Xeplion®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO KSEPION® (XEPLION®)

Composición:

Principio activo: paliperidona palmitato;

1 ml de suspensión contiene paliperidona palmitato en cantidad equivalente a 100 mg de paliperidona;

Excipientes: polisorbato 20; polietilenglicol 4000; ácido cítrico, monohidrato; fosfato disódico anhidro; fosfato dihidrosódico monohidrato; hidróxido sódico; agua para inyección.

Forma farmacéutica. Suspensión inyectable de acción prolongada.

Propiedades físico-químicas principales: suspensión de color blanco o casi blanco, libre de partículas extrañas.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antipsicóticos. Código ATC N05A X13.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Mecanismo de acción.

El paliperidón es un agente bloqueante selectivo de los efectos monoaminérgicos, cuyas propiedades farmacológicas difieren de las de los neurolépticos tradicionales. El paliperidón se une fuertemente a los receptores serotoninérgicos 5-HT2 y dopaminérgicos D2. El paliperidón también bloquea los receptores adrenérgicos alfa 1 y, en menor grado, los receptores adrenérgicos alfa 2 y los receptores histamínicos H1. La actividad farmacológica de los enantiómeros (+) y (-) del paliperidón es cuantitativa y cualitativamente igual.

El paliperidón no se une a los receptores colinérgicos. A pesar de que el paliperidón es un antagonista D2 potente que reduce los síntomas positivos de la esquizofrenia, provoca menor catalepsia y disminuye las funciones motoras en menor medida que los neurolépticos tradicionales. El antagonismo central predominante sobre la serotonina puede reducir la tendencia del paliperidón a provocar síntomas extrapiramidales.

Farmacocinética.

Absorción y distribución.

El paliperidón palmítico es un éster inactivo del paliperidón y del ácido palmítico. Debido a su baja solubilidad en agua, el paliperidón palmítico, tras la administración intramuscular, se disuelve lentamente, luego se hidroliza a paliperidón y se absorbe en la circulación sistémica. Tras una administración intramuscular única, la concentración de paliperidón en plasma sanguíneo (Tmax) aumenta lentamente, alcanzando su máximo a los 13 días. La liberación de la sustancia se detecta ya desde el primer día y se mantiene al menos durante 4 meses.

Tras una administración única de 25–150 mg en el músculo deltoides, la Cmax es en promedio un 28 % mayor que tras la administración en el músculo glúteo. Las dos primeras inyecciones en el músculo deltoides (150 mg el día 1 y 100 mg el día 8) permiten alcanzar rápidamente la concentración terapéutica de la sustancia. Las características de liberación del componente activo y el esquema de dosificación del paliperidón palmítico garantizan el mantenimiento prolongado de la concentración terapéutica. Con dosis de paliperidón palmítico de 25–150 mg, el nivel sistémico total de paliperidón varió proporcionalmente a la dosis, y la Cmax con dosis superiores a 50 mg aumentó menos que proporcionalmente a la dosis. La relación media entre la concentración máxima y la concentración en estado de equilibrio del paliperidón tras la administración de 100 mg de paliperidón palmítico en el músculo glúteo fue de 1,8, y tras la administración en el músculo deltoides fue de 2,2. La mediana del período de semivida del paliperidón tras la administración de paliperidón palmítico en dosis de 25–150 mg osciló entre 25 y 49 días.

La biodisponibilidad absoluta de Xeplion® es del 100 %.

Tras la administración de paliperidón palmítico, su enantiómero (-) se transforma parcialmente en el enantiómero (+), y la relación AUC (+)/(-) es aproximadamente de 1,6–1,8.

El paliperidón racémico se une a las proteínas plasmáticas en un 74 %.

Metabolismo y eliminación.

Una semana después de la administración oral única de 1 mg de paliperidón marcado con 14C con liberación inmediata del componente activo, se excreta en orina sin cambios el 59 % de la dosis administrada; esto indica la ausencia de un metabolismo significativo del fármaco en el hígado. Aproximadamente el 80 % de la radioactividad administrada se detectó en la orina y el 11 % en las heces. Se conocen cuatro vías de metabolismo del fármaco in vivo, pero ninguna de ellas supone más del 6,5 % de la dosis administrada: desalquilación, hidroxilación, deshidrogenación y escisión del grupo benzisoxazol. Aunque los estudios in vitro sugieren un cierto papel de CYP2D6 y CYP3A4 en el metabolismo del paliperidón, no existen datos sobre un papel significativo de estas isoformas en el metabolismo del paliperidón in vivo. El análisis farmacocinético poblacional no reveló diferencias notables en el aclaramiento del paliperidón tras la administración oral del fármaco en pacientes con metabolismo activo o deficiente de sustratos CYP2D6. Los estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos mostraron que el paliperidón no inhibe significativamente el metabolismo de fármacos por las isoformas del citocromo P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 y CYP3A5.

En estudios in vitro, el paliperidón mostró propiedades de sustrato de la glucoproteína P, y en concentraciones altas, propiedades de inhibidor débil de la glucoproteína P. No existen datos correspondientes in vivo, y la relevancia clínica de estos hallazgos es desconocida.

Inyecciones de paliperidón palmítico de acción prolongada en comparación con la administración oral de paliperidón de acción prolongada.

Xeplion® está diseñado para proporcionar un efecto prolongado del paliperidón durante un mes, mientras que el paliperidón oral de acción prolongada en forma de comprimidos debe administrarse diariamente. El régimen de inicio del tratamiento con Xeplion® (150 mg/100 mg en el músculo deltoides el día 1/día 8) es necesario para alcanzar rápidamente el estado de concentraciones en equilibrio del paliperidón al inicio del tratamiento, sin necesidad de formas orales.

