Vistaferum

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE VISTAVERUM (VISTAFERUM)

Composizione:

Principio attivo: 1 ml di soluzione contiene 20 mg di ferro (come complesso di idrossido di ferro (III) con saccarosio);

Eccipienti: sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per iniezioni endovenose.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione di colore rosso scuro brunastro in fiale di colore ambrato.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antianemici. Preparati di ferro. Codice ATC B03A C.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Il componente attivo del medicinale VISTAVERUM, saccarosio ferro, è costituito da nuclei polinucleari di idrossido di ferro (III), circondati esternamente da un elevato numero di molecole di saccarosio legate non covalentemente. La massa molecolare media del complesso è di circa 43 kDa. Il nucleo polinucleare di ferro presenta una struttura simile a quella del centro della ferritina, la proteina fisiologica contenente ferro. Il complesso è stato sviluppato in modo tale che il ferro rilasciato venga trasportato in modo controllato alle proteine responsabili del suo trasporto e immagazzinamento nell'organismo (transferrina e ferritina, rispettivamente). Dopo somministrazione endovenosa, il nucleo polinucleare di ferro del complesso viene principalmente captato dal sistema retticolare endoteliale del fegato, della milza e del midollo osseo. Nella seconda fase, il ferro viene utilizzato per la sintesi dell'emoglobina, mioglobina e altri enzimi contenenti ferro oppure viene immagazzinato nel fegato sotto forma di ferritina.

Farmacocinetica.

Distribuzione. La farmacocinetica del ferro saccarosio marcato con 52Fe e 59Fe è stata valutata in 6 pazienti con anemia e insufficienza renale cronica. Nei primi 6-8 ore, il 52Fe viene captato da fegato, milza e midollo osseo. L'assorbimento radioattivo del ferro avviene nei macrofagi del sistema retticolare endoteliale della milza. Dopo somministrazione endovenosa, in volontari sani, di una dose singola del medicinale VISTAVERUM contenente 100 mg di ferro, la concentrazione massima di ferro è stata osservata dopo 10 minuti e ha raggiunto un valore medio di 538 mmol/l. Il volume di distribuzione nella camera centrale corrisponde al volume plasmatico (circa 3 litri).

Metabolismo. Dopo iniezione, il saccarosio si degrada quasi completamente e il nucleo polinucleare di ferro viene principalmente captato dal sistema retticolare endoteliale del fegato, della milza e del midollo osseo. Nel corso di 4 settimane dopo l'amministrazione, l'assorbimento del ferro da parte degli eritrociti varia dal 68% al 97%.

Eliminazione. La massa molecolare media del complesso è di circa 43 kDa, sufficientemente elevata da evitare l'eliminazione renale. L'eliminazione renale del ferro nelle prime 4 ore dopo iniezione di 100 mg di ferro è inferiore al 5% della dose somministrata. Entro 24 ore, la concentrazione totale di ferro nel siero è ridotta al livello basale (prima della somministrazione), mentre l'eliminazione renale del saccarosio raggiunge circa il 75% della dose somministrata. Farmacocinetica in particolari gruppi di pazienti. Attualmente non è noto se l'insufficienza renale o epatica influisca sulle proprietà farmacologiche del complesso saccarosio idrossido di ferro (III) (vedi sezione «Proprietà di impiego»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale deve essere utilizzato nei pazienti con carenza di ferro nei seguenti casi:

• intolleranza ai farmaci orali a base di ferro;
• presenza di malattie infiammatorie dell'apparato gastrointestinale (ad esempio colite ulcerosa), che possono peggiorare con la terapia a base di ferro orale;
• stati carenzali di ferro resistenti alla terapia, quando il controllo di tali condizioni con farmaci orali a base di ferro è insufficiente;
• in caso di malattia renale cronica, quando l'uso di farmaci orali a base di ferro risulta inefficace.

