: polisorbato 20; polietilenglicole 4000; acido citrico monoidrato; difosfato di sodio anidro; diidrogenofosfato di sodio monoidrato; idrossido di sodio; acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Sospensione iniettabile a rilascio prolungato.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: sospensione bianca o quasi bianca, priva di inclusioni estranee.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antipsicotici. Codice ATC N05A X13.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Paliperidone è un agente bloccante selettivo degli effetti monoaminergici, le cui proprietà farmacologiche differiscono da quelle dei neurolettici tradizionali. Paliperidone si lega fortemente ai recettori serotoninergici 5-HT2 e dopaminergici D2. Paliperidone blocca inoltre i recettori alfa 1-adrenergici e, in misura minore, i recettori alfa 2-adrenergici e gli recettori istaminici H1. L'attività farmacologica degli enantiomeri (+) e (-) del paliperidone è quantitativamente e qualitativamente uguale.

Paliperidone non si lega ai recettori colinergici. Nonostante paliperidone sia un potente antagonista D2 in grado di attenuare i sintomi positivi della schizofrenia, provoca una minore catalessi e riduce le funzioni motorie in misura minore rispetto ai neurolettici tradizionali. Il predominante antagonismo centrale verso la serotonina può ridurre la tendenza del paliperidone a indurre sintomi extrapiramidali.

Farmacocinetica.

Assorbimento e distribuzione.

Il paliperidone palmitato è un estere inattivo del paliperidone e dell'acido palmitico. A causa della bassa solubilità in acqua, il paliperidone palmitato, dopo somministrazione intramuscolare, si dissolve lentamente, viene poi idrolizzato a paliperidone e assorbito nella circolazione sistemica. Dopo una singola somministrazione intramuscolare, la concentrazione plasmatica di paliperidone (Tmax) aumenta lentamente, raggiungendo il valore massimo dopo 13 giorni. Il rilascio della sostanza è già evidente dal primo giorno e si protrae per almeno 4 mesi.

Dopo una singola somministrazione di 25–150 mg nel muscolo deltoide, la Cmax è mediamente del 28% maggiore rispetto alla somministrazione nel muscolo gluteo. Le due iniezioni iniziali nel muscolo deltoide (150 mg al giorno 1 e 100 mg all'8° giorno) consentono di raggiungere rapidamente la concentrazione terapeutica della sostanza. Le caratteristiche di rilascio del componente attivo e lo schema posologico del paliperidone palmitato garantiscono un mantenimento prolungato della concentrazione terapeutica. Con dosi di paliperidone palmitato comprese tra 25 e 150 mg, il livello sistemico totale di paliperidone variava in modo proporzionale alla dose, mentre la Cmax aumentava in modo meno che proporzionale alla dose per dosi superiori a 50 mg. Il rapporto medio tra concentrazione massima e concentrazione di equilibrio del paliperidone dopo somministrazione di 100 mg di paliperidone palmitato nel muscolo gluteo era pari a 1,8, mentre dopo somministrazione nel muscolo deltoide era pari a 2,2. La mediana del tempo di emivita del paliperidone dopo somministrazione di paliperidone palmitato in dosi da 25 a 150 mg variava tra 25 e 49 giorni.

La biodisponibilità assoluta di Xeplion® è del 100%.

Dopo la somministrazione di paliperidone palmitato, l'enantiomero (-) viene parzialmente convertito nell'enantiomero (+), e il rapporto PPk tra gli enantiomeri (+) e (-) è di circa 1,6–1,8.

Il paliperidone racemico si lega alle proteine plasmatiche per il 74%.

Metabolismo ed eliminazione.

Una settimana dopo una singola dose orale di 1 mg di paliperidone marcato con 14C a rilascio immediato del principio attivo, il 59% della dose somministrata viene escreto invariato nelle urine, indicando l'assenza di un significativo metabolismo epatico del farmaco. Circa l'80% della radioattività somministrata viene recuperata nelle urine e l'11% nelle feci. Sono noti quattro percorsi di metabolismo in vivo, nessuno dei quali responsabile di più del 6,5% della dose somministrata: dealchilazione, idrossilazione, deidrogenazione e scissione del gruppo benzisossazolo. Sebbene gli studi in vitro suggeriscano un certo coinvolgimento dei CYP2D6 e CYP3A4 nel metabolismo del paliperidone, non esistono dati che dimostrino un ruolo significativo di questi isoenzimi nel metabolismo in vivo. L'analisi farmacocinetica popolazionale non ha evidenziato differenze significative nella clearance del paliperidone dopo somministrazione orale tra pazienti con metabolismo rapido e lento dei substrati del CYP2D6. Studi in vitro con microsomi epatici umani hanno mostrato che il paliperidone non inibisce in modo significativo il metabolismo di farmaci mediato dagli isoenzimi del citocromo P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 e CYP3A5.

Negli studi in vitro, il paliperidone ha mostrato proprietà di substrato della glicoproteina-P e, a concentrazioni elevate, proprietà di debole inibitore della glicoproteina-P. Non esistono dati in vivo corrispondenti e il significato clinico di questi dati è sconosciuto.

Iniezioni di paliperidone palmitato a rilascio prolungato rispetto all'assunzione orale di paliperidone a rilascio prolungato.

Xeplion® è stato sviluppato per garantire un'azione prolungata del paliperidone per un mese, mentre il paliperidone orale a rilascio prolungato in compresse deve essere assunto ogni giorno. Lo schema iniziale di trattamento con Xeplion® (150 mg/100 mg nel muscolo deltoide al giorno 1/giorno 8) è necessario per raggiungere rapidamente lo stato di concentrazioni di equilibrio del paliperidone all'inizio del trattamento, senza ricorrere a forme orali.

In generale, la concentrazione plasmatica di paliperidone durante il periodo di carico con Xeplion® rientra nello stesso intervallo osservato dopo l'assunzione di paliperidone orale a rilascio prolungato in dosi da 6 a 12 mg. Lo schema di carico utilizzato con Xeplion® garantisce il mantenimento della concentrazione in questo intervallo anche alla fine dell'intervallo tra le dosi (giorni 8 e 36). A causa delle differenze nel profilo di variazione della concentrazione mediana di paliperidone nel plasma con i due farmaci, si deve prestare cautela nel confronto diretto della loro farmacocinetica.