En general, la concentración de paliperidón en plasma sanguíneo durante el período de carga con Xeplion® se mantuvo en el mismo rango que tras la administración oral de paliperidón con liberación prolongada en dosis de 6–12 mg. El esquema de carga con Xeplion® garantiza el mantenimiento de la concentración dentro de este rango incluso al final del intervalo entre dosis (días 8 y 36). Debido a las diferencias en el perfil de cambio de la concentración mediana de paliperidón en plasma sanguíneo tras la administración de ambos fármacos, se debe tener precaución al comparar directamente su farmacocinética.

Categorías especiales de pacientes.

Alteración de la función hepática.

El paliperidón no sufre un metabolismo significativo en el hígado. Aunque no se ha estudiado la administración de Xeplion® en pacientes con alteración de la función hepática, no se requiere ajuste de dosis en casos de alteración hepática leve o moderada. Durante un estudio con paliperidón oral en pacientes con alteración hepática de grado medio (clase B según Child-Pugh), la concentración de paliperidón libre en plasma sanguíneo fue similar a la de voluntarios sanos. No se ha estudiado la administración de paliperidón en pacientes con alteración hepática grave.

Alteración de la función renal.

Se ha investigado la distribución del paliperidón tras la administración oral única de una tableta de paliperidón de 3 mg con liberación prolongada del componente activo en pacientes con diferentes grados de alteración renal. Con la disminución del aclaramiento de creatinina, la excreción del paliperidón se redujo. El aclaramiento total del paliperidón disminuyó en promedio un 32 % en alteración renal leve (ClCr 50–80 ml/min), un 64 % en alteración moderada (ClCr 30–50 ml/min) y un 71 % en alteración grave (ClCr 10–30 ml/min), lo que resultó en un aumento del nivel sistémico medio (AUCinf) en 1,5, 2,6 y 4,8 veces, respectivamente, en comparación con voluntarios sanos. Debido al número limitado de pacientes con alteración renal leve y al modelado farmacocinético, se recomienda reducir la dosis en estos pacientes (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Pacientes de edad avanzada.

El análisis farmacocinético poblacional no demostró dependencia de los parámetros farmacocinéticos respecto a la edad.

Índice de masa corporal/masa corporal.

Los estudios farmacocinéticos del paliperidón palmítico mostraron concentraciones plasmáticas de paliperidón ligeramente más bajas (10–20 %) en pacientes con sobrepeso u obesidad en comparación con pacientes con masa corporal normal (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Afiliación racial.

El análisis farmacocinético poblacional de los estudios con paliperidón oral tras la administración de Xeplion® no mostró dependencia de los parámetros farmacocinéticos respecto a la afiliación racial.

Sexo.

No se observaron diferencias clínicamente importantes entre mujeres y hombres.

Hábito de fumar.

Basado en datos in vitro con enzimas hepáticas humanas, el paliperidón no es sustrato de CYP1A2; por lo tanto, el tabaquismo no debería afectar la farmacocinética del paliperidón. No se ha estudiado el efecto del tabaquismo sobre la farmacocinética del paliperidón tras la administración de Xeplion®. El análisis farmacocinético poblacional basado en datos de paliperidón oral mostró concentraciones ligeramente más bajas en pacientes con hábito de fumar. Esta diferencia no tiene relevancia clínica.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de mantenimiento de los síntomas de la esquizofrenia en adultos cuyo estado se haya estabilizado previamente con paliperidona o risperidona.

En casos individuales, en pacientes adultos con esquizofrenia que hayan respondido previamente de forma eficaz al tratamiento con paliperidona o risperidona, puede administrarse Xeplion® sin estabilización previa con formas orales de estos fármacos, siempre que los síntomas psicóticos del paciente sean de leve a moderados y que esté indicado el tratamiento con formas inyectables de liberación prolongada.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento, o al risperidona.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Se recomienda precaución al administrar paliperidona palmitato junto con medicamentos que prolongan el intervalo QT, tales como antiarrítmicos de clase IA (por ejemplo, quinidina, disopiramida) y clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol), algunos antihistamínicos, antipsicóticos y antimaláricos (por ejemplo, mefloquina). Esta lista es informativa y puede no ser exhaustiva.

Capacidad de Xeplion® para afectar a otros medicamentos.

No se espera que la paliperidona produzca interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes con fármacos metabolizados por las isoenzimas del sistema del citocromo P450.

Debido al efecto primario de la paliperidona sobre el SNC (véase la sección «Reacciones adversas»), debe tenerse precaución al administrar Xeplion® en combinación con otras sustancias que afecten al SNC, como ansiolíticos, la mayoría de los neurolépticos, hipnóticos, opioides o alcohol.

La paliperidona puede reducir el efecto de la levodopa y de otros agonistas dopaminérgicos. Si fuera necesaria esta combinación, especialmente en la fase terminal de la enfermedad de Parkinson, se debe administrar la dosis más baja eficaz del fármaco.

Dado que la paliperidona palmitato puede provocar hipotensión ortostática (véase la sección «Precauciones de uso»), existe la posibilidad de un efecto aditivo que intensifique este efecto cuando se administra conjuntamente con otros medicamentos que producen el mismo efecto, por ejemplo, otros antipsicóticos o antidepresivos tricíclicos.

Debe tenerse precaución al administrar Xeplion® en combinación con medicamentos que reducen el umbral convulsivo (como fenotiazinas o butirofenonas, antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la recaptación de serotonina, tramadol, mefloquina, entre otros).

La administración combinada de paliperidona de liberación prolongada por vía oral (12 mg una vez al día) y valproato sódico (entre 500 mg y 2000 mg una vez al día) no afecta a la farmacocinética del valproato sódico.

No existen datos clínicos sobre la interacción entre Xeplion® y medicamentos a base de litio, aunque no se espera una interacción farmacocinética.

Capacidad de otros medicamentos para afectar a Xeplion®.

Estudios in vitro indican una participación mínima potencial de CYP2D6 y CYP3A4 en el metabolismo de la paliperidona. Actualmente no hay datos que sugieran que estas enzimas desempeñen un papel importante en su metabolismo. La administración concomitante de paliperidona oral con paroxetina, un inhibidor potente de CYP2D6, no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de la paliperidona.

