Vinorelbina - Vista

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE VINORELBIN-VISTA (VINORELBIN-VISTA)

Composizione:

Principio attivo: vinorelbina;

1 ml di concentrato contiene 13,85 mg di tartrato di vinorelbina, equivalente a 10 mg di vinorelbina;

Sostanza ausiliaria: acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida, incolore o leggermente giallastra.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Alcaloidi di origine vegetale e altri farmaci di origine naturale. Vinorelbina. Codice ATC L01CA04.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

La vinorelbina è un agente citostatico antineoplastico, un alcaloide della pervinca con un'azione molecolare diretta sull'equilibrio dinamico della tubulina nell'apparato microtubulare cellulare. Inibisce la polimerizzazione della tubulina e si lega principalmente ai microtubuli mitotici; ad alte dosi, agisce anche sui microtubuli assonali. L'azione della vinorelbina sulla spiralizzazione della tubulina è maggiore rispetto a quella della vincristina. La vinorelbina blocca la mitosi nella fase G2-M, determinando così la morte cellulare in interfase o durante il proseguimento della mitosi.

La sicurezza e l'efficacia della vinorelbina nei bambini non sono state stabilite.

Farmacocinetica

Distribuzione

Il volume di distribuzione allo stato stazionario della vinorelbina è ampio e mediamente pari a 21,2 l/kg (intervallo 7,5–39,7 l/kg), indicando una diffusa distribuzione nei tessuti dell'organismo. Il legame con le proteine plasmatiche è basso (13,5%). Tuttavia, la vinorelbina si lega bene agli elementi cellulari del sangue, in particolare alle piastrine (78%), mentre si lega solo al 4,8% ai linfociti. Viene ampiamente captata dai polmoni, dove, secondo dati provenienti da biopsie chirurgiche, raggiunge concentrazioni fino a 300 volte superiori rispetto a quelle nel siero ematico. La vinorelbina non viene rilevata nei tessuti del sistema nervoso centrale.

Bi trasformazione
Tutti i metaboliti della vinorelbina sono formati tramite l'isoenzima CYP3A4 del sistema citocromo P450, ad eccezione del 4-O-deacetilvinorelbina, che si forma tramite carbossilesterasi. Il 4-O-deacetilvinorelbina è l'unico metabolita attivo e il principale metabolita rilevabile nel sangue. Non sono stati identificati coniugati solfati né glucuronidi.

Eliminazione
Il tempo medio di emivita nella fase terminale è di circa 40 ore. L'eliminazione della vinorelbina è elevata, vicina alla velocità del flusso ematico epatico, e mediamente pari a 0,72 l•h–1•kg–1 (intervallo 0,32–1,26 l•h–1•kg–1). Meno del 20% della dose somministrata per via endovenosa viene escreta dai reni, prevalentemente in forma immodificata. La maggior parte del farmaco viene eliminata attraverso la bile come vinorelbina immodificata e suoi metaboliti.

Farmacocinetica in particolari gruppi di pazienti

Pazienti con alterazioni della funzionalità renale ed epatica

La farmacocinetica della vinorelbina nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale non è stata studiata; tuttavia, non è necessaria alcuna riduzione della dose in tali casi, considerata la bassa escrezione renale della vinorelbina.

Alterazioni della funzionalità epatica

I risultati dello studio di farmacocinetica della vinorelbina in pazienti con cancro al seno metastatico al fegato hanno mostrato che una variazione del clearance medio della vinorelbina si osserva solo in caso di coinvolgimento epatico superiore al 75%.

Uno studio farmacocinetico con ricerca della dose in fase I, condotto su 6 pazienti oncologici con alterazioni epatiche moderate (livello di bilirubina non superiore a 2 volte il limite superiore della norma (LSN) e livello di transaminasi non superiore a 5 volte il LSN), che avevano ricevuto vinorelbina fino a 25 mg/m² di superficie corporea, e su 8 pazienti oncologici con alterazioni epatiche gravi (livello di bilirubina superiore a 2 volte il LSN e livello di transaminasi superiore a 5 volte il LSN), che avevano ricevuto vinorelbina fino a 20 mg/m² di superficie corporea, ha mostrato che il clearance totale medio della vinorelbina era paragonabile a quello dei pazienti con funzionalità epatica normale. Pertanto, la farmacocinetica della vinorelbina non risulta modificata nei pazienti con alterazioni epatiche moderate o gravi. Tuttavia, come misura precauzionale, si raccomanda di ridurre la dose a 20 mg/m² di superficie corporea e di monitorare sistematicamente i parametri ematologici nei pazienti con alterazioni epatiche gravi.