Categorie speciali di pazienti.

Disturbi della funzione epatica.

Il paliperidone non subisce un significativo metabolismo epatico. Sebbene l'uso di Xeplion® in pazienti con compromissione della funzione epatica non sia stato studiato, non è necessaria alcuna correzione posologica in caso di compromissione epatica lieve o moderata. Durante uno studio sull'uso orale di paliperidone in pazienti con compromissione epatica moderata (classe B secondo Child-Pugh), la concentrazione plasmatica libera di paliperidone era simile a quella dei volontari sani. L'uso di paliperidone in pazienti con grave compromissione epatica non è stato studiato.

Disturbi della funzione renale.

È stato studiato il profilo di distribuzione del paliperidone dopo una singola dose orale di 3 mg di paliperidone a rilascio prolungato in pazienti con diversi gradi di compromissione renale. Con il diminuire della clearance della creatinina, l'eliminazione del paliperidone risultava ridotta. La clearance totale del paliperidone diminuiva mediamente del 32% in caso di compromissione renale lieve (ClCr 50–80 ml/min), del 64% in caso di compromissione moderata (ClCr 30–50 ml/min) e del 71% in caso di compromissione grave (ClCr 10–30 ml/min), con conseguente aumento medio dell'esposizione sistemica totale (AUCinf) rispetto ai volontari sani di 1,5, 2,6 e 4,8 volte rispettivamente. Considerata la limitata numerosità dei pazienti con lieve compromissione epatica e la modellizzazione farmacocinetica, si raccomanda una riduzione della dose in questi pazienti (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Pazienti anziani.

L'analisi farmacocinetica popolazionale non ha evidenziato dipendenza dei parametri farmacocinetici dall'età.

Indice di massa corporea / massa corporea.

Gli studi farmacocinetici sul paliperidone palmitato hanno dimostrato concentrazioni plasmatiche di paliperidone leggermente inferiori (10–20%) nei pazienti con sovrappeso o obesità rispetto ai pazienti con massa corporea normale (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Appartenenza razziale.

L'analisi farmacocinetica popolazionale degli studi sul paliperidone orale dopo somministrazione di Xeplion® non ha evidenziato dipendenza dei parametri farmacocinetici dall'appartenenza razziale.

Sesso.

Non è stata osservata alcuna differenza clinicamente rilevante tra donne e uomini.

Abitudine al fumo.

Sulla base di dati in vitro con enzimi epatici umani, il paliperidone non è un substrato del CYP1A2; pertanto, il fumo non dovrebbe influire sulla farmacocinetica del paliperidone. L'effetto del fumo sulla farmacocinetica del paliperidone con l'uso di Xeplion® non è stato studiato. L'analisi farmacocinetica popolazionale basata sui dati del paliperidone orale ha mostrato concentrazioni leggermente inferiori nei pazienti fumatori. Tale differenza non ha rilevanza clinica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Terapia di mantenimento dei sintomi della schizofrenia negli adulti il cui stato è stato stabilizzato con paliperidone o risperidone.

In singoli casi, negli adulti con schizofrenia precedentemente trattati efficacemente con paliperidone o risperidone, Xeplion® può essere utilizzato senza una precedente stabilizzazione con formulazioni orali di questo gruppo, qualora i sintomi psicotici del paziente siano da lievi a moderati e quando sia indicato il trattamento con formulazioni iniettabili a rilascio prolungato.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'ingrediente attivo o a qualsiasi eccipiente del medicinale, oppure al risperidone.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Si raccomanda cautela nell'associare il paliperidone palmitato a medicinali che prolungano l'intervallo QT, come antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, disopiramide) e di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo), alcuni antistaminici, antipsicotici e antimalarici (ad esempio meflochina). Questo elenco è indicativo e potrebbe non essere completo.

Capacità di Xeplion® di influenzare altri farmaci.

Non ci si aspetta che il paliperidone determini interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti con farmaci metabolizzati dagli isoenzimi del sistema citocromo P450.

Considerando l'azione primaria del paliperidone sul SNC (vedi sezione «Effetti indesiderati»), si raccomanda cautela nell'uso concomitante di Xeplion® con altre sostanze che agiscono sul SNC, come ansiolitici, la maggior parte dei neurolettici, ipnotici, oppioidi o alcol.

Il paliperidone può attenuare l'effetto della levodopa e di altri agonisti della dopamina. Se tale associazione è necessaria, in particolare nella fase terminale della malattia di Parkinson, si deve somministrare la dose più bassa efficace.

Poiché il paliperidone palmitato può causare ipotensione ortostatica (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»), è possibile un potenziamento additivo di tale effetto quando il paliperidone palmitato viene somministrato insieme ad altri farmaci con lo stesso effetto, come altri antipsicotici o antidepressivi triciclici.

Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di Xeplion® con farmaci che abbassano la soglia convulsiva (come fenotiazine o butirrofenoni, antidepressivi triciclici, inibitori della ricaptazione della serotonina, tramadolo, meflochina, ecc.).

La somministrazione concomitante di paliperidone orale a rilascio prolungato (12 mg una volta al giorno) e valproato di sodio (da 500 mg a 2000 mg una volta al giorno) non influenza la farmacocinetica del valproato di sodio.

Non sono disponibili dati clinici sull'interazione tra Xeplion® e farmaci a base di litio, tuttavia non ci si aspetta una interazione farmacocinetica.

Capacità di altri farmaci di influenzare Xeplion®.

Gli studi in vitro indicano un coinvolgimento minimo di CYP2D6 e CYP3A4 nel metabolismo del paliperidone; attualmente non ci sono dati che suggeriscano un ruolo significativo di questi enzimi nel suo metabolismo. La somministrazione concomitante di paliperidone orale con paroxetina, un potente inibitore del CYP2D6, non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica del paliperidone.