La administración concomitante de paliperidona de liberación prolongada por vía oral (una vez al día) y carbamazepina (200 mg dos veces al día) provocó una reducción media de aproximadamente el 37 % en la Cmax y el AUC de la paliperidona. Esta reducción se debe principalmente a un aumento del 35 % en el aclaramiento renal de la paliperidona, probablemente debido a la activación del glicoproteína P renal por la carbamazepina. La ligera disminución en la cantidad de fármaco excretado inalterado por la orina sugiere que la carbamazepina influye débilmente, a través del CYP, en el metabolismo o en la biodisponibilidad de la paliperidona. Al iniciar el tratamiento con carbamazepina, se debe revisar la dosis de paliperidona palmitato y, si fuera necesario, aumentarla. Por el contrario, al suspender la carbamazepina, se debe revisar la dosis de paliperidona palmitato y, si fuera necesario, reducirla.

La administración concomitante de paliperidona de liberación prolongada por vía oral (tabletas de 12 mg) con valproato sódico de liberación prolongada (dos tabletas de 500 mg una vez al día) provocó un aumento de aproximadamente el 50 % en la Cmax y el AUC de la paliperidona, probablemente debido a un incremento en la absorción oral. Dado que la paliperidona no afecta al aclaramiento sistémico, no se espera una interacción clínicamente significativa entre el valproato sódico de liberación prolongada y Xeplion® para inyección intramuscular. Este tipo de interacción no ha sido estudiado con Xeplion®.

Administración concomitante de Xeplion® con risperidona o paliperidona oral.

Dado que la paliperidona es el metabolito activo principal de la risperidona, debe tenerse precaución al administrar conjuntamente risperidona o paliperidona oral con Xeplion® durante períodos prolongados. Los datos sobre la seguridad de la administración concomitante de Xeplion® con otros medicamentos antipsicóticos son limitados.

Administración concomitante de Xeplion® con psicoestimulantes.

La administración concomitante de psicoestimulantes (por ejemplo, metilfenidato) con paliperidona puede provocar la aparición de síntomas extrapiramidales al modificar uno o ambos fármacos durante el tratamiento (véase la sección «Precauciones de uso»).

Características de uso.

Uso en pacientes en fase aguda o con estado mental grave.

Xeplion® no debe administrarse a pacientes inestables en fase aguda o con estado mental grave cuando se requiere un control rápido de los síntomas.

Intervalo QT.

Como con otros neurolépticos, debe tenerse precaución al administrar paliperidona palmitato a pacientes con enfermedades cardiovasculares o antecedentes familiares de prolongación del intervalo QT, así como cuando se administre simultáneamente con otros medicamentos que puedan prolongar el intervalo QT.

Síndrome neuroléptico maligno.

Durante el uso de paliperidona se han notificado casos de síndrome neuroléptico maligno (SNM), caracterizado por hipertermia, rigidez muscular, inestabilidad del sistema nervioso autónomo, alteración de la conciencia y aumento de los niveles séricos de creatinfosfocinasa. Además, pueden observarse mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. Si aparecen síntomas que sugieran SNM, debe suspenderse el tratamiento con paliperidona.

Discinesia tardía/síntomas extrapiramidales.

El uso de antagonistas de los receptores de dopamina puede provocar discinesia tardía, caracterizada por movimientos rítmicos involuntarios, principalmente de la lengua y/o músculos faciales. Si aparecen síntomas de discinesia tardía, debe considerarse la posibilidad de suspender todos los neurolépticos, incluida la paliperidona palmitato.

Debe tenerse precaución en pacientes que reciben simultáneamente psicoestimulantes (por ejemplo, metilfenidato) y paliperidona, ya que existe riesgo de aparición de síntomas extrapiramidales al ajustar la dosis de alguno de los medicamentos. Se recomienda la suspensión gradual de psicoestimulantes (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis.

Durante el uso de Xeplion® se han notificado casos de leucopenia, neutropenia y agranulocitosis. La agranulocitosis se ha notificado muy raramente (< 1/10 000 pacientes) en el período poscomercialización. Durante los primeros meses de tratamiento, deben vigilarse los pacientes con antecedentes de leucopenia significativa clínicamente o leucopenia/neutropenia inducida por medicamentos, y ante los primeros síntomas de disminución clínicamente significativa del recuento de leucocitos, debe considerarse la interrupción del tratamiento con Xeplion® si no existen otros factores causales. Los pacientes con neutropenia clínicamente significativa deben examinarse cuidadosamente en busca de fiebre u otros síntomas de infección y deben tomarse medidas adecuadas rápidamente si aparecen tales síntomas. Los pacientes con neutropenia grave (recuento absoluto de neutrófilos < 1×10⁹/l) deben interrumpir el tratamiento con Xeplion® hasta la recuperación del recuento adecuado de leucocitos.

Reacciones de hipersensibilidad.

Durante el período poscomercialización, se han notificado raramente casos de reacciones anafilácticas en pacientes que previamente toleraban bien la risperidona oral o la paliperidona oral (ver secciones «Indicaciones» y «Reacciones adversas»).

Si ocurren reacciones de hipersensibilidad, debe interrumpirse el tratamiento con Xeplion®, proporcionar medidas de soporte clínicamente adecuadas y vigilar al paciente hasta la desaparición de los síntomas (ver secciones «Contraindicaciones» y «Reacciones adversas»).

Hiperglucemia y diabetes mellitus.

Durante el tratamiento con paliperidona se han notificado casos de hiperglucemia, aparición y empeoramiento de diabetes mellitus preexistente, incluyendo coma diabético y cetoacidosis. Se recomienda un monitoreo adecuado según las recomendaciones para el uso de medicamentos antipsicóticos. Los pacientes que reciben Xeplion® deben examinarse en busca de síntomas de hiperglucemia (como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad), y en pacientes con diabetes mellitus preexistente debe controlarse cuidadosamente el nivel de glucosa.

