Vinorelbina Accord

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE VINORELBIN ACCORD

Composizione:

Principio attivo: vinorelbina;

1 ml di concentrato contiene vinorelbina 10 mg (come tartrato di vinorelbina 13,85 mg);

Eccipiente: acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida, da incolore a giallo chiaro, priva di particelle visibili.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Alcaloidi di origine vegetale e altri farmaci di origine naturale. Vinorelbina.

Codice ATC L01C A04.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Vinorelbina Accord è un principio attivo antitumorale appartenente alla famiglia degli alcaloidi della vinca; tuttavia, a differenza di altri alcaloidi della vinca, la componente catarantina della molecola di vinorelbina è stata modificata strutturalmente. A livello molecolare, vinorelbina agisce sull'equilibrio dinamico della tubulina nell'apparato microtubulare cellulare. Vinorelbina inibisce la polimerizzazione della tubulina e si lega principalmente ai microtubuli mitotici; a dosi elevate, agisce anche sui microtubuli assonali. L'induzione della spiralizzazione della tubulina indotta da vinorelbina è meno marcata rispetto a quella osservata con vincristina. Vinorelbina blocca la mitosi nelle fasi G2-M, causando la morte cellulare durante l'interfase o nel successivo processo mitotico.

L'efficacia e la sicurezza dell'uso di vinorelbina nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite. Dati clinici da studi di fase II con somministrazione endovenosa di vinorelbina in 33 e 46 pazienti pediatrici affetti da tumori solidi recidivanti, inclusi sarcoma a cellule rabdomiosarcomatose, altri sarcomi dei tessuti molli, sarcoma di Ewing, liposarcoma, sarcoma sinoviale, fibrosarcoma, carcinoma del sistema nervoso centrale e neuroblastoma, con dosi comprese tra 30 e 33,75 mg/m² nei giorni 1 e 8 ogni 3 settimane oppure una volta a settimana per 6 settimane ogni 8 settimane, non hanno evidenziato un effetto clinico significativo. Il profilo di tossicità è risultato analogo a quello osservato negli adulti (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Farmacocinetica

I parametri farmacocinetici di vinorelbina sono stati valutati nel sangue.

Distribuzione. Il volume di distribuzione allo stato stazionario di vinorelbina è ampio e mediamente pari a 21,2 l/kg (intervallo 7,5–39,7 l/kg), indicando una distribuzione estensiva nei tessuti corporei. Il legame con le proteine plasmatiche è basso (13,5%), tuttavia vinorelbina si lega bene agli elementi cellulari del sangue, in particolare alle piastrine (78%) e ai linfociti (4,8%). Viene ampiamente captata dai polmoni, dove, secondo dati provenienti da biopsie chirurgiche, raggiunge concentrazioni fino a 300 volte superiori rispetto al siero. Vinorelbina non è rilevabile nei tessuti del sistema nervoso centrale.

Biotrasformazione. Tutti i metaboliti di vinorelbina sono formati tramite il coinvolgimento dell'isoenzima CYP3A4 del sistema del citocromo P450, ad eccezione del 4-O-deacetilvinorelbina, che si forma tramite carbossilesterasi. Il 4-O-deacetilvinorelbina è l'unico metabolita attivo e il principale metabolita rilevabile nel sangue. Non sono stati identificati coniugati solfati o glucuronidi.

Eliminazione. Il tempo medio di dimezzamento nella fase terminale è di circa 40 ore. Il clearance di vinorelbina è elevato, vicino alla velocità del flusso ematico epatico, e mediamente pari a 0,72 l/ora/kg (intervallo 0,32–1,26 l/ora/kg). Meno del 20% della dose endovenosa viene escreta dai reni, prevalentemente in forma invariata. Vinorelbina in forma invariata e i suoi metaboliti sono eliminati principalmente attraverso la bile.

Farmacocinetica in popolazioni particolari di pazienti.

Pazienti con compromissione renale

La farmacocinetica di vinorelbina nei pazienti con compromissione renale non è stata studiata; tuttavia, non è necessaria alcuna riduzione del dosaggio in questi casi, considerata la bassa escrezione renale di vinorelbina.

Pazienti con compromissione epatica

In uno studio iniziale è stato riportato l'effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica di vinorelbina. I risultati di uno studio farmacocinetico su pazienti con cancro al seno metastatico con metastasi epatiche hanno mostrato che una variazione del clearance medio di vinorelbina si osserva solo in caso di interessamento epatico superiore al 75%.