Pazienti anziani

Uno studio condotto su pazienti anziani (di età pari o superiore a 70 anni) affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule ha dimostrato che la farmacocinetica della vinorelbina nei pazienti di età avanzata non risulta modificata. Tuttavia, poiché i pazienti anziani sono generalmente più fragili, è necessaria cautela nell'aumentare la dose di vinorelbina.

Dipendenza farmacocinetica/farmacodinamica

È stata dimostrata una forte correlazione tra l'esposizione sistemica alla vinorelbina e la riduzione del numero di leucociti o di cellule polimorfonucleate.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Monoterapia o in associazione come trattamento di prima linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule allo stadio 3 o 4.
• Trattamento del carcinoma mammario metastatico allo stadio 3 o 4, recidivante dopo terapia con antracicline o in caso di inefficacia di queste.

Controindicazioni.

Non è consentita la somministrazione intratecale del farmaco.

Ipersensibilità alla vinorelbina o ad altri alcaloidi della vinca.

Vaccinazione contro la febbre gialla durante il trattamento con vinorelbina.

Numero di granulociti neutrofili < 1500/mm³ o infezioni gravi (attuali o recenti negli ultimi 2 settimane).

Numero di piastrine < 100.000/mm³.

Allattamento al seno.

Precauzioni particolari di sicurezza.

Il farmaco deve essere manipolato esclusivamente da personale addestrato. È necessario garantire la protezione del farmaco dall’ambiente circostante e la protezione del personale che esegue le operazioni con questo prodotto. La preparazione delle soluzioni per infusione deve essere effettuata in un’area appositamente designata, dove è vietato fumare, mangiare e bere. Durante la manipolazione della vinorelbina devono essere rispettate le norme di sicurezza per l’uso di farmaci citotossici e devono essere obbligatoriamente utilizzati camici con maniche lunghe, maschere protettive, cuffie, occhiali protettivi, guanti sterili monouso, teli per la protezione delle superfici di lavoro e contenitori o sacchetti per rifiuti tossici.

Siringhe e sistemi per infusione devono essere assemblati con cura per evitare fuoriuscite (si raccomanda l’uso di connettori Luer). Flaconi, sacche e sistemi per infusione in polivinilcloruro e vetro neutro trasparente non assorbono la vinorelbina né interagiscono con essa. In caso di fuoriuscita o schizzi di soluzioni di vinorelbina, la zona contaminata deve essere pulita e risciacquata.

Il personale sanitario in stato di gravidanza deve essere avvertito che il farmaco è citotossico e che deve evitare di manipolarlo.

Devono essere adottate tutte le precauzioni per evitare il contatto delle soluzioni di vinorelbina con gli occhi. In caso di contatto accidentale, gli occhi devono essere immediatamente risciacquati con soluzione fisiologica allo 0,9%. In caso di irritazione, è necessario consultare un oftalmologo.

In caso di contatto delle soluzioni di vinorelbina con la pelle, lavare abbondantemente con acqua.

Al termine delle operazioni con il farmaco, l’area di lavoro deve essere accuratamente pulita e mani e viso devono essere lavati.

È necessario prestare particolare attenzione nella manipolazione delle feci e del vomito dei pazienti.

I residui non utilizzati del farmaco, nonché tutti gli strumenti e materiali venuti a contatto con la vinorelbina durante la preparazione, la somministrazione e la pulizia, devono essere smaltiti secondo le procedure approvate per lo smaltimento dei rifiuti citotossici.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Associazioni controindicate

Vaccino contro la febbre gialla. Durante il trattamento con vinorelbina è controindicata la vaccinazione contro la febbre gialla a causa del rischio potenziale di sviluppare una malattia vaccinale sistemica letale (vedi sezione «Controindicazioni»).

Combinazioni non raccomandate

Vaccini vivi attenuati. È controindicato somministrare altri vaccini vivi attenuati (soprattutto ai pazienti con immunodeficienza dovuta alla patologia di base) a causa del rischio potenziale di sviluppare una malattia sistemica, possibilmente letale. Questo rischio è aumentato nei pazienti già immunodepressi a causa della patologia sottostante. Si raccomandano vaccini inattivati, se disponibili (ad esempio, contro la poliomielite).

Fenitoina. È controindicato l’uso concomitante di vinorelbina e fenitoina a causa del rischio di accentuazione delle convulsioni dovuta alla ridotta assorbimento gastrointestinale della fenitoina indotto dal farmaco citotossico, oppure della riduzione dell’efficacia della vinorelbina dovuta all’aumento del metabolismo epatico indotto dalla fenitoina.