Il medicinale VISTAFAERUM deve essere utilizzato solo quando le indicazioni si basano su adeguati esami di laboratorio, in particolare su parametri quali livello di emoglobina, ferritina sierica, saturazione della transferrina con ferro.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale;
• anemia non correlata alla carenza di ferro (ad esempio anemia emolitica, anemia megaloblastica dovuta a carenza di vitamina B12, alterazioni dell'eritropoiesi, ipoplasia del midollo osseo, anemia causata da avvelenamento da piombo);
• sovraccarico di ferro nell'organismo (emidosiderosi, emocromatosi) o alterazioni ereditarie dell'assorbimento del ferro (ad esempio anemia sideroblastica, porfiria cutanea, talassemia);
• grave intolleranza ad altri farmaci a base di ferro per uso parenterale;
• I trimestre di gravidanza.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

VISTAFAERUM è indicato per i pazienti ai quali non possono essere somministrati farmaci orali a base di ferro a causa di intolleranza, inefficacia o presenza di malattie dell'apparato gastrointestinale. Non è consigliabile l'uso concomitante di VISTAFAERUM con farmaci orali contenenti ferro, poiché l'assorbimento del ferro somministrato per via orale risulta ridotto. Pertanto, la terapia orale con farmaci a base di ferro deve essere iniziata non prima di 5 giorni dopo l'ultima iniezione del medicinale.

Caratteristiche d'uso.

L'amministrazione endovenosa di preparati di ferro può provocare reazioni di ipersensibilità di tipo immediato (reazioni anafilattoidi/anafilattiche), che possono essere letali. Sono stati riportati casi di tali reazioni anche quando precedenti somministrazioni di preparati di ferro per via parenterale si erano svolte senza complicazioni. Nei pazienti in cui si sono verificate reazioni di ipersensibilità in seguito all'uso di ferro dextrano, Vistaferum può essere somministrato solo in caso di assoluta necessità e previa rigorosa osservanza di misure precauzionali.

Il trattamento con Vistaferum deve essere prescritto esclusivamente da un medico competente, solo dopo aver accuratamente stabilito l'indicazione.

Vistaferum può essere somministrato soltanto in presenza di personale medico esperto nella valutazione e nel trattamento delle reazioni anafilattiche, pronto a intervenire immediatamente, e in strutture adeguatamente attrezzate per le procedure di rianimazione. Prima di ogni somministrazione di Vistaferum, il paziente deve essere interrogato circa eventuali reazioni avverse pregresse legate all'uso di preparati di ferro per via endovenosa.

Reazioni di ipersensibilità.

I sintomi tipici delle reazioni acute di ipersensibilità comprendono: riduzione della pressione arteriosa, tachicardia (incluse reazioni anafilattiche/anafilattoidi gravi e potenzialmente letali, fino allo shock anafilattico), sintomi respiratori (inclusi broncospasmo, edema della laringe e edema faringeo), sintomi gastrointestinali (inclusi crampi addominali, vomito) o sintomi cutanei (inclusi orticaria, eritema, prurito). Sono state riportate reazioni di ipersensibilità anche dopo la somministrazione parenterale di complessi di ferro precedentemente tollerati senza complicazioni. Sono stati descritti casi di reazioni di ipersensibilità progredite al sindrome di Kounis (spasmo coronarico allergico acuto, che può portare all'infarto del miocardio, vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Ogni paziente deve essere monitorato per almeno 30 minuti dopo ogni somministrazione endovenosa di preparati di ferro, al fine di rilevare eventuali reazioni avverse. In caso di comparsa di qualsiasi reazione allergica o segno di intolleranza durante l'infusione, la somministrazione deve essere immediatamente interrotta.

Per il trattamento di emergenza delle reazioni anafilattiche/anafilattoidi acute, si raccomanda innanzitutto l'adrenalina (ad esempio 0,3 mg per via intramuscolare), seguita da antistaminici e/o corticosteroidi (che hanno un inizio d'azione più ritardato).