Aumento de peso.

Durante el uso de Xeplion® se han notificado casos de aumento significativo de peso. Debe controlarse regularmente el peso corporal.

Uso en pacientes con tumores dependientes de prolactina.

Estudios con cultivos de tejidos sugieren que el crecimiento patológico de células del tejido mamario puede ser estimulado por la prolactina. Aunque estudios clínicos y epidemiológicos aún no han demostrado una relación clara con el uso de medicamentos antipsicóticos, este grupo de medicamentos debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de tales enfermedades. La paliperidona debe usarse con precaución en pacientes con tumores que puedan ser dependientes de prolactina.

Hipotensión ortostática.

Debido a su actividad bloqueadora alfa, la paliperidona puede provocar hipotensión ortostática en algunos pacientes. Según datos combinados de tres estudios controlados con placebo de 6 semanas con dosis fija de paliperidona oral (tabletas de liberación prolongada de 3 mg, 6 mg, 9 mg y 12 mg), se notificó hipotensión ortostática en un 2,5 % de los pacientes en el grupo de paliperidona frente a un 0,8 % en el grupo placebo. Xeplion® debe usarse con precaución en pacientes con enfermedades cardiovasculares (como insuficiencia cardíaca, infarto o isquemia miocárdica, alteraciones de la conducción cardíaca), alteraciones del flujo sanguíneo cerebral o estados que conducen a la disminución de la presión (como deshidratación, disminución del volumen sanguíneo).

Convulsiones.

Como con otros neurolépticos, Xeplion® debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones u otros estados en los que el umbral convulsivo puede estar disminuido.

Alteraciones de la función renal.

En pacientes con alteraciones de la función renal, las concentraciones plasmáticas de paliperidona aumentan, por lo que la dosis debe ajustarse individualmente en pacientes con alteraciones leves. Xeplion® no se recomienda en pacientes con alteraciones de la función renal de moderada a grave (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min) (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Propiedades farmacológicas»).

Alteraciones de la función hepática.

No hay datos sobre el uso de paliperidona en pacientes con alteraciones graves de la función hepática (clase C según la escala de Child-Pugh). En tales pacientes, la paliperidona debe usarse con precaución.

Pacientes ancianos con demencia.

No se ha estudiado el uso de paliperidona palmitato en ancianos con demencia. Xeplion® debe usarse con precaución en estos pacientes debido al riesgo de accidente cerebrovascular. Dado que la paliperidona es un metabolito activo de la risperidona, debe tenerse en cuenta la experiencia con el uso de risperidona, indicada a continuación.

Mortalidad general.

Un metaanálisis de 17 estudios clínicos controlados con participación de pacientes ancianos con demencia que recibieron otros neurolépticos atípicos, incluyendo risperidona, aripiprazol, olanzapina y quetiapina, mostró un aumento de la mortalidad en comparación con pacientes que recibieron placebo. Entre los pacientes que recibieron risperidona y placebo, la mortalidad fue del 4 % y 3,1 %, respectivamente.

Reacciones cerebrovasculares.

Durante estudios clínicos aleatorizados y controlados con placebo sobre el uso de ciertos antipsicóticos atípicos, incluyendo risperidona, aripiprazol y olanzapina, en ancianos con demencia, se observó un aumento tres veces mayor del riesgo de reacciones adversas cerebrovasculares. El mecanismo del aumento del riesgo es desconocido.

Enfermedad de Parkinson y demencia con cuerpos de Lewy.

Los médicos deben considerar la relación riesgo/beneficio al usar neurolépticos, incluyendo paliperidona palmitato, en pacientes con enfermedad de Parkinson o demencia con cuerpos de Lewy, ya que en ambos grupos de pacientes puede haber un riesgo aumentado de desarrollar síndrome neuroléptico maligno (SNM) y una mayor sensibilidad a los neurolépticos. Las manifestaciones de mayor sensibilidad pueden incluir confusión mental, disminución de la sensibilidad al dolor, inestabilidad al caminar con caídas frecuentes y síntomas extrapiramidales.

Priapismo.

Se ha notificado que medicamentos antipsicóticos (incluyendo risperidona), que tienen propiedades alfa-adrenoblqueadoras, pueden provocar priapismo. Se han notificado casos de priapismo durante el período poscomercialización con paliperidona oral, que es el metabolito activo de la risperidona. A los pacientes se les debe recomendar buscar atención médica si el priapismo no desaparece en 4 horas.

Regulación de la temperatura corporal.

El uso de neurolépticos se ha asociado con un deterioro de la capacidad del organismo para reducir la temperatura interna del cuerpo. Se recomienda precaución al prescribir paliperidona palmitato a pacientes que puedan estar expuestos a factores que aumenten la temperatura corporal, como ejercicio intenso, altas temperaturas ambientales, uso de medicamentos con actividad colinolítica y deshidratación.

Tromboembolismo venoso.

Se han notificado casos de tromboembolismo venoso durante el uso de medicamentos antipsicóticos. Dado que los pacientes que reciben medicamentos antipsicóticos frecuentemente tienen factores de riesgo para tromboembolismo venoso, esto debe tenerse en cuenta antes y durante el tratamiento con paliperidona palmitato, y deben tomarse las medidas adecuadas.

Efecto antiemético.

Estudios preclínicos con paliperidona revelaron un efecto antiemético. Este efecto en humanos puede enmascarar síntomas de sobredosis de ciertos medicamentos o condiciones como obstrucción intestinal, síndrome de Reye o tumor cerebral.

Administración.
Al administrar Xeplion® debe tenerse precaución para evitar la inyección accidental del medicamento en un vaso sanguíneo.

Síndrome intraoperatorio de la iris flácida (SIAF).