Itraconazolo. Potenziamento della neurotossicità dell’itraconazolo dovuta alla riduzione del metabolismo epatico.

Interazioni tipiche della vinorelbina

Cisplatino. Non si osservano interazioni farmacocinetiche quando vinorelbina e cisplatino sono somministrati in combinazione per diversi cicli di trattamento. Tuttavia, l’incidenza di granulocitopenia associata all’uso concomitante di vinorelbina e cisplatino è maggiore rispetto alla monoterapia con vinorelbina.

Mitomicina C. L’associazione di alcaloidi della vinca con mitomicina C può aumentare il rischio di broncospasmo e dispnea; in rari casi è stato osservato pneumonite interstiziale.

Immunosoppressori (ciclosporina, tacrolimo). È necessario considerare la possibilità di immunosoppressione eccessiva con rischio di linfoproliferazione.

La vinorelbina è substrato della glicoproteina-P, ma non sono disponibili studi specifici; pertanto, si raccomanda cautela nell’uso concomitante di inibitori o induttori di questa proteina trasportatrice.

Quando la vinorelbina viene somministrata in combinazione con altri farmaci con effetto mielosoppressivo, l’inibizione della funzione del midollo osseo può essere potenziata.

Poiché l’isoenzima CYP3A4 svolge un ruolo principale nel metabolismo della vinorelbina, la concentrazione ematica di vinorelbina può variare in caso di somministrazione concomitante di induttori (ad esempio fenitoina, rifampicina) o inibitori del CYP3A4 (ad esempio itraconazolo, ketoconazolo). L’uso concomitante di inibitori aumenta la concentrazione ematica di vinorelbina, mentre gli induttori la riducono.

In uno studio clinico di Fase I è stato ipotizzato che l’associazione di vinorelbina (per via endovenosa, schema ogni 3 settimane con dosaggio di 22,5 mg/m² al giorno 1 e al giorno 8) e lapatinib (1000 mg una volta al giorno) possa aumentare il rischio di neutropenia di grado 3–4; pertanto, il trattamento con questa combinazione deve essere effettuato con cautela.

Trattamento con anticoagulanti

A causa del rischio aumentato di eventi trombotici nei pazienti oncologici, spesso viene prescritto un trattamento anticoagulante. Considerando la marcata variabilità intra-individuale della coagulabilità durante la malattia, nonché la possibilità di interazioni tra anticoagulanti orali e farmaci antineoplastici, è necessario monitorare più frequentemente il rapporto normalizzato internazionale (INR).

Caratteristiche particolari di impiego.

Il trattamento deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso di agenti antineoplastici.

Poiché la soppressione del sistema emopoietico rappresenta il principale rischio associato all'uso della vinorelbina, durante il trattamento è necessario effettuare un accurato monitoraggio ematologico (determinazione dei livelli di emoglobina e del numero di leucociti, neutrofili e piastrine nel giorno di ogni nuova somministrazione).

L'effetto collaterale dose-limitante principale del trattamento con vinorelbina è la neutropenia. Questa non ha carattere cumulativo. Il numero minimo di neutrofili si osserva tra i 7 e i 14 giorni dopo la somministrazione del farmaco, dopo di che i valori si normalizzano rapidamente (entro 5-7 giorni). Se il numero di neutrofili scende al di sotto di 1.500/mm³ e il numero di piastrine al di sotto di 100.000/mm³, la somministrazione di vinorelbina viene rinviata fino alla normalizzazione degli indici ematologici.

In caso di comparsa di sintomi di infezione, il paziente deve essere immediatamente sottoposto a esame e trattato in modo adeguato.

Avvertenze particolari per l'uso

Particolare cautela è richiesta nel trattamento di pazienti con anamnesi di cardiopatia ischemica.

La farmacocinetica della vinorelbina non risulta alterata nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave. Per l'aggiustamento della dose in questo gruppo di pazienti, si rimanda alla sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Considerata l'escrezione renale minima della vinorelbina, non esistono basi farmacocinetiche per ridurre la dose nei pazienti con alterata funzionalità renale.

La vinorelbina non deve essere somministrata in combinazione con radioterapia nell'area epatica.

Durante il trattamento con vinorelbina, in genere non è consigliata la somministrazione di vaccini vivi attenuati; è controindicato il vaccino contro la febbre gialla (vedi sezione «Controindicazioni»).