Il rischio di reazioni di ipersensibilità è elevato nei pazienti con allergie preesistenti, inclusa l'intolleranza ai farmaci, asma bronchiale grave in anamnesi, eczema e altre forme di atopie, nonché nei pazienti con malattie immunologiche e infiammatorie (come lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide).

L'amministrazione parenterale di ferro in pazienti con disfunzione epatica è possibile solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio. È opportuno evitare la somministrazione parenterale di preparati di ferro in pazienti con disfunzione epatica quando il sovraccarico di ferro potrebbe rappresentare un fattore scatenante. Per prevenire il sovraccarico di ferro, si raccomanda un rigoroso monitoraggio dei livelli di ferro nell'organismo.

L'amministrazione parenterale di ferro può influire negativamente sull'andamento di un'infezione batterica o virale.

I farmaci contenenti ferro per somministrazione parenterale devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con infezione acuta o cronica.

Nei pazienti con infezione cronica, deve essere valutato il rapporto beneficio/rischio. Si raccomanda di interrompere il trattamento con Vistaferum nei pazienti con batteriemia. Devono essere evitate infiltrazioni paravenose, poiché il rilascio di Vistaferum nel sito di iniezione può causare dolore, infiammazione, necrosi tissutale e pigmentazione cutanea di colore marrone. In caso di infiltrazione paravenosa, la somministrazione deve essere immediatamente interrotta.

La riduzione della pressione arteriosa è generalmente osservata con l'uso di preparati di ferro per via endovenosa. Pertanto, il farmaco deve essere utilizzato con cautela. È necessario seguire rigorosamente le raccomandazioni relative alla velocità di somministrazione per evitare lo sviluppo di ipotensione arteriosa. Un aumento della dose o della velocità di somministrazione è associato a una maggiore frequenza di effetti indesiderati (in particolare ipotensione).

Particolare cautela deve essere esercitata nell'uso di Vistaferum nei pazienti con insufficienza epatica, cirrosi epatica scompensata, epatite epidemica, malattia di Rendu-Osler, infezioni renali in fase acuta, iperparatiroidismo non controllato.

Informazioni importanti sulle eccipienti.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Esistono alcuni dati sull'uso del complesso di ferro-saccarosio in donne incinte durante il I trimestre di gravidanza. I dati sull'uso del medicinale nelle donne incinte durante il II e III trimestre di gravidanza non hanno evidenziato effetti indesiderati sulla salute della madre e del bambino.

Attualmente non è noto se il complesso di idrossido di ferro (III) saccarosio attraversi la placenta. Il ferro legato al transferrina non attraversa la barriera placentare. Il ferro legato alla lattoferrina passa nel latte materno.

Dopo la somministrazione parenterale di preparati di ferro, può verificarsi bradicardia fetale. Tale fenomeno è generalmente transitorio e rappresenta una conseguenza della reazione di ipersensibilità materna. Durante la somministrazione parenterale endovenosa di preparati di ferro in donne incinte, lo stato fetale deve essere attentamente monitorato.

Non sono stati condotti studi sull'effetto sui livelli di ferro nei neonati. Vistaferum è controindicato durante il I trimestre di gravidanza (vedere sezione «Controindicazioni»). L'uso del medicinale durante il II e III trimestre di gravidanza è possibile solo in caso di stretta necessità e rigorosamente indicato.

È necessario valutare il rapporto rischio/beneficio prima dell'uso del medicinale durante la gravidanza, poiché le reazioni di ipersensibilità comportano un certo rischio per madre e feto (vedere sezione «Caratteristiche d'uso»). Si devono considerare i dati relativi al peso corporeo prima della gravidanza per calcolare la quantità necessaria di ferro, al fine di evitare un sovradosaggio.