Se han observado casos de síndrome intraoperatorio de la iris flácida durante cirugía de cataratas en pacientes que recibían medicamentos con acción bloqueadora alfa-adrenérgica, como Xeplion® (ver sección «Reacciones adversas»).

El SIAF puede aumentar el riesgo de complicaciones oculares durante y después de la cirugía. Antes de cualquier intervención quirúrgica, debe informarse al médico sobre el uso de bloqueadores alfa-1-adrenérgicos. No se han aclarado los beneficios potenciales de suspender el medicamento antes de la cirugía, por lo que deben evaluarse los riesgos de interrumpir la terapia antipsicótica.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

No hay datos suficientes sobre el uso de paliperidona durante el embarazo. En estudios en animales no se observó ninguna acción teratogénica de la paliperidona palmitato intramuscular o de la paliperidona oral, pero se observaron otros tipos de toxicidad reproductiva. En recién nacidos cuyas madres tomaron antipsicóticos, incluyendo paliperidona, durante el tercer trimestre del embarazo, es probable el desarrollo de reacciones adversas como síntomas extrapiramidales y síntomas de abstinencia tras el nacimiento, con diferentes grados de severidad y duración. Se han notificado agitación, hipertonía, hipotonía, temblores, somnolencia, alteraciones respiratorias o alteraciones alimenticias. Debido a lo anterior, los recién nacidos deben vigilarse cuidadosamente. Xeplion® solo debe administrarse durante el embarazo si es absolutamente necesario, evaluando cuidadosamente beneficios y riesgos.

Lactancia.

La paliperidona pasa a la leche materna en cantidades suficientes como para afectar al recién nacido si la madre recibe dosis terapéuticas del medicamento. No debe usarse Xeplion® durante el período de lactancia.

Capacidad de concepción.

En estudios preclínicos no se observó efecto adverso relevante.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

La paliperidona puede tener un efecto leve o moderado sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria debido a posibles reacciones adversas del sistema nervioso y órganos de la visión, como sedación, somnolencia, pérdida de conciencia y visión borrosa (ver sección «Reacciones adversas»). Por lo tanto, se debe recomendar a los pacientes que eviten conducir automóviles u otras máquinas móviles hasta que se determine su sensibilidad individual a Xeplion®.

Vía de administración y dosis.

La dosis recomendada de Xeplion® es de 150 mg el primer día de tratamiento y de 100 mg a la semana siguiente (octavo día de tratamiento). Con el fin de alcanzar rápidamente la concentración terapéutica, ambas inyecciones deben administrarse en el músculo deltoides (véase la sección «Farmacocinética*»*). La tercera dosis debe administrarse un mes después de la segunda dosis inicial. La dosis de mantenimiento mensual recomendada es de 75 mg; dependiendo de la tolerancia individual y/o eficacia, la dosis puede aumentarse o reducirse en el rango de 25 a 150 mg. A los pacientes con sobrepeso u obesidad puede ser necesario aumentar la dosis. Después de la segunda dosis inicial, las siguientes inyecciones de mantenimiento pueden administrarse en el músculo deltoides o glúteo.

La dosis de mantenimiento puede ajustarse mensualmente. Sin embargo, debe tenerse en cuenta la liberación prolongada del principio activo, ya que el efecto del ajuste de la dosis puede manifestarse completamente solo después de varios meses.

Transición desde formas orales de paliperidona de liberación prolongada o risperidona a Xeplion®.

El tratamiento con Xeplion® debe iniciarse según se describe anteriormente. Durante el tratamiento de mantenimiento mensual con Xeplion®, los pacientes cuyo estado previamente se había estabilizado con tabletas de paliperidona de liberación prolongada en distintas dosis pueden alcanzar una concentración plasmática en estado estacionario similar con la formulación inyectable. Las dosis de mantenimiento de Xeplion® necesarias para alcanzar una concentración en estado estacionario equivalente se indican en la tabla 1.

Tabla 1

Dosis de paliperidona en forma de comprimidos de liberación prolongada y dosis de Xeplion® para alcanzar la misma concentración en estado estacionario durante el tratamiento de mantenimiento

La administración oral de paliperidona o risperidona puede interrumpirse en el momento de iniciar el tratamiento con XEPLION®. En algunos pacientes puede ser recomendable una interrupción gradual del tratamiento oral con paliperidona o risperidona. En ciertos pacientes, al pasar de dosis orales altas de paliperidona (por ejemplo, 9-12 mg por día) a inyecciones intramusculares glúteas de XEPLION®, puede observarse una concentración plasmática más baja de paliperidona durante los 6 meses siguientes al cambio. Por lo tanto, se debe considerar la posibilidad de administrar las inyecciones en el músculo deltoides durante los primeros 6 meses de tratamiento.

Paso de risperidona de acción prolongada a XEPLION®.

A los pacientes que han estado recibiendo inyecciones de risperidona de acción prolongada se les debe iniciar el tratamiento con XEPLION® según el calendario programado para la siguiente inyección. Posteriormente, XEPLION® se administrará una vez al mes. No es necesario el régimen inicial de tratamiento de una semana de duración (días 1-8), descrito anteriormente. Los pacientes previamente estabilizados con distintas dosis de risperidona de acción prolongada pueden alcanzar una eficacia similar durante el tratamiento de mantenimiento mensual con XEPLION®, siguiendo la dosificación indicada en la tabla 2.

Tabla 2

Dosis de risperidona de acción prolongada en forma de inyección y dosis de mantenimiento de XEPLION® necesarias para alcanzar una eficacia comparable durante el tratamiento de mantenimiento con paliperidona

La interrupción del tratamiento con antipsicóticos debe realizarse de acuerdo con las instrucciones para uso médico de estos medicamentos. En caso de suspensión del tratamiento con XEPLION®, debe tenerse en cuenta el prolongado período de liberación de la sustancia activa. Asimismo, se debe evaluar periódicamente la necesidad de continuar el uso de medicamentos para la prevención de síntomas extrapiramidales.