L'assunzione concomitante di paliperidone orale a rilascio prolungato (una volta al giorno) e carbamazepina (200 mg due volte al giorno) ha determinato una riduzione media della Cmax e dell'AUC del paliperidone di circa il 37%. Tale riduzione è principalmente dovuta ad un aumento del 35% della clearance renale del paliperidone, probabilmente a causa dell'attivazione della glicoproteina P renale da parte della carbamazepina. La lieve riduzione della quantità di farmaco escreto immodificato dalle urine suggerisce che la carbamazepina influisce debolmente sul metabolismo o sulla biodisponibilità del paliperidone tramite CYP. All'inizio del trattamento con carbamazepina, la dose di paliperidone palmitato deve essere rivalutata e, se necessario, aumentata. Al contrario, alla sospensione della carbamazepina, la dose di paliperidone palmitato deve essere rivalutata e, se necessario, ridotta.

La somministrazione concomitante di paliperidone orale a rilascio prolungato (compresse da 12 mg) con valproato di sodio a rilascio prolungato (due compresse da 500 mg una volta al giorno) ha determinato un aumento della Cmax e dell'AUC del paliperidone di circa il 50%, probabilmente a causa di un aumento dell'assorbimento orale. Poiché il paliperidone non influenza la clearance sistemica, non ci si aspetta un'interazione clinicamente significativa tra valproato di sodio a rilascio prolungato e Xeplion® per iniezioni intramuscolari. Questo tipo di interazione non è stato studiato per Xeplion®.

Uso concomitante di Xeplion® con risperidone o paliperidone orale.

Poiché il paliperidone è il principale metabolita attivo del risperidone, si deve prestare cautela nell'uso concomitante prolungato di risperidone o paliperidone orale con Xeplion®. I dati sulla sicurezza dell'uso concomitante di Xeplion® con altri farmaci antipsicotici sono limitati.

Uso concomitante di Xeplion® con psicostimolanti.

L'uso concomitante di psicostimolanti (ad esempio metilfenidato) con paliperidone può causare sintomi extrapiramidali quando si modifica uno o entrambi i farmaci utilizzati per il trattamento (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Caratteristiche particolari di impiego.

Applicazione in pazienti in fase acuta o in gravi condizioni psichiche.

Xeplion® non deve essere somministrato a pazienti non stabilizzati in fase acuta o in gravi condizioni psichiche, quando è necessario un rapido controllo dei sintomi.

Intervallo QT.

Come per altri neurolettici, si raccomanda cautela nella somministrazione di paliperidone palmitato a pazienti con patologie cardiovascolari o allungamento dell'intervallo QT in anamnesi familiare, nonché in caso di trattamento concomitante con altri medicinali che possono prolungare l'intervallo QT.

Sindrome neurolettica maligna.

Durante l'impiego di paliperidone è stata riportata l'insorgenza della sindrome neurolettica maligna (SNM), caratterizzata da ipertermia, rigidità muscolare, instabilità del sistema nervoso autonomo, alterazione della coscienza e aumento dei livelli ematici di creatinfosfochinasi. Inoltre, possono verificarsi mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. In caso di comparsa di sintomi suggeribili di SNM, il trattamento con paliperidone deve essere interrotto.

Discinesia tardiva/sintomi extrapiramidali.

L'uso di antagonisti dei recettori della dopamina è associato allo sviluppo di discinesia tardiva, caratterizzata da movimenti involontari ritmici, principalmente della lingua e/o dei muscoli facciali. In caso di comparsa di sintomi di discinesia tardiva, si deve considerare la sospensione di tutti i neurolettici, inclusi il paliperidone palmitato.

Nei pazienti che ricevono contemporaneamente psicostimolanti (ad esempio metilfenidato) e paliperidone, si raccomanda cautela poiché esiste il rischio di sviluppare sintomi extrapiramidali in seguito alla modifica della dose di uno dei due medicinali. Si raccomanda una sospensione graduale degli psicostimolanti (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Leucopenia, neutropenia e agranulocitosi.

Durante l'uso di Xeplion® sono stati riportati casi di leucopenia, neutropenia e agranulocitosi. L'agranulocitosi è stata riportata molto raramente (˂ 1/10.000 pazienti) nel periodo post-marketing. Nei primi mesi di trattamento si raccomanda il monitoraggio di pazienti con leucopenia clinicamente significativa o con anamnesi di leucopenia/neutropenia indotta da farmaci, e in caso di comparsa di sintomi clinici di leucopenia significativa e in assenza di altre cause, si deve considerare l'interruzione del trattamento con Xeplion®. I pazienti con neutropenia clinicamente significativa devono essere attentamente controllati per febbre o altri segni di infezione e devono essere adottate tempestivamente misure appropriate in caso di comparsa di tali sintomi. I pazienti con neutropenia grave (numero assoluto di neutrofili ˂ 1×109/l) devono interrompere il trattamento con Xeplion® fino al ripristino di un numero adeguato di leucociti.

Reazioni di ipersensibilità.

Durante il periodo post-marketing sono stati raramente riportati casi di reazioni anafilattiche in pazienti che precedentemente tolleravano bene risperidone orale o paliperidone orale (vedi sezioni «Indicazioni» e «Effetti indesiderati»).

In caso di reazioni di ipersensibilità, il trattamento con Xeplion® deve essere interrotto, devono essere adottate misure di supporto generali clinicamente appropriate e deve essere garantito il monitoraggio del paziente fino alla scomparsa dei sintomi (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»).

Iperglicemia e diabete mellito.

Durante il trattamento con paliperidone sono stati riportati casi di iperglicemia, insorgenza e peggioramento di diabete mellito preesistente, inclusi coma diabetico e chetoacidosi. Si raccomanda un adeguato monitoraggio secondo le raccomandazioni per l'uso di medicinali antipsicotici. I pazienti in trattamento con Xeplion® devono essere monitorati per sintomi di iperglicemia (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza), e nei pazienti con diabete mellito preesistente deve essere controllato attentamente il livello di glucosio.

Aumento di peso.