Potenti inibitori o induttori dell'isoenzima CYP3A4 possono ridurre la concentrazione di vinorelbina; pertanto, si richiede cautela in caso di somministrazione concomitante di tali farmaci (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Inoltre, non è raccomandata la combinazione di vinorelbina con fenitoina (così come con tutti gli agenti citotossici) e con itraconazolo (così come con tutti gli alcaloidi della vinca).

È necessario adottare tutte le precauzioni per evitare il contatto della vinorelbina con gli occhi, poiché ciò potrebbe causare un grave irritazione e persino ulcere corneali, specialmente se il farmaco viene spruzzato sotto pressione. In caso di contatto accidentale, gli occhi devono essere immediatamente lavati con soluzione fisiologica allo 0,9% e si deve consultare un medico oftalmologo.

È stata riportata tossicità polmonare, inclusi gravi broncospasmi acuti, pneumonite interstiziale e sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), in seguito all'uso di vinorelbina. Il tempo medio di insorgenza dell'ARDS dopo la somministrazione di vinorelbina è stato di una settimana (da 3 a 8 giorni).

L'infusione deve essere immediatamente interrotta nei pazienti che sviluppano dispnea inspiegabile o qualsiasi segno di tossicità polmonare.

La malattia polmonare interstiziale è stata osservata con maggiore frequenza nella popolazione giapponese. A questo gruppo di pazienti va prestata particolare attenzione.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

I dati sull'uso della vinorelbina in donne in gravidanza sono insufficienti. Tuttavia, studi sugli animali hanno dimostrato embriotossicità e teratogenicità. Alla luce di tali dati e dell'azione farmacologica del medicinale, esiste un potenziale rischio di anomalie nello sviluppo dell'embrione e del feto.

La vinorelbina non deve essere utilizzata durante la gravidanza, salvo nei casi in cui il beneficio atteso superi chiaramente il rischio potenziale.

Se una paziente dovesse rimanere incinta durante il trattamento con vinorelbina, deve essere informata del rischio per il feto e deve essere sottoposta a un attento monitoraggio. In tali casi, è opportuno consultare un esperto in genetica.

Donne in età fertile

A causa della genotossicità del farmaco, le pazienti in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 7 mesi dopo la sua conclusione.

Contraccezione negli uomini

Gli uomini devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 4 mesi dopo la fine del trattamento.

Poiché la vinorelbina è un farmaco genotossico, è importante che i pazienti che prevedono una gravidanza dopo la terapia ricevano consulenza da un esperto competente.

Allattamento

Non è noto se la vinorelbina passi nel latte materno. L'escrezione della vinorelbina nel latte materno non è stata studiata negli animali. Non può essere escluso il rischio di passaggio del farmaco nel latte materno; pertanto, l'allattamento al seno deve essere interrotto prima dell'inizio della terapia.

Fertilità

Negli uomini che ricevono vinorelbina, non è raccomandato programmare una gravidanza durante il trattamento e per 4 mesi dopo la fine del trattamento. Poiché il trattamento con vinorelbina può causare sterilità irreversibile, agli uomini che desiderano diventare padri in futuro si raccomanda di ricorrere alla criopreservazione dello sperma prima dell'inizio della terapia.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto della vinorelbina sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, in base al profilo farmacodinamico, la vinorelbina non influenza tale capacità. È comunque necessario prestare cautela a causa delle possibili reazioni avverse che possono ridurre l'attenzione e la prontezza di riflessi (ad esempio, nausea, aumento della temperatura o dolore).

Modalità e dosi di somministrazione.

Il medicinale può essere somministrato solo per via endovenosa dopo diluizione preventiva.

La somministrazione intratecale è vietata poiché può essere letale.

Il medicinale Vinorelbina - Vista può essere somministrato solo per via endovenosa sotto forma di infusione.

La vinorelbina deve essere utilizzata sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento con citostatici.

Modalità di somministrazione

Si raccomanda di somministrare la vinorelbina nell’arco di 6–10 minuti dopo diluizione in 50 ml di soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %) per iniezione oppure in soluzione di glucosio al 5 % per iniezione.

È necessario rispettare la durata dell’infusione (da 6 a 10 minuti), poiché il rischio di irritazione venosa aumenta se il tempo di infusione si prolunga.

Prima della somministrazione della soluzione di vinorelbina, è necessario accertarsi che l’ago sia posizionato correttamente all’interno della vena.

In caso di fuoriuscita del medicinale nei tessuti circostanti, può verificarsi irritazione locale. Se la soluzione di Vinorelbina - Vista fuoriesce dalla vena, la somministrazione deve essere immediatamente interrotta, la vena deve essere lavata con soluzione di sodio cloruro 0,9 % e la restante soluzione per infusione deve essere somministrata in un’altra vena.