Omisión de dosis.

Recomendaciones para evitar omisiones de dosis.

La segunda dosis inicial de XEPLION® se recomienda administrar una semana después de la primera dosis. Para evitar omisiones de dosis, la segunda dosis puede administrarse hasta cuatro días antes o después del día programado (día 8). Las terceras y subsiguientes inyecciones tras el régimen inicial de tratamiento deben administrarse mensualmente. Con el fin de evitar la omisión de la dosis mensual, la inyección puede realizarse hasta siete días antes o después de la fecha programada.

Si se omite el momento de administración de la segunda dosis (día 8 ± 4 días), la recomendación para reiniciar el tratamiento depende de la duración del tiempo transcurrido desde la primera inyección.

Omisión de la segunda dosis inicial (< 4 semanas desde la primera inyección).

Si han transcurrido menos de 4 semanas desde la administración de la primera inyección, la segunda inyección de 100 mg debe administrarse lo antes posible en el músculo deltoides. La tercera dosis de XEPLION® de 75 mg debe administrarse 5 semanas después de la primera inyección en el músculo deltoides o glúteo (independientemente de la fecha de administración de la segunda inyección). Posteriormente, administrar XEPLION® una vez al mes en el músculo deltoides o glúteo en dosis de 25–150 mg según la tolerancia individual y/o eficacia.

Omisión de la segunda dosis (4–7 semanas desde la primera inyección).

Si han transcurrido entre 4 y 7 semanas desde la administración de la primera inyección, debe seguirse el siguiente procedimiento:

1. Administrar una inyección de 100 mg en el músculo deltoides lo antes posible.
2. Administrar la siguiente inyección de 100 mg en el músculo deltoides una semana después.
3. Posteriormente, se recomienda la administración mensual de 25–150 mg según la tolerancia individual y/o eficacia.

Omisión de la segunda dosis (> 7 semanas desde la primera inyección).

Si han transcurrido más de 7 semanas desde la administración de la primera dosis, el tratamiento debe reiniciarse desde el principio.

Omisión de la dosis mensual de mantenimiento (de 1 mes a 6 semanas).

Después del inicio del tratamiento con XEPLION®, se recomienda administrar la dosis de mantenimiento mensualmente. Si desde la última dosis de mantenimiento han transcurrido entre 1 mes y 6 semanas, la siguiente dosis de mantenimiento debe administrarse lo antes posible. Posteriormente, restablecer la administración mensual regular de la dosis prescrita de XEPLION®.

Omisión de la dosis mensual de mantenimiento (de 6 semanas a 6 meses).

Si desde la última inyección de XEPLION® han transcurrido más de 6 semanas, el tratamiento debe reiniciarse según se indica a continuación.

Pacientes que recibieron dosis de mantenimiento de 25–100 mg

1. Administrar inmediatamente la misma dosis previa en el músculo deltoides.
2. Administrar la siguiente inyección en la misma dosis en el músculo deltoides una semana después (día 8).
3. Restablecer la administración mensual del medicamento en el músculo deltoides o glúteo en dosis de 25 a 150 mg según la tolerancia individual y/o eficacia.

Pacientes que recibieron dosis de mantenimiento de 150 mg

1. Administrar inmediatamente 100 mg del medicamento en el músculo deltoides.
2. Administrar la siguiente inyección en la misma dosis (100 mg) en el músculo deltoides una semana después (día 8).
3. Restablecer la administración mensual del medicamento en el músculo deltoides o glúteo en dosis de 25 a 150 mg según la tolerancia individual y/o eficacia.

Omisión de la dosis mensual de mantenimiento (> 6 meses).

Si han transcurrido más de 6 meses desde la última dosis administrada, el tratamiento debe reiniciarse desde el principio.

Categorías especiales de pacientes.

Pacientes de edad avanzada.

La eficacia y seguridad del uso de XEPLION® en pacientes mayores de 65 años no han sido establecidas.

En general, para pacientes ancianos con función renal normal se recomienda el esquema de dosificación habitual de paliperidona palmitato. Sin embargo, en pacientes de edad avanzada la función renal puede estar reducida, por lo que debe considerarse la necesidad de ajuste de dosis como en pacientes con disfunción renal (las recomendaciones sobre el régimen de dosificación en pacientes con insuficiencia renal se indican más adelante).

Pacientes con alteración de la función renal.

El uso de XEPLION® en pacientes con alteración de la función renal no ha sido estudiado sistemáticamente. En pacientes con alteración leve de la función renal (depuración de creatinina ≥ 50 a < 80 ml/min) se recomienda iniciar el tratamiento con paliperidona palmitato con una dosis de 100 mg en el primer día de tratamiento y 75 mg en el octavo día de tratamiento (ambas inyecciones se administran en el músculo deltoides). La dosis mensual de mantenimiento recomendada es de 50 mg en el músculo deltoides o glúteo, aunque según la tolerancia individual y/o eficacia la dosis puede aumentarse o reducirse en el rango de 25–100 mg.

XEPLION® no se recomienda en pacientes con alteración moderada o grave de la función renal (depuración de creatinina < 50 ml/min) (ver sección «Precauciones de uso»).

Pacientes con alteración de la función hepática.

Basándose en datos de estudios con paliperidona oral, en pacientes con alteración leve o moderada de la función hepática no se requiere ajuste de dosis. El uso de paliperidona en pacientes con alteración grave de la función hepática no ha sido estudiado, por lo que XEPLION® debe usarse con precaución en estos pacientes (ver sección «Farmacocinética»).

Vía de administración.

XEPLION® está indicado únicamente para administración intramuscular. No debe administrarse por ninguna otra vía. El medicamento debe administrarse lentamente y profundamente en el músculo deltoides o glúteo. Las inyecciones deben realizarse exclusivamente por personal médico. El contenido de una jeringa debe administrarse completamente en una sola inyección; no debe dividirse la dosis en varias inyecciones.