Durante uno studio farmacocinetico con aggiustamento del dosaggio condotto nella fase I, in 6 pazienti oncologici con compromissione epatica moderata (bilirubina non superiore a 2 volte il limite superiore della norma (LSN) e transaminasi non superiori a 5 volte il LSN), che hanno ricevuto vinorelbina fino a 25 mg/m² di superficie corporea, e in 8 pazienti oncologici con compromissione epatica grave (bilirubina superiore a 2 volte il LSN e/o transaminasi superiori a 5 volte il LSN), che hanno ricevuto vinorelbina fino a 20 mg/m² di superficie corporea, il clearance totale medio di vinorelbina è risultato paragonabile a quello dei pazienti con funzionalità epatica normale. Pertanto, la farmacocinetica di vinorelbina non risulta modificata nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave. Tuttavia, come misura precauzionale, si raccomanda di ridurre la dose a 20 mg/m² di superficie corporea e di monitorare sistematicamente i parametri ematologici nei pazienti con compromissione epatica grave.

Pazienti anziani

Uno studio condotto su pazienti anziani (età ≥ 70 anni) affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule ha dimostrato che l'età non influenza la farmacocinetica di vinorelbina. Tuttavia, poiché i pazienti di questa fascia d'età sono generalmente più fragili, è necessaria cautela nell'aumentare le dosi di vinorelbina.

Dipendenze farmacocinetiche/farmacodinamiche

È stata dimostrata una forte correlazione tra l'esposizione sistemica a vinorelbina e la riduzione del numero di leucociti o di cellule polimorfonucleari.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Vinorelbina Accord è indicata per l'uso negli adulti:

• come trattamento di prima linea in monoterapia o in regime di terapia combinata per il carcinoma polmonare non a piccole cellule di stadio III o IV;
• nel trattamento del carcinoma mammario avanzato di stadio III o IV recidivante dopo chemioterapia inefficace contenente antracicline.

Controindicazioni.

• Somministrazione intratecale;
• ipersensibilità alla vinorelbina, ad altri alcaloidi della vinca o a uno qualsiasi degli eccipienti;
• numero di neutrofili inferiore a 1500/mm³ o infezioni gravi, attuali o verificatesi negli ultimi 2 settimane;
• numero di piastrine inferiore a 100000/mm³;
• periodo di allattamento;
• il medicinale non deve essere somministrato a donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi efficaci;
• in associazione con il vaccino contro la febbre gialla.

Misure di sicurezza particolari.

Il medicinale deve essere manipolato esclusivamente da personale medico qualificato.

Il personale deve essere dotato di idonei dispositivi di protezione (occhiali protettivi, guanti sterili monouso, mascherine protettive, grembiuli monouso). Le siringhe e i set per infusione devono essere preparati con cura per evitare fuoriuscite (si raccomanda l'uso di connettori tipo Luer).

Devono essere adottate tutte le precauzioni necessarie per evitare il contatto delle soluzioni di vinorelbina con gli occhi. In caso di contatto accidentale, gli occhi devono essere immediatamente sciacquati con soluzione allo 0,9 % di cloruro di sodio.

In caso di versamento o spruzzo delle soluzioni di vinorelbina, l'area contaminata deve essere pulita e lavata accuratamente.

Al termine della manipolazione del medicinale, l'area di lavoro deve essere accuratamente pulita e le mani e il viso devono essere lavati.

Gli scarti non utilizzati del medicinale, così come tutti gli strumenti e materiali venuti a contatto con la vinorelbina durante la preparazione e la somministrazione delle soluzioni per infusione o durante la pulizia, devono essere smaltiti secondo procedure approvate per lo smaltimento dei rifiuti citotossici.

Occorre prestare attenzione nella manipolazione delle escrezioni e del vomito dei pazienti.

È vietato alle lavoratrici in stato di gravidanza manipolare il medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni tipiche di tutti i farmaci citotossici.

Nei pazienti oncologici aumenta il rischio di sviluppare trombosi, pertanto spesso è necessario somministrare anticoagulanti. Considerando l'elevata variabilità intra-soggetto dello stato di coagulazione nei pazienti oncologici, nonché la potenziale interazione tra anticoagulanti orali e farmaci antineoplastici, è necessario monitorare più frequentemente il rapporto di normalizzazione internazionale (INR).