Durante l'uso di Xeplion® sono stati riportati casi di significativo aumento di peso. Si raccomanda il controllo regolare del peso corporeo.

Uso in pazienti con tumori dipendenti dalla prolattina.

Studi su colture cellulari suggeriscono che la crescita patologica del tessuto mammario possa essere stimolata dalla prolattina. Nonostante studi clinici ed epidemiologici non abbiano dimostrato un chiaro legame con l'uso di farmaci antipsicotici, questa classe di medicinali deve essere usata con cautela in pazienti con anamnesi di tali patologie. Il paliperidone deve essere usato con cautela in pazienti con tumori che potrebbero essere dipendenti dalla prolattina.

Ipotensione ortostatica.

Il paliperidone, dotato di attività alfa-bloccante, può causare ipotensione ortostatica in alcuni pazienti. Secondo i dati aggregati di tre studi clinici controllati con placebo di paliperidone orale a dose fissa (compresse a rilascio prolungato da 3 mg, 6 mg, 9 mg e 12 mg) della durata di 6 settimane, l'ipotensione ortostatica è stata riportata nel 2,5% dei pazienti nel gruppo paliperidone rispetto allo 0,8% nel gruppo placebo. Xeplion® deve essere usato con cautela in pazienti con patologie cardiovascolari (come insufficienza cardiaca, infarto o ischemia miocardica, disturbi della conduzione cardiaca), alterazioni della circolazione cerebrale o condizioni che causano ipotensione (come disidratazione, riduzione del volume ematico).

Convulsioni.

Come per altri neurolettici, Xeplion® deve essere usato con cautela in pazienti con anamnesi di convulsioni o altre condizioni in cui può essere ridotta la soglia convulsiva.

Funzionalità renale.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale le concentrazioni plasmatiche di paliperidone sono aumentate; pertanto, nei pazienti con lieve compromissione la dose deve essere adattata individualmente. Xeplion® non è raccomandato nei pazienti con compromissione renale da moderata a grave (clearance della creatinina <50 ml/min) (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Proprietà farmacologiche»).

Funzionalità epatica.

Non sono disponibili dati sull'uso di paliperidone in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh). In questi pazienti il paliperidone deve essere usato con cautela.

Pazienti anziani con demenza.

L'uso di paliperidone palmitato non è stato studiato in pazienti anziani con demenza. Xeplion® deve essere usato con cautela in questi pazienti a causa del rischio di ictus. Poiché il paliperidone è un metabolita attivo del risperidone, si deve considerare l'esperienza con l'uso del risperidone riportata di seguito.

Mortalità generale.

Un'analisi meta di 17 studi clinici controllati che coinvolgevano pazienti anziani con demenza trattati con altri neurolettici atipici, tra cui risperidone, aripiprazolo, olanzapina e quetiapina, ha mostrato un aumento della mortalità rispetto ai pazienti trattati con placebo. Nei pazienti trattati con risperidone e placebo, la mortalità è stata rispettivamente del 4% e del 3,1%.

Reazioni cerebrovascolari.

Negli studi clinici randomizzati controllati con placebo sull'uso di alcuni antipsicotici atipici, tra cui risperidone, aripiprazolo e olanzapina, in pazienti anziani con demenza, si è osservato un triplicato rischio di eventi avversi cerebrovascolari. Il meccanismo di questo aumento del rischio è sconosciuto.

Malattia di Parkinson e demenza con corpi di Lewy.

I medici devono valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio nell'uso di neurolettici, inclusi il paliperidone palmitato, in pazienti con malattia di Parkinson o demenza con corpi di Lewy, poiché in entrambi i gruppi di pazienti può aumentare il rischio di sviluppare la sindrome neurolettica maligna (SNM) e una maggiore sensibilità ai neurolettici. I segni di maggiore sensibilità possono includere confusione mentale, riduzione della sensibilità al dolore, instabilità della deambulazione con frequenti cadute e sintomi extrapiramidali.

Priapismo.

È stato riportato che farmaci antipsicotici (incluso il risperidone), dotati di proprietà alfa-adrenobloccanti, possono causare priapismo. Casi di priapismo sono stati riportati nel periodo post-marketing con l'uso di paliperidone orale, metabolita attivo del risperidone. Ai pazienti si raccomanda di rivolgersi al medico se il priapismo persiste oltre le 4 ore.

Regolazione della temperatura corporea.

L'uso di neurolettici è associato a un peggioramento della capacità dell'organismo di ridurre la temperatura interna. Si raccomanda cautela nella somministrazione di paliperidone palmitato a pazienti esposti a fattori che aumentano la temperatura corporea, come intenso sforzo fisico, alte temperature ambientali, uso di farmaci con attività colinolitica e disidratazione.

Tromboembolia venosa.

Sono stati riportati casi di tromboembolia venosa durante il trattamento con farmaci antipsicotici. Poiché nei pazienti in trattamento con antipsicotici spesso sono presenti fattori di rischio per tromboembolia venosa, ciò deve essere considerato prima e durante il trattamento con paliperidone palmitato e devono essere adottate misure appropriate.

Effetto antiemetico.

Studi preclinici hanno evidenziato un effetto antiemetico del paliperidone. Questo effetto nell'uomo può mascherare sintomi di sovradosaggio di alcuni farmaci o condizioni come ostruzione intestinale, sindrome di Reye o tumore cerebrale.

Sommministrazione.
Nell'iniezione di Xeplion® si deve prestare cautela per evitare l'accidentale somministrazione intravascolare del farmaco.

Sindrome intraoperatoria di miosi flaccida dell'iride (IMS).