Con el fin de alcanzar rápidamente la concentración terapéutica, las inyecciones del primer y octavo día de tratamiento deben administrarse en el músculo deltoides (ver sección «Farmacocinética»). Posteriormente, la dosis mensual de mantenimiento puede administrarse en el músculo deltoides o glúteo. Debe considerarse la posibilidad de alternar los músculos (deltoides y glúteo) si aparece dolor en el lugar de inyección (ver sección «Reacciones adversas»). También debe alternarse la administración del medicamento entre el lado izquierdo y derecho.

Administración de inyecciones en el músculo deltoides.

El tamaño de la aguja recomendado para la administración de XEPLION® en el músculo deltoides depende del peso corporal del paciente. Para pacientes con peso corporal ≥ 90 kg se recomienda la aguja larga del kit. Para pacientes con peso corporal < 90 kg se recomienda la aguja corta del kit. Debe alternarse la administración del medicamento entre el deltoides izquierdo y derecho.

Administración de inyecciones en el músculo glúteo.

Para la administración de XEPLION® en el músculo glúteo se recomienda la aguja larga del kit. Las inyecciones deben realizarse en el cuadrante superior externo de la nalga. Debe alternarse la administración del medicamento entre el glúteo derecho e izquierdo.

Instrucciones de uso (información destinada exclusivamente a personal sanitario).

La suspensión está indicada únicamente para uso único. Antes de su uso, debe inspeccionarse visualmente en busca de partículas extrañas. No debe usarse si se observan partículas visibles.

1. Agitar vigorosamente la jeringa durante 10 segundos hasta que su contenido forme una suspensión homogénea.

2. Elegir la aguja adecuada.

La dosis inicial de XEPLION® (150 mg) se administra mediante inyección intramuscular en el músculo deltoides el primer día de tratamiento. La segunda inyección de la dosis inicial de XEPLION® (100 mg) también se administra en el músculo deltoides una semana después (día 8 de tratamiento). Para la administración en el músculo deltoides, en pacientes con peso corporal < 90 kg debe usarse la aguja corta (con cuerpo azul), y en pacientes con peso corporal > 90 kg la aguja larga (con cuerpo gris).

En pacientes que recibieron inyecciones de depósito de risperidona, la primera inyección de XEPLION® (en dosis de 25 a 150 mg) puede administrarse en el músculo deltoides o glúteo el día de la siguiente inyección programada.

La administración de la dosis mensual de mantenimiento debe realizarse en el músculo deltoides o glúteo. Para la administración en el músculo glúteo debe usarse la aguja larga (con cuerpo gris).

3. Sosteniendo la jeringa verticalmente, retirar la tapa de goma girando suavemente en sentido horario.

4. Abrir parcialmente el envoltorio de la aguja de seguridad, tomar la tapa de la aguja a través del envoltorio y conectar la jeringa al tapón de la aguja Luer girando suavemente en sentido horario.

5. Retirar la tapa de la aguja tirando a lo largo del eje de la aguja. No debe girarse la tapa, ya que podría debilitar la conexión entre la aguja y la jeringa.

6. Orientar la jeringa con la aguja hacia arriba y expulsar el aire presionando ligeramente el émbolo.

7. Administrar todo el contenido de la jeringa en el músculo seleccionado (deltoides o glúteo).

Debe evitarse la administración subcutánea o intravascular.

8. Tras finalizar la inyección, activar el mecanismo de seguridad de la aguja mediante el dedo medio (fig. 8a), el índice (fig. 8b) o una superficie dura (fig. 8c). El mecanismo de seguridad se habrá activado si se escucha un clic. Desechar adecuadamente la jeringa con la aguja.

8a

8b

8c

Niños.

La seguridad y eficacia de XEPLION® en niños no han sido establecidas. No hay datos disponibles.

Sobredosis.

Síntomas.

En general, los síntomas de sobredosis con XEPLION® corresponden al aumento de los efectos farmacológicos conocidos de la paliperidona, por ejemplo, somnolencia y sedación, taquicardia, hipotensión, prolongación del intervalo QT y síntomas extrapiramidales. Se han observado taquicardia ventricular tipo torsades de pointes y fibrilación ventricular tras sobredosis con formas orales de paliperidona. En caso de sobredosis aguda, debe considerarse la posibilidad de que el paciente haya tomado varios medicamentos.

Tratamiento.

En el tratamiento de la sobredosis debe tenerse en cuenta la liberación prolongada y el largo periodo de semivida de la paliperidona. No existe antídoto específico para la paliperidona. Las medidas en caso de sobredosis incluyen terapia sintomática y vigilancia del estado clínico del paciente.

Debe realizarse un soporte general, asegurando y manteniendo la permeabilidad de las vías respiratorias, ventilación adecuada y oxigenación sanguínea.

Debe iniciarse inmediatamente el control de la función cardiovascular, incluyendo monitorización continua del ECG, para detectar posibles arritmias. En caso de hipotensión y colapso circulatorio, deben tomarse medidas adecuadas, como la administración intravenosa de soluciones y/o simpaticomiméticos. En caso de desarrollo de síntomas extrapiramidales graves, se usan anticolinérgicos. El estado del paciente debe vigilarse cuidadosamente hasta su recuperación.

Reacciones adversas.

Perfil de seguridad.

Las reacciones adversas más frecuentes observadas en los estudios clínicos fueron insomnio, cefalea, ansiedad, infecciones de las vías respiratorias superiores, reacciones en el lugar de inyección, parkinsonismo, aumento de peso, acatisia, agitación, sedación/somnolencia, náuseas, estreñimiento, mareo, dolor musculoesquelético, taquicardia, temblor, dolor abdominal, vómitos, diarrea, debilidad y distonía. Entre estas, la acatisia y la sedación/somnolencia resultaron ser reacciones adversas dependientes de la dosis.