Combinazioni controindicate.

Vaccino contro la febbre gialla: rischio di infezione generalizzata letale.

Combinazioni indesiderabili.

Vaccini vivi attenuati: rischio di infezione generalizzata con possibile esito fatale, specialmente nei pazienti con immunodeficienza dovuta alla malattia di base. Si raccomanda l'uso di vaccini inattivati, se disponibili (ad esempio, contro la poliomielite).

Fenitoina: rischio di accentuazione delle convulsioni, poiché i farmaci antineoplastici riducono l'assorbimento della fenitoina a livello del tratto gastrointestinale, nonché rischio di potenziamento degli effetti tossici o riduzione dell'efficacia dei farmaci citotossici dovuto all'induzione del metabolismo epatico indotta dalla fenitoina.

Combinazioni che richiedono attenzione.

Ciclosporina, tacrolimus: eccessiva immunosoppressione con rischio di sviluppo di linfoproliferazione.

Poiché gli alcaloidi della vinca sono noti substrati della glicoproteina-P, in assenza di studi specifici si raccomanda di somministrare la vinorelbina con cautela in associazione con potenti modulatori di questo trasportatore di membrana.

Interazioni tipiche degli alcaloidi della vinca.

Combinazioni indesiderabili.

Itraconazolo: aumento della neurotossicità degli alcaloidi della vinca dovuto alla riduzione del loro metabolismo epatico.

Combinazioni che richiedono attenzione.

Mitomicina C: rischio di accentuazione della tossicità polmonare della mitomicina C e degli alcaloidi della vinca. Con l'uso contemporaneo di questa combinazione esiste il rischio di broncospasmo e dispnea, raramente polmonite interstiziale.

Poiché gli alcaloidi della vinca sono substrati della glicoproteina-P, è necessaria cautela nell'uso concomitante di potenti inibitori o induttori di questa proteina trasportatrice.

Nel caso di somministrazione concomitante con inibitori della glicoproteina-P (ad esempio, ritonavir, claritromicina, ciclosporina, verapamil, chinidina) o induttori (vedere elenco degli induttori di CYP3A4), è possibile un effetto sulle concentrazioni ematiche di vinorelbina.

Interazioni specifiche della vinorelbina.

Quando la vinorelbina viene somministrata in combinazione con altri farmaci dotati di attività mielosoppressiva, può verificarsi un potenziamento dell'inibizione della funzione del midollo osseo.

Poiché l'isoenzima CYP3A4 svolge un ruolo principale nel metabolismo della vinorelbina, la co-somministrazione con potenti inibitori di questo isoenzima (come ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone, inibitori della proteasi dell'HIV) può aumentare la concentrazione ematica di vinorelbina, mentre la co-somministrazione con potenti induttori di CYP3A4 (come rifampicina, fenitoina, fenobarbital, carbamazepina, erba di San Giovanni) può ridurla.

Nella polichemioterapia con vinorelbina e cisplatino non si osserva interazione farmacocinetica reciproca durante diversi cicli di trattamento. Tuttavia, la frequenza di granulocitopenia con questa terapia combinata è maggiore rispetto alla monoterapia con vinorelbina.

Negli studi clinici di Fase I con somministrazione endovenosa di vinorelbina in combinazione con lapatinib, è stato dimostrato un aumento degli episodi di neutropenia di grado 3–4. In tale studio, la dose raccomandata di vinorelbina per somministrazione endovenosa secondo uno schema settimanale nei giorni 1 e 8 era di 22,5 mg/m² in combinazione con una dose giornaliera di 1000 mg di lapatinib. Questa combinazione deve essere utilizzata con cautela.

Caratteristiche di impiego.

Avvertenze particolari.

La vinorelbina deve essere somministrata sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso della chemioterapia.

Il medicinale è destinato esclusivamente all'uso per via endovenosa.

Durante il trattamento con vinorelbina è necessario controllare regolarmente i parametri ematologici (prima di ogni somministrazione del farmaco si deve determinare il livello di emoglobina, il numero di leucociti, piastrine e neutrofili nel sangue periferico). La dose del farmaco deve essere stabilita in base al quadro ematologico. L'effetto collaterale dose-limitante principale del trattamento con vinorelbina è la neutropenia. Questa non ha carattere cumulativo. Il numero minimo di neutrofili nel sangue si osserva tra 7 e 14 giorni dopo la somministrazione del farmaco, dopo di che i valori si normalizzano rapidamente (entro 5-7 giorni). Se il numero di neutrofili scende al di sotto di 1500/mm³ e/o il numero di piastrine al di sotto di 100000/mm³, la somministrazione della vinorelbina deve essere sospesa fino alla normalizzazione dei parametri ematologici.