Sono stati osservati casi di sindrome intraoperatoria di miosi flaccida dell'iride durante interventi chirurgici per cataratta in pazienti che assumevano medicinali con attività di blocco alfa-adrenergico, come Xeplion® (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

L'IMS può aumentare il rischio di complicanze oculari durante e dopo l'intervento. Prima di un intervento chirurgico, il medico deve essere informato dell'assunzione di alfa-1-adrenobloccanti. I potenziali vantaggi della sospensione del farmaco prima dell'intervento non sono chiari; pertanto, si devono valutare attentamente i rischi della sospensione della terapia antipsicotica.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Non sono disponibili dati sufficienti sull'uso di paliperidone durante la gravidanza. Negli studi sugli animali non è stata evidenziata alcuna azione teratogena del paliperidone palmitato somministrato per via intramuscolare o del paliperidone orale, ma sono stati osservati altri tipi di tossicità riproduttiva. Nei neonati di madri che hanno assunto antipsicotici, inclusi il paliperidone, durante il terzo trimestre di gravidanza, è probabile l'insorgenza di effetti indesiderati come sintomi extrapiramidali e sintomi da astinenza dopo la nascita, con diversi gradi di gravità e durata. Sono stati riportati agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, disturbi respiratori o disturbi dell'alimentazione. Per questi motivi, i neonati devono essere attentamente monitorati. Xeplion® può essere somministrato alle donne in gravidanza solo se strettamente necessario, dopo aver attentamente valutato rischi e benefici.

Allattamento.

Il paliperidone penetra nel latte materno in quantità tali da poter influire sul neonato se la madre assume dosi terapeutiche del farmaco. Non si deve usare Xeplion® durante il periodo di allattamento.

Fertilità.

Negli studi preclinici non è stato osservato alcun effetto rilevante.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Il paliperidone può avere un lieve o moderato effetto sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari a causa di possibili effetti indesiderati sul sistema nervoso e sugli organi della vista, come sedazione, sonnolenza, perdita di coscienza, visione offuscata (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Pertanto, si raccomanda ai pazienti di evitare la guida di autoveicoli o l'uso di macchinari fino a quando non sia stata stabilita la loro sensibilità individuale a Xeplion®.

Modalità e posologia.

La dose iniziale raccomandata di Xeplion® è di 150 mg nel primo giorno di trattamento e di 100 mg dopo 1 settimana (ottavo giorno di trattamento). Al fine di raggiungere rapidamente una concentrazione terapeutica, entrambe le iniezioni devono essere somministrate nel muscolo deltoide (vedere la sezione «Farmacocinetica*»* ). La terza dose deve essere somministrata un mese dopo la seconda dose iniziale. La dose mensile di mantenimento raccomandata è di 75 mg; in base alla tollerabilità individuale e/o all’efficacia, la dose può essere aumentata o ridotta nell’intervallo compreso tra 25 e 150 mg. Ai pazienti con sovrappeso o obesità potrebbe essere necessario un aumento della dose. Dopo la seconda dose iniziale, le successive iniezioni di mantenimento possono essere somministrate nel muscolo deltoide o nel muscolo gluteo.

La dose di mantenimento può essere aggiustata mensilmente. Tuttavia, si deve tenere presente il rilascio prolungato della sostanza attiva, poiché l’effetto dell’aggiustamento della dose può manifestarsi completamente solo dopo alcuni mesi.

Passaggio da formulazioni orali di paliperidone a rilascio prolungato o risperidone a Xeplion®.

Il trattamento con Xeplion® deve essere iniziato come descritto sopra. Durante il trattamento di mantenimento mensile con Xeplion®, i pazienti il cui stato era precedentemente stabilizzato con compresse a rilascio prolungato di paliperidone in diverse dosi possono raggiungere la stessa concentrazione plasmatica a stato stazionario con l’uso in forma iniettabile. Le dosi di mantenimento di Xeplion® necessarie per raggiungere la stessa concentrazione plasmatica a stato stazionario sono riportate nella tabella 1.

Tabella 1

Dosi di paliperidone in compresse a rilascio prolungato e dosi corrispondenti di Xeplion® per raggiungere la stessa concentrazione plasmatica a stato stazionario durante il trattamento di mantenimento

L’assunzione orale di paliperidone o risperidone può essere interrotta al momento dell’inizio del trattamento con Xeplion®. In alcuni pazienti può essere indicata una sospensione graduale del paliperidone o risperidone orale. In alcuni pazienti, quando si passa da dosi elevate di paliperidone orale (ad esempio 9–12 mg al giorno) alle iniezioni di Xeplion® nel muscolo gluteo, può osservarsi una concentrazione plasmatica più bassa di paliperidone nei 6 mesi successivi al passaggio. Pertanto, si dovrebbe prendere in considerazione la possibilità di somministrare le iniezioni nel muscolo deltoide durante i primi 6 mesi di trattamento.

Passaggio dal risperidone a rilascio prolungato a Xeplion®.

Nei pazienti che hanno ricevuto iniezioni di risperidone a rilascio prolungato, il trattamento con Xeplion® deve essere iniziato secondo il programma previsto per la successiva iniezione. Successivamente, Xeplion® deve essere somministrato una volta al mese. Non è necessario il regime iniziale di una settimana (giorni 1–8) descritto in precedenza. I pazienti precedentemente stabilizzati con diverse dosi di risperidone a rilascio prolungato possono raggiungere un’analoga efficacia durante il trattamento di mantenimento con Xeplion® mensile, seguendo la corrispondente dose indicata nella tabella 2.

Tabella 2

Dosi di risperidone a rilascio prolungato per iniezione e dosi di mantenimento di Xeplion® necessarie per ottenere un’analoga efficacia durante il trattamento di mantenimento con paliperidone

La sospensione del trattamento con antipsicotici deve avvenire in conformità con le istruzioni per l'uso di questi medicinali. Nel caso di interruzione della terapia con Xeplion®, si deve considerare il lungo periodo di rilascio della sostanza attiva. Inoltre, si deve valutare periodicamente la necessità di continuare l'uso di farmaci per la prevenzione dei sintomi extrapiramidali.

Salto della dose.

Raccomandazioni per evitare il salto delle dosi.

La seconda dose iniziale di Xeplion® è raccomandata per essere somministrata una settimana dopo la prima dose. Per evitare il salto delle dosi, la seconda dose può essere somministrata quattro giorni prima o dopo il giorno previsto (8° giorno). La terza e le successive iniezioni dopo il regime iniziale devono essere somministrate mensilmente. Al fine di evitare il salto della dose mensile programmata, l'iniezione può essere effettuata fino a sette giorni prima o dopo la data prevista.