Las reacciones adversas observadas con el uso de paliperidona se presentan en la Tabla 3 clasificadas por órganos y sistemas y por frecuencia de aparición en estudios clínicos con paliperidona palmitato. Dentro de cada subgrupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. La frecuencia se define como: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000, < 1/100), rara (≥ 1/10000, < 1/1000), muy rara (< 1/10000) y no conocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 3

a La frecuencia de reacciones adversas se define como «desconocida», ya que no se registraron durante los estudios clínicos con paliperidona palmitato. Se han notificado estas reacciones adversas en notificaciones espontáneas durante el período poscomercialización, y su frecuencia no puede determinarse; o bien, estas reacciones adversas se observaron durante estudios clínicos con risperidona (cualquier forma farmacéutica) o con paliperidona oral.

b Véase el apartado «Hiperprolactinemia» más adelante.

c Véase el apartado «Síntomas extrapiramidales» más adelante.

d Durante los estudios controlados con placebo, se notificó diabetes mellitus en un 0,32 % de los pacientes en el grupo de Xeplion® frente a un 0,39 % en el grupo placebo. La frecuencia general en todos los estudios clínicos con paliperidona palmitato fue del 0,65 %.

e El insomnio incluye trastornos para conciliar el sueño y trastornos intrasomníacos. Las convulsiones incluyen crisis epiléptica generalizada. La hinchazón incluye edema generalizado, edema periférico y edema puntual. Los trastornos menstruales incluyen menstruaciones irregulares, amenorrea y oligomenorrea.

Reacciones adversas observadas con el uso de risperidona

La paliperidona es el metabolito activo de la risperidona; por lo tanto, los perfiles de reacciones adversas de estas sustancias son comparables (incluyendo formas farmacéuticas orales y parenterales).

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Reacciones anafilácticas.

Durante el período poscomercialización, se han notificado raramente casos de reacciones anafilácticas tras la inyección de Xeplion® en pacientes cuyo estado previamente había sido estabilizado con risperidona oral o paliperidona oral (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Reacciones en el lugar de inyección.

La reacción adversa más frecuentemente notificada relacionada con la administración del medicamento fue el dolor. La mayoría de estas reacciones fueron de intensidad leve a moderada. Durante todos los estudios de Fase II y III, la evaluación del dolor en el lugar de inyección mediante la escala analógica visual mostró una tendencia a la disminución de la frecuencia e intensidad del dolor con el tiempo. Las inyecciones en el músculo deltoides se percibieron como más dolorosas que las inyecciones en el músculo glúteo. Otras reacciones en el lugar de inyección fueron en su mayoría de intensidad leve e incluyeron induración (frecuente), picor (poco frecuente) y formación de nódulos (raro).

Síntomas extrapiramidales.

Los síntomas extrapiramidales incluyen: parkinsonismo (que incluye hipersalivación, rigidez muscular esquelética, parkinsonismo, sialorrea, rigidez en engranaje, bradicinesia, hipocinesia, cara enmascarada, tensión muscular, acinesia, rigidez de músculos occipitales, marcha parkinsoniana, alteraciones del reflejo glabéolo y temblor de reposo parkinsoniano), acatisia (que incluye acatisia, inquietud, hiperquinesia y síndrome de piernas inquietas), discinesia (que incluye discinesia, tics musculares, coreoatetosis, atetosis y mioclonía), distonía (que incluye distonía, hipertonia, tortícolis, contracciones musculares involuntarias, contracturas musculares, blefaroespasmo, movimientos oculares involuntarios, parálisis lingual, tics musculares faciales, laringoespasmo, miotonía, opistótonos, espasmo orofaríngeo, pleurotonía, espasmo lingual y trismo) y temblor. Cabe señalar que se incluye una lista más amplia de síntomas que no necesariamente tienen origen extrapiramidal.

Aumento de peso.

En un estudio de 13 semanas con una dosis inicial de 150 mg, el aumento de peso corporal ≥ 7 % fue dependiente de la dosis y se observó con una frecuencia del 5 % en el grupo placebo frente al 6 %, 8 % y 13 % en los grupos de Xeplion® de 25 mg, 100 mg y 150 mg, respectivamente.

Durante el período transicional/abiertode 33 semanas del estudio a largo plazo de prevención de recaídas, el 12 % de los pacientes que recibieron Xeplion® cumplieron este criterio (aumento de peso ≥ 7 % desde la fase doble ciego hasta el punto final); el aumento medio de peso corporal (desviación estándar) desde el nivel basal abierto fue de +0,7 (4,79) kg.

Hiperprolactinemia.

Durante los estudios clínicos, se observó un aumento medio en los niveles séricos de prolactina en pacientes de ambos sexos que recibieron Xeplion®. Se notificaron reacciones adversas que podrían haber sido provocadas por el aumento de los niveles de prolactina (por ejemplo, amenorrea, galactorrea, trastornos menstruales, ginecomastia), en general en < 1 % de los pacientes.

Reacciones adversas características de esta clase de medicamentos.

La prolongación del intervalo QT, arritmias ventriculares (fibrilación ventricular, taquicardia ventricular), muerte súbita inexplicada, paro cardíaco y aleteo-flutter auricular pueden ocurrir con el uso de antipsicóticos. Se han notificado casos de tromboembolismo venoso, incluyendo casos de embolia pulmonar y trombosis venosa profunda, durante el uso de medicamentos antipsicóticos (frecuencia desconocida).

Período de validez.

2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

No mezclar Xeplion® con otros medicamentos.

Envase.

0,5 ml, 0,75 ml, 1,0 ml o 1,5 ml en jeringa precargada; 1 jeringa y 2 agujas para inyecciones intramusculares en una caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricantes.

Responsables de la liberación del lote:

Janssen Pharmaceutica NV
Cilag AG

Direcciones de los fabricantes y lugares de actividad.

Turnhoutseweg 30, Beerse, 2340, Bélgica
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Hochstrasse 201, 8200 Schaffhausen, Suiza
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