I dati sull'escrezione del ferro nel latte materno umano dopo somministrazione endovenosa di ferro-saccarosio sono limitati. In uno studio clinico su 10 donne sane con carenza di ferro che allattavano al seno, è stata somministrata una dose di 100 mg di ferro sotto forma di complesso saccarosio. Dopo quattro giorni di trattamento, il livello di ferro nel latte materno non risultava aumentato e non differiva da quello del gruppo di controllo (n = 5). Non si può escludere l'impatto del ferro assunto attraverso il latte materno sulla salute del neonato/lattante; pertanto, deve essere valutato il rapporto rischio/beneficio dell'uso del medicinale.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non sono disponibili studi specifici. È improbabile che il medicinale influenzi la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari. Tuttavia, in caso di comparsa di effetti indesiderati come vertigini o confusione mentale, si deve astenersi dalla guida di autoveicoli o dall'uso di macchinari fino alla scomparsa dei sintomi.

Modalità e dosaggio.

Il medicinale viene somministrato solo per via endovenosa.

Il medicinale non è destinato alla somministrazione sottocutanea o intramuscolare. Vistaferum deve essere utilizzato solo quando le indicazioni si basano su appropriate indagini, in particolare su parametri quali il livello di emoglobina, ferritina sierica e saturazione della transferrina con ferro.

Durante e dopo la somministrazione del medicinale Vistaferum, i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni e sintomi di reazioni di ipersensibilità. Deve essere garantita la disponibilità di un'idonea terapia di emergenza (vedere la sezione «Informazioni importanti di sicurezza»).

La dose cumulativa totale del medicinale deve essere calcolata individualmente per ogni paziente e non deve essere superata. La dose va calcolata in base al peso corporeo del paziente e al valore del livello di emoglobina.

Nel caso in cui la dose totale necessaria superi la dose massima singola consentita di 200 mg (per iniezione) oppure 500 mg (per infusione), si raccomanda di somministrare il medicinale in dosi frazionate.

Calcolo della dose.

La dose cumulativa totale del medicinale Vistaferum, equivalente al deficit totale di ferro (mg), viene determinata tenendo conto del valore del livello di emoglobina (Hb) e del peso corporeo. La dose del medicinale viene calcolata individualmente in base al deficit totale di ferro nell'organismo del paziente secondo la formula di Ganzoni:

Deficit totale di ferro (mg) = peso corporeo (kg) × (valore normale di Hb (g/l) – valore di Hb del paziente (g/l)) × 0,24* + ferro di riserva (mg).

Per i pazienti con peso corporeo inferiore a 35 kg:

valore normale di Hb – 130 g/l, quantità di ferro di riserva – 15 mg/kg di peso corporeo.
Per i pazienti con peso corporeo superiore a 35 kg:

valore normale di Hb – 150 g/l, quantità di ferro di riserva – 500 mg.

* Coefficiente 0,24 = 0,0034 × 0,07 × 1000 (contenuto di ferro nell'emoglobina = 0,34 %, volume ematico = 7 % del peso corporeo, coefficiente 1000 = conversione da «g» a «mg»).

Volume totale di Vistaferum da somministrare (in ml) = Deficit totale di ferro (mg)
20 mg di ferro/ml

Tabella 1

Dose cumulativa totale del medicinale Vistaferum (ml) da somministrare, in base al peso corporeo e al livello di Hb del paziente

Tabella 2

Livello richiesto di Hb in base al peso corporeo del paziente

Per convertire l'emoglobina (mM) in emoglobina (g/dl), il primo valore deve essere moltiplicato per 1,6. Se la dose totale richiesta supera la massima dose singola consentita di 200 mg (iniezione) o 500 mg (infusione), la somministrazione deve essere effettuata in più somministrazioni. Dosaggio standard.

Adulti. 5-10 ml del medicinale VISTAHERUM (100-200 mg di ferro) da 1 a 3 volte alla settimana. Per i tempi di somministrazione e il fattore di diluizione, si veda più avanti.

Bambini. L'uso del complesso di idrossido di ferro (III) con saccarosio nei bambini non è sufficientemente studiato; pertanto, il medicinale non è raccomandato per l'uso nei bambini. Dose massima tollerata singola o settimanale.

Adulti.