Se si è perso il momento della somministrazione della seconda dose (8° giorno ± 4 giorni), la ripresa raccomandata della terapia dipende dalla durata del tempo trascorso dalla prima iniezione.

Salto della seconda dose iniziale (< 4 settimane dalla prima iniezione).

Se sono trascorse meno di 4 settimane dalla somministrazione della prima iniezione, la seconda iniezione da 100 mg deve essere somministrata il prima possibile nel muscolo deltoide. La terza dose di Xeplion® da 75 mg deve essere somministrata 5 settimane dopo la prima iniezione nel muscolo deltoide o gluteo (indipendentemente dalla data della seconda iniezione). Successivamente, somministrare Xeplion® una volta al mese nel muscolo deltoide o gluteo in dosi da 25–150 mg in base alla tollerabilità individuale e/o efficacia.

Salto della seconda dose (4–7 settimane dalla prima iniezione).

Se dal momento della prima iniezione sono trascorse da 4 a 7 settimane, si deve seguire la procedura indicata di seguito.

1. Somministrare un'iniezione da 100 mg nel muscolo deltoide il prima possibile.
2. Somministrare la successiva iniezione da 100 mg nel muscolo deltoide dopo una settimana.
3. Successivamente, si raccomanda la somministrazione mensile di 25–150 mg in base alla tollerabilità individuale e/o efficacia.

Salto della seconda dose (> 7 settimane dalla prima iniezione).

Se sono trascorse più di 7 settimane dalla somministrazione della prima dose, il trattamento deve essere ripreso dall'inizio.

Salto della dose di mantenimento mensile (da 1 mese a 6 settimane).

Dopo l'inizio del trattamento con Xeplion®, si raccomanda di somministrare la dose di mantenimento mensilmente. Se dal momento dell'ultima dose di mantenimento sono trascorsi da 1 mese a 6 settimane, la successiva dose di mantenimento deve essere somministrata il prima possibile. Successivamente, riprendere la somministrazione mensile regolare della dose prescritta di Xeplion®.

Salto della dose di mantenimento mensile (da 6 settimane a 6 mesi).

Se dal momento dell'ultima iniezione di Xeplion® sono trascorse più di 6 settimane, il trattamento deve essere ripreso come indicato di seguito.

Pazienti che assumevano una dose di mantenimento da 25–100 mg

1. Somministrare immediatamente la stessa dose nel muscolo deltoide.
2. Somministrare la successiva iniezione nella stessa dose nel muscolo deltoide dopo una settimana (giorno 8).
3. Riprendere la somministrazione mensile del farmaco nel muscolo deltoide o gluteo in dosi da 25 mg a 150 mg in base alla tollerabilità individuale e/o efficacia.

Pazienti che assumevano una dose di mantenimento da 150 mg

1. Somministrare immediatamente una dose da 100 mg nel muscolo deltoide.
2. Somministrare la successiva iniezione nella stessa dose da 100 mg nel muscolo deltoide dopo una settimana (giorno 8).
3. Riprendere la somministrazione mensile del farmaco nel muscolo deltoide o gluteo in dosi da 25 mg a 150 mg in base alla tollerabilità individuale e/o efficacia.

Salto della dose di mantenimento mensile (> 6 mesi).

Se sono trascorsi più di 6 mesi dall'ultima dose assunta, il trattamento deve essere ripreso dall'inizio.

Categorie speciali di pazienti.

Pazienti anziani.

L'efficacia e la sicurezza dell'uso di Xeplion® nei pazienti di età superiore a 65 anni non sono state stabilite.

In generale, per i pazienti anziani con funzione renale normale si raccomanda il regime posologico generale di paliperidone palmitato. Tuttavia, nei pazienti anziani la funzione renale può essere ridotta, pertanto si deve considerare la necessità di aggiustare la dose come nei pazienti con compromissione renale (le raccomandazioni sul regime posologico per i pazienti con insufficienza renale sono indicate di seguito).

Pazienti con compromissione della funzione renale.

L'uso di Xeplion® nei pazienti con compromissione della funzione renale non è stato studiato sistematicamente. Ai pazienti con lieve compromissione della funzione renale (clearance della creatinina ≥ 50 a < 80 ml/min) si raccomanda di iniziare il trattamento con paliperidone palmitato con una dose da 100 mg nel 1° giorno di trattamento e da 75 mg nell'8° giorno di trattamento (entrambe le iniezioni nel muscolo deltoide). La dose di mantenimento mensile raccomandata è di 50 mg nel muscolo deltoide o gluteo, anche se in base alla tollerabilità individuale e/o efficacia la dose può essere aumentata o ridotta nell'intervallo 25–100 mg.

Xeplion® non è raccomandato per i pazienti con compromissione renale moderata o grave (clearance della creatinina < 50 ml/min) (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Pazienti con compromissione della funzione epatica.

Sulla base dei dati degli studi con paliperidone orale, nei pazienti con lieve o moderata compromissione epatica non è necessario un aggiustamento della dose. L'uso di paliperidone nei pazienti con grave compromissione epatica non è stato studiato, pertanto Xeplion® deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Modalità di somministrazione.

Xeplion® è destinato esclusivamente alla somministrazione intramuscolare. Xeplion® non deve essere somministrato per altre vie. Il farmaco deve essere iniettato lentamente e profondamente nel muscolo deltoide o gluteo. Le iniezioni devono essere effettuate esclusivamente da personale medico qualificato. Il contenuto di una siringa deve essere somministrato completamente in un'unica iniezione; non è consentito suddividere la dose in più iniezioni.

Per raggiungere rapidamente la concentrazione terapeutica, le iniezioni nel primo e nell'ottavo giorno di trattamento devono essere somministrate nel muscolo deltoide (vedi sezione «Farmacocinetica»). Successivamente, la dose di mantenimento mensile può essere somministrata nel muscolo deltoide o gluteo. Si deve considerare la possibilità di alternare i muscoli (deltoide e gluteo) in caso di dolore nel sito di iniezione (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Si deve anche alternare la somministrazione da sinistra a destra.