Il trattamento di qualsiasi extravasazione deve essere effettuato secondo le indicazioni e le linee guida dell’ospedale locale.

Al termine della somministrazione del medicinale, è necessario effettuare un’infusione di almeno 250 ml di soluzione di sodio cloruro 0,9 % al fine di lavare la vena dai residui del farmaco.

Per le istruzioni rivolte al personale, consultare la sezione «Misure precauzionali particolari».

Dosi per adulti

Carcinoma polmonare non a piccole cellule e carcinoma mammario metastatico

In monoterapia, la vinorelbina viene solitamente somministrata alla dose di 25–30 mg/m² di superficie corporea una volta alla settimana. In polichemioterapia, lo schema di somministrazione dipende dal protocollo terapeutico. Di solito il medicinale viene somministrato alla stessa dose (25–30 mg/m² di superficie corporea), ma a intervalli più lunghi, ad esempio nel 1° e 5° giorno oppure nel 1° e 8° giorno di un ciclo della durata di 3 settimane.

Trattamento di gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Non sono state osservate differenze nell’efficacia terapeutica nei pazienti anziani, anche se non si può escludere una maggiore sensibilità in alcuni di essi. La farmacocinetica della vinorelbina non dipende dall’età del paziente.

Pazienti con compromissione della funzione epatica

La farmacocinetica della vinorelbina non risulta alterata nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave. Tuttavia, come misura precauzionale, si raccomanda una riduzione della dose a 20 mg/m² e un attento monitoraggio degli esami ematologici nei pazienti con grave compromissione epatica.

Pazienti con compromissione della funzione renale

Nei pazienti con compromissione renale, considerata la scarsa escrezione renale del farmaco, non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Bambini

La sicurezza e l’efficacia del medicinale nei bambini non sono state stabilite; pertanto il medicinale non deve essere somministrato a questa fascia di età.

Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio con dosi significativamente superiori a quelle terapeutiche, è possibile un’inibizione del sistema emopoietico, accompagnata da febbre, infezioni e ostruzione intestinale paralitica.

In caso di sovradosaggio è indicata una terapia di supporto. In presenza di infezione, si raccomanda un trattamento con antibiotici a spettro ampio. Se necessario, si possono somministrare trasfusioni di massa granulocitaria e farmaci stimolanti la granulopoiesi. Non esiste un antidoto specifico per la vinorelbina.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse più frequentemente riportate con vinorelbina sono la depressione del midollo osseo con neutropenia, anemia, disturbi neurologici, tossicità gastrointestinale con nausea, vomito, stomatite e costipazione, aumenti transitori dei parametri epatici, alopecia e flebite locale.

Criteri di valutazione della frequenza degli effetti indesiderati: molto comuni (≥ 1/10), comuni (≥ 1/100, < 1/10), non comuni (≥ 1/1000, < 1/100), rari (≥ 1/10000, < 1/1000), molto rari (< 1/10000), frequenza non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Ulteriori effetti indesiderati, raccolti dall'esperienza post-marketing e dagli studi clinici, sono stati aggiunti secondo la classificazione MedDRA con frequenza non nota.

Informazioni dettagliate:

Le reazioni sono descritte secondo la classificazione OMS (grado 1 = G1; grado 2 = G2; grado 3 = G3; grado 4 = G4; grado 1-4 = G1-4; grado 1-2 = G1-2; grado 3-4 = G3-4).

Infezioni e infestazioni

Comuni: infezioni batteriche, virali o fungine di localizzazione diversa (apparato respiratorio, apparato urinario, tratto gastrointestinale), di intensità da lieve a moderata, generalmente reversibili con un trattamento adeguato.

Non comuni: sepsi grave con alterazioni viscerale aggiuntive; setticemia.

Molto rari: setticemia complicata, talvolta con esito fatale.

Frequenza non nota: sepsi neutropenica (talvolta con esito fatale), infezione neutropenica G3-4.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comuni: depressione della funzione del midollo osseo, manifestata principalmente da neutropenia (G3: 24,3 %; G4: 27,8 %), reversibile entro 5-7 giorni e non cumulativa nel tempo; anemia (G3-4: 7,4 %).

Comuni: trombocitopenia, che può manifestarsi ma raramente è grave (G3-4: 2,5 %).

Frequenza non nota: neutropenia febbrile, pancitopenia, leucopenia (G1-4).

Patologie del sistema immunitario

Frequenza non nota: reazioni allergiche sistemiche, inclusa anafilassi, shock anafilattico o reazioni anafilattoidi.

Disturbi endocrini

*Frequ游戏副本