Per iniezione, la dose massima tollerata, da somministrare non più di 3 volte alla settimana, è di 10 ml del medicinale VISTAHERUM (200 mg di ferro), con una durata di somministrazione di almeno 10 minuti.

Per infusione, la dose massima tollerata, da somministrare non più di 1 volta alla settimana, è di 500 mg di ferro (25 ml del medicinale VISTAHERUM) per almeno 3,5 ore nei pazienti con peso corporeo superiore a 70 kg; nei pazienti con peso corporeo pari o inferiore a 70 kg, la dose è di 7 mg di ferro per kg di peso corporeo, somministrata per almeno 3,5 ore.

È necessario rispettare rigorosamente il tempo di infusione, anche se il paziente non riceve la massima dose singola tollerata.

In caso di mancato miglioramento dei parametri ematologici (aumento del livello di emoglobina di circa 1 g/l di sangue al giorno o di circa 1,0-2,0 g/dl dopo 1-2 settimane dall'inizio del trattamento), è necessario riesaminare la diagnosi iniziale del paziente ed escludere la presenza di una perdita ematica persistente.

Somministrazione.

VISTAHERUM può essere somministrato solo per via endovenosa, mediante infusione in gocce, iniezione lenta o direttamente nel circuito venoso dell'apparecchio per emodialisi. VISTAHERUM non deve essere somministrato per via intramuscolare o sottocutanea.

Se la dose totale richiesta supera la massima dose singola consentita, la dose totale deve essere suddivisa in più somministrazioni.

Somministrazione endovenosa in gocce.

Immediatamente prima della somministrazione, il medicinale VISTAHERUM deve essere diluito esclusivamente in soluzione sterile di sodio cloruro 0,9 % secondo lo schema indicato nella tabella 3.

Tabella 3

Somministrazione endovenosa.

Vistaferum può essere somministrato per infusione endovenosa lenta a una velocità di 1 ml di soluzione non diluita al minuto, ma il volume massimo della soluzione non deve superare i 10 ml di medicinale Vistaferum (200 mg di ferro) per singola iniezione. Si deve evitare il flusso paravenoso, poiché l'infiltrazione del medicinale Vistaferum nel sito di iniezione può causare dolore, infiammazione, necrosi tissutale e pigmentazione cutanea di colore marrone (vedere la sezione «Proprietà particolari di impiego»).

Somministrazione iniettiva nel tratto venoso del sistema di dialisi.

Vistaferum può essere somministrato direttamente nel tratto venoso del sistema di dialisi durante la seduta di emodialisi, rispettando scrupolosamente le norme relative alla somministrazione endovenosa.

Neonati e bambini.

L'uso del complesso succinico di idrossido di ferro (III) nei bambini non è sufficientemente studiato; pertanto, il medicinale non è raccomandato per l'uso pediatrico.

Sovradosaggio.

Manifestazioni: Il sovradosaggio può provocare un'eccessiva saturazione acuta di ferro nell'organismo, che può manifestarsi come emosiderosi.

Trattamento. In caso di sovradosaggio, si raccomanda una terapia sintomatica e, se necessario, l'uso di sostanze chelanti del ferro (agenti chelanti).

Effetti indesiderati.

Tra gli effetti indesiderati più comuni osservati vi è la disgeusia, che si verifica con una frequenza di 4,5 casi su 100 persone. Altri effetti indesiderati comuni includono nausea, ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa e dolore nel sito di infusione, che si verificano con una frequenza da 1 a 2 casi su 100 persone. Tra gli effetti indesiderati seri più importanti, associati all'uso di ferro sotto forma di complesso succinico di idrossido ferrico (III), vi sono le reazioni di ipersensibilità, che si verificano con una frequenza di 0,25 casi su 100 persone.

Le reazioni di ipersensibilità di tipo immediato (reazioni anafilattoidi/anafilattiche) si verificano raramente. In generale, le reazioni anafilattoidi/anafilattiche sono effetti indesiderati molto gravi, che possono portare a esiti letali (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). I sintomi comprendono collasso circolatorio, ipotensione arteriosa, tachicardia, sintomi respiratori (broncospasmo, edema della laringe, edema faringeo, ecc.), sintomi gastrointestinali (dolore addominale, vomito, ecc.) e sintomi cutanei (orticaria, eritema, prurito, ecc.).