Somministrazione delle iniezioni nel muscolo deltoide.

La lunghezza dell'ago raccomandata per la somministrazione di Xeplion® nel muscolo deltoide dipende dal peso corporeo del paziente. Per i pazienti con peso corporeo ≥ 90 kg si raccomanda l'ago lungo incluso nel kit. Per i pazienti con peso corporeo < 90 kg si raccomanda l'ago corto incluso nel kit. Si deve alternare la somministrazione tra il muscolo deltoide sinistro e destro.

Somministrazione delle iniezioni nel muscolo gluteo.

Per la somministrazione di Xeplion® nel muscolo gluteo si raccomanda l'ago lungo incluso nel kit. Le iniezioni devono essere effettuate nel quadrante supero-esterno della natica. Si deve alternare la somministrazione tra il gluteo destro e sinistro.

Istruzioni per l’uso (informazioni destinate esclusivamente al personale sanitario).

La sospensione è destinata solo per uso singolo. Prima dell'uso, ispezionare visivamente la presenza di particelle estranee. Non utilizzare se sono presenti particelle visibili.

1. Agitare vigorosamente la siringa per 10 secondi affinché il contenuto diventi una sospensione omogenea.

2. Selezionare l'ago appropriato.

La dose iniziale di Xeplion® (150 mg) viene somministrata per via intramuscolare nel muscolo deltoide nel primo giorno di trattamento. La seconda iniezione della dose iniziale di Xeplion® (100 mg) viene anch'essa somministrata nel muscolo deltoide dopo 1 settimana (ottavo giorno di trattamento). Per la somministrazione nel muscolo deltoide, nei pazienti con peso corporeo < 90 kg si utilizza l'ago corto (con corpo blu), mentre nei pazienti con peso corporeo > 90 kg si utilizza l'ago lungo (con corpo grigio).

Nei pazienti che ricevevano risperidone a rilascio prolungato per iniezione, la prima iniezione di Xeplion® (in dosi da 25 mg a 150 mg) può essere somministrata sia nel muscolo deltoide che in quello gluteo nel giorno della successiva iniezione programmata.

La somministrazione della dose di mantenimento mensile deve avvenire nel muscolo deltoide o gluteo. Per la somministrazione nel muscolo gluteo si deve utilizzare l'ago lungo (con corpo grigio).

1. Tenendo la siringa verticalmente, rimuovere il tappo di gomma ruotando delicatamente in senso orario.

2. Aprire parzialmente l'imballaggio dell'ago protetto, afferrare il cappuccio dell'ago attraverso l'imballaggio e inserire la siringa nel cappuccio Luer dell'ago ruotando delicatamente in senso orario.

3. Rimuovere il cappuccio dall'ago tirandolo lungo l'ago. Non ruotare il cappuccio, poiché ciò potrebbe indebolire il collegamento tra ago e siringa.

4. Orientare la siringa con l'ago verso l'alto ed espellere l'aria dalla siringa premendo leggermente sul pistone.

5. Iniettare l'intero contenuto della siringa nel muscolo scelto (deltoide o gluteo).

Si deve evitare la somministrazione sottocutanea o intravascolare.

1. Dopo il completamento dell'iniezione, attivare il meccanismo di protezione dell'ago utilizzando il dito medio (fig. 8a), l'indice (fig. 8b) o una superficie rigida (fig. 8c). Il meccanismo di protezione è attivato se si sente un clic. Smaltire correttamente la siringa con l'ago.

8a

8b

8c

Popolazione pediatrica.

La sicurezza e l'efficacia di Xeplion® nei bambini non sono state stabilite. Non sono disponibili dati.

Sovradosaggio.

Sintomi.

In generale, i sintomi da sovradosaggio di Xeplion® corrispondono a un potenziamento dell'azione farmacologica nota del paliperidone, ad esempio sonnolenza e sedazione, tachicardia, ipotensione, allungamento dell'intervallo QT, sintomi extrapiramidali. Torsione di punta e fibrillazione ventricolare sono state osservate in caso di sovradosaggio con formulazioni orali di paliperidone. In caso di sovradosaggio acuto, si deve considerare la possibilità che il paziente abbia assunto più farmaci.

Trattamento.

Nel trattamento del sovradosaggio si deve considerare il rilascio prolungato e il lungo emivita del paliperidone. Non esiste un antidoto specifico per il paliperidone. Le misure in caso di sovradosaggio comprendono terapia sintomatica e monitoraggio dello stato clinico del paziente.

Si devono adottare misure di supporto generale, garantire e mantenere la pervietà delle vie aeree, una ventilazione adeguata e saturazione ematica di ossigeno.

Si deve iniziare immediatamente il monitoraggio della funzione cardiovascolare, compreso il monitoraggio continuo dell'ECG, per rilevare eventuali aritmie. In caso di ipotensione e collasso circolatorio, si devono adottare misure appropriate, come somministrazione endovenosa di soluzioni e/o simpaticomimetici. In caso di sintomi extrapiramidali gravi, si utilizzano farmaci colinolitici. Lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato fino al completo recupero.

Effetti indesiderati.

Profilo di sicurezza.

Gli effetti indesiderati più comuni osservati negli studi clinici sono stati insonnia, cefalea, ansia, infezioni delle vie respiratorie superiori, reazioni nel sito di iniezione, parkinsonismo, aumento di peso, acatisia, agitazione, sedazione/sonnolenza, nausea, costipazione, capogiri, dolore muscoloscheletrico, tachicardia, tremore, dolore addominale, vomito, diarrea, debolezza e distonia. Tra questi, acatisia e sedazione/sonnolenza si sono dimostrati effetti indesiderati dipendenti dalla dose.

Gli effetti indesiderati osservati con l'uso di paliperidone sono riportati nella tabella 3, classificati per sistemi organi e frequenza di comparsa negli studi clinici con paliperidone palmitato. All'interno di ciascun sottogruppo di frequenza, gli eventi avversi sono elencati in ordine decrescente di gravità. La frequenza è definita come: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100, < 1/10), non frequente (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000) e non noto (non può essere determinato dai dati disponibili).