Se il paziente presenta segni o sintomi che suggeriscono un'infezione, si deve effettuare immediatamente un esame.

Precauzioni.

È necessaria particolare cautela quando si somministra il medicinale a pazienti con anamnesi di cardiopatia ischemica.

La farmacocinetica della vinorelbina non risulta alterata nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave. Le raccomandazioni per l'aggiustamento della dose per queste categorie di pazienti sono riportate nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia». La vinorelbina non deve essere utilizzata in combinazione con radioterapia sull'area del fegato o quando l'area irradiata comprende il fegato.

Considerando l'escrezione renale minima della vinorelbina, non vi sono basi farmacocinetiche per ridurre la dose nei pazienti con compromissione renale.

Questo medicinale è controindicato in associazione con il vaccino contro la febbre gialla. Non è inoltre raccomandato l'uso contemporaneo con vaccini vivi attenuati.

È necessaria cautela in caso di somministrazione concomitante di forti inibitori o induttori dell'isoenzima CYP3A4 del sistema del citocromo P450 (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Non è raccomandata la combinazione della vinorelbina con farmaci come fenitoina (e tutti gli altri agenti citotossici) e itraconazolo (e tutti gli altri alcaloidi della vinca).

Si deve evitare il contatto della vinorelbina con gli occhi; esiste il rischio di grave irritazione e persino di ulcerazione della cornea se il farmaco viene spruzzato sotto pressione. In tal caso si deve immediatamente sciacquare l'occhio con soluzione allo 0,9% di sodio cloruro e consultare un oftalmologo.

Nei pazienti di origine giapponese si sono verificati più frequentemente casi di malattie interstiziali polmonari. Pertanto è necessario osservare attentamente i pazienti appartenenti a questo gruppo etnico.

Per minimizzare il rischio di broncospasmo, in particolare in caso di somministrazione concomitante con mitomicina, si devono adottare tutte le opportune precauzioni.

Ai pazienti trattati in regime ambulatoriale si deve raccomandare di rivolgersi al medico in caso di insorgenza di dispnea.

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento e per i primi 3 mesi successivi alla sua conclusione.

Dati preclinici di sicurezza.

L'effetto tossico che limita l'uso del farmaco negli animali è l'inibizione del midollo osseo. Negli studi sugli animali la vinorelbina ha causato la formazione di aneuploidie e poliploidie. Si può presumere che la vinorelbina eserciti un effetto genotossico (induzione di aneuploidie e poliploidie) anche nell'uomo.

I risultati degli studi sulla cancerogenicità nei topi e nei ratti sono stati negativi, ma sono state testate solo dosi basse.

Durante gli studi sulla funzione riproduttiva negli animali, sono stati osservati effetti dopo la somministrazione di dosi subterapeutiche. Si è verificato un effetto tossico sull'embrione e sul feto, come limitazione dello sviluppo intrauterino e ritardo nell'osseificazione.

Effetti teratogeni (fusione delle vertebre, assenza di costole) sono stati osservati a dosi tossiche per la madre. Inoltre, si è osservata una riduzione della spermatogenesi e della secrezione della ghiandola prostatica e delle vescicole seminali, ma la fertilità nei ratti non è risultata ridotta.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. I dati disponibili sull'uso della vinorelbina in donne in gravidanza non sono sufficienti. Gli studi sugli animali hanno dimostrato un effetto embriotossico e teratogeno. Considerando i risultati degli studi sugli animali e il profilo farmacologico della vinorelbina, esiste un rischio potenziale che il farmaco possa indurre gravi malformazioni congenite se somministrato durante la gravidanza. La vinorelbina è controindicata durante la gravidanza.

In caso di necessità terapeutica vitale di somministrare vinorelbina a una donna in gravidanza, si deve consultare un medico per valutare il rischio di effetti indesiderati sul feto.

Se la gravidanza insorge durante il trattamento, la paziente deve essere informata del rischio per il feto e deve essere sottoposta a un attento monitoraggio. Si deve inoltre considerare la possibilità di una consulenza genetica.