Tutti gli effetti indesiderati sono riportati per sistemi e organi e per frequenza: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (≥ 1/100 — < 1/10), non frequenti (≥ 1/1000 — < 1/100), rari (≥ 1/10000 — < 1/1000), molto rari (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Dal sistema immunitario.

Rari: reazioni di ipersensibilità; frequenza non nota²: reazioni anafilattoidi/anafilattiche, angioedema;

Metabolismo e disturbi nutrizionali.

Rari: sovraccarico di ferro.

Dal sistema nervoso.

Frequenti: disgeusia; rari: vertigini, cefalea, parestesia, ipoestesia; molto rari: perdita di coscienza, sonnolenza; frequenza non nota²: depressione del livello di coscienza, stato di confusione, perdita di coscienza, ansia, tremore.

Dal sistema cardiaco.

Rari: ipotensione arteriosa e collasso, tachicardia; molto rari: bradicardia, palpitazioni; frequenza non nota²: Sindrome di Kounis, bradicardia, tachicardia.

Dal sistema vascolare.

Frequenti: ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa; rari: tromboflebite, vampate, flebite; frequenza non nota²: tromboflebite superficiale nel sito di iniezione, collasso circolatorio.

Dal sistema respiratorio, organi toracici e mediastino.

Rari: dispnea; frequenza non nota²: broncospasmo.

Da reni e sistema urinario.

Molto rari: cromaturia.

Dal tratto gastrointestinale.

Frequenti: nausea; rari: vomito, dolore addominale, diarrea, stitichezza.

Dal fegato e dalla colecisti.

Rari: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi, aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi, aumento dei livelli di gamma-glutamil transferasi; molto rari: aumento dei livelli ematici di lattato deidrogenasi.

Da cute e tessuti sottocutanei.

Rari: prurito, eruzione cutanea; frequenza non nota²: orticaria, eritema.

Dal sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo.

Rari: crampi muscolari, mialgia, artralgia, dolore agli arti, dolore alla schiena.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione.

Frequenti: dolore nel sito di iniezione¹; rari: dolore toracico, brividi, astenia, affaticamento, edema periferico, dolore; molto rari: aumento della sudorazione, febbre, dolore toracico; frequenza non nota²: sudorazione fredda, malessere, pallore, sintomi simil-influenzali³.

Effetti indesiderati riportati da studi post-marketing.

Frequenza non nota: offuscamento della coscienza, bradicardia, tromboflebite.

¹ Gli effetti indesiderati più comunemente osservati sono: dolore, extravasazione, irritazione, reazioni nel sito di somministrazione, cambiamento del colore della pelle, ematoma e prurito nel sito di iniezione/infusione.

² Segnalazioni spontanee da studi post-marketing; considerate molto rare.

³ Può manifestarsi nel periodo che va da alcune ore a diversi giorni.

Segnalazione di sospetti effetti indesiderati.

La segnalazione di sospetti effetti indesiderati dopo la commercializzazione del medicinale è una procedura importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto attraverso il sistema nazionale di farmacovigilanza.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 30 ºC. Non congelare. Conservare in luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Vistaferum può essere miscelato solo con soluzione sterile di cloruro di sodio 0,9%. Non aggiungere altri solventi per somministrazione endovenosa o farmaci terapeutici, poiché esiste il rischio di precipitazione e/o di altre interazioni farmaceutiche. La compatibilità con contenitori in polietilene e cloruro di polivinile non è stata studiata.

Confezionamento. 5 ml in fiale. 5 fiale in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Nang Kuang Pharmaceutical Co., Ltd.

Indirizzo del produttore e sede operativa. N. 1001, 1001-1, Zhongshan Rd., Xinhua Dist, Tainan City, Taiwan (R.O.C).