Tabella 3

a La frequenza degli effetti indesiderati è definita come «non nota», poiché non sono stati osservati negli studi clinici con paliperidone palmitato. Tali effetti indesiderati sono stati riportati in segnalazioni spontanee nel periodo post-marketing e la loro frequenza non può essere determinata, oppure sono stati osservati negli studi clinici con risperidone (qualsiasi forma farmaceutica) o con paliperidone orale.

b Vedere il paragrafo «Iperprolattinemia» più avanti.

c Vedere il paragrafo «Sintomi extrapiramidali» più avanti.

d Negli studi controllati con placebo, il diabete mellito è stato riportato nello 0,32% dei pazienti nel gruppo Xeplion® rispetto allo 0,39% dei pazienti nel gruppo placebo. La frequenza complessiva in tutti gli studi clinici con paliperidone palmitato è stata dello 0,65%.

e L’insonnia comprende disturbi dell’addormentamento e disturbi intrasomnici. Le convulsioni comprendono crisi epilettiche generalizzate. L’edema comprende edema generalizzato, edema periferico ed edema puntuale. I disturbi mestruali comprendono mestruazioni irregolari, amenorrea e oligomenorrea.

Effetti indesiderati osservati con risperidone

Il paliperidone è il metabolita attivo del risperidone, pertanto i profili di effetti indesiderati di queste due sostanze sono comparabili (incluse le forme farmaceutiche orali e parenterali).

Descrizione di selezionati effetti indesiderati

Reazioni anafilattiche.

Durante il periodo post-marketing sono stati riportati raramente casi di reazioni anafilattiche dopo somministrazione di iniezioni di Xeplion® in pazienti precedentemente stabilizzati con risperidone orale o paliperidone orale (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Reazioni nel sito di iniezione.

L’effetto indesiderato più comune riportato associato alla somministrazione del medicinale è stato il dolore. La maggior parte di queste reazioni era di intensità da lieve a moderata. In tutti gli studi di Fase II e III, la valutazione del dolore nel sito di iniezione mediante scala analogica visiva ha mostrato una tendenza alla riduzione della frequenza e dell’intensità del dolore nel tempo. Le iniezioni nel muscolo deltoide sono state percepite come più dolorose rispetto a quelle nel muscolo gluteo. Altre reazioni nel sito di iniezione erano generalmente di lieve entità e comprendevano indurimento (frequente), prurito (non frequente) e formazione di noduli (raro).

Sintomi extrapiramidali.

I sintomi extrapiramidali comprendono: parkinsonismo (inclusi ipersalivazione, rigidità muscoloscheletrica, parkinsonismo, salivazione, rigidità ad ingranaggio, bradikinesia, ipocinesia, facies amimica, tensione muscolare, akinèsia, rigidità dei muscoli del collo, andatura parkinsoniana, disturbi del riflesso glabellare e tremore parkinsoniano a riposo), akatisia (inclusa akatisia, irrequietezza, ipercinesia e sindrome delle gambe senza riposo), discinesia (inclusa discinesia, scatti muscolari, coreoatetosi, atetosi e mioclonus), distonia (inclusa distonia, ipertonia, torticollis, contrazioni muscolari involontarie, contratture muscolari, blefarospasmo, movimenti involontari degli occhi, paralisi della lingua, tic dei muscoli facciali, laringospasmo, miotonia, opistotonos, spasmo orofaringeo, pleurotonus, spasmo della lingua e trisma) e tremore. Si noti che è incluso un elenco più ampio di sintomi, che non necessariamente hanno origine extrapiramidale.

Aumento di peso.

Nello studio della settimana 13 con dose iniziale di 150 mg, l’aumento di peso corporeo ≥ 7% nei pazienti è stato dose-dipendente e osservato con una frequenza del 5% nel gruppo placebo rispetto al 6%, 8% e 13% nei gruppi Xeplion® 25 mg, 100 mg e 150 mg, rispettivamente.

Durante il periodo transitorio/aperto di mantenimento di 33 settimane dello studio a lungo termine sulla prevenzione delle ricadute, il 12% dei pazienti trattati con Xeplion® ha soddisfatto questo criterio (aumento di peso ≥ 7% dalla fase in doppio cieco fino al punto finale); l’aumento medio di peso corporeo (deviazione standard) rispetto al livello basale aperto è stato di +0,7 (4,79) kg.

Iperprolattinemia.

Negli studi clinici è stato osservato un aumento medio dei livelli sierici di prolattina nei pazienti di entrambi i sessi trattati con Xeplion®. Sono stati riportati effetti indesiderati potenzialmente correlati all’aumento dei livelli di prolattina (ad esempio amenorrea, galattorrea, disturbi mestruali, ginecomastia) in generale in < 1% dei pazienti.

Effetti indesiderati tipici di questa classe di medicinali.

Prolungamento dell’intervallo QT, aritmie ventricolari (fibrillazione ventricolare, tachicardia ventricolare), morte improvvisa di causa sconosciuta, arresto cardiaco, fibrillazione atriale possono verificarsi con l’uso di farmaci antipsicotici. Sono stati riportati casi di tromboembolia venosa, inclusi casi di embolia polmonare e trombosi venosa profonda, durante il trattamento con farmaci antipsicotici (frequenza non nota).

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore ai 30 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Non mescolare Xeplion® con altri medicinali.

Confezionamento.

0,5 ml o 0,75 ml o 1,0 ml o 1,5 ml in siringa preriempita; 1 siringa e 2 aghi per iniezioni intramuscolari in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttori.

Responsabili del rilascio del lotto:

Janssen Pharmaceutica NV / Janssen Pharmaceutica NV

Cilag AG / Cilag AG

Sede dei produttori e loro indirizzi.

Turnhoutseweg 30, Beerse, 2340, Belgio /
Turnhoutseweg 30, Beerse, 2340, Belgium.

Hochstrasse 201, Schaffhausen 8200, Svizzera /
Hochstrasse 201, 8200 Schaffhausen, Switzerland.