Allattamento. Non è noto se la vinorelbina passi nel latte materno. Negli studi sugli animali non è stata studiata la penetrazione della vinorelbina nel latte. Non è possibile escludere un rischio per il neonato allattato al seno. Prima di iniziare il trattamento con vinorelbina, l'allattamento al seno deve essere interrotto.

Fertilità. La vinorelbina può esercitare un effetto genotossico. Pertanto, agli uomini in trattamento con vinorelbina si raccomanda di evitare il concepimento durante il trattamento e per almeno 6 mesi (minimo 3 mesi) dopo la fine della terapia. Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 3 mesi dopo la fine della terapia. A causa della possibile sterilità irreversibile indotta dalla vinorelbina, si raccomanda di consultare uno specialista sulla criopreservazione dello sperma prima dell'inizio della terapia.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi specifici sull'effetto della vinorelbina sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari; tuttavia, considerando il profilo farmacodinamico, non ci si aspetta un effetto di questo tipo. Tuttavia, a causa di alcuni effetti collaterali del farmaco, i pazienti in trattamento con vinorelbina devono prestare cautela.

Modalità di somministrazione e dosaggio.

Somministrazione endovenosa rigorosamente dopo opportuna diluizione.

La somministrazione intratecale di vinorelbina è proibita (può essere letale).

La vinorelbina deve essere somministrata sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso della chemioterapia.

Prima dell’infusione della soluzione di vinorelbina, è necessario verificare che l’ago sia correttamente posizionato all’interno della vena.

Se durante la somministrazione il farmaco fuoriesce nei tessuti circostanti, può verificarsi un marcato irritazione locale. In tal caso, la somministrazione deve essere immediatamente interrotta, si deve effettuare un’infusione con soluzione fisiologica di cloruro di sodio e il residuo della soluzione deve essere somministrato in un’altra vena. In caso di extravasazione, per ridurre il rischio di flebite, si raccomanda la somministrazione endovenosa di glucocorticosteroidi.

Istruzioni per l’uso e la manipolazione.

Uso clinico.

• La vinorelbina può essere somministrata come iniezione bolus lenta (per

6–10 minuti) dopo diluizione in 20–50 ml di soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio o di soluzione di glucosio 50 mg/ml (5 %), oppure come infusione breve (per 20-30 minuti) dopo diluizione in 125 ml di soluzione fisiologica o di soluzione di glucosio 50 mg/ml (5 %).

• Dopo la somministrazione del farmaco, si deve sempre effettuare un’infusione di almeno 250 ml di soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio per lavare la vena dal residuo di farmaco.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule: in monoterapia, la dose abituale è di 25–30 mg/m2 di superficie corporea, una volta alla settimana. In combinazione con altri agenti antineoplastici, il farmaco deve essere somministrato alla stessa dose (25–30 mg/m2), ma la frequenza di somministrazione della vinorelbina deve essere ridotta, ad esempio al 1° e al 5° giorno ogni 3 settimane oppure al 1° e all’8° giorno ogni 3 settimane, in base allo schema terapeutico previsto.

Carcinoma mammario metastatico: la dose abituale è di 25–30 mg/m2 una volta alla settimana.

La dose massima consentita per singola somministrazione è di 35,4 mg/m2 di superficie corporea.

La dose totale massima consentita per singola somministrazione è di 60 mg.

Popolazioni speciali.

Pazienti anziani (età superiore a 70 anni).

Gli studi clinici non hanno evidenziato differenze nella risposta al trattamento nei pazienti anziani, anche se non si può escludere una maggiore sensibilità in alcuni di questi pazienti. L’età non influenza la farmacocinetica della vinorelbina.

Pazienti con compromissione epatica.

La farmacocinetica della vinorelbina non risulta alterata nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave. Tuttavia, come misura precauzionale, nei pazienti con grave compromissione epatica si raccomanda una riduzione della dose a 20 mg/m2 di superficie corporea e un rigoroso monitoraggio dei parametri ematologici.

Pazienti con compromissione renale.

Considerata l’esigua escrezione renale della vinorelbina, non vi sono basi farmacocinetiche per ridurre la dose nei pazienti con compromissione renale.

Extravasazione.

In caso di fuoriuscita del farmaco dallo spazio endovenoso, può verificarsi un marcato irritazione. In tal caso, la somministrazione deve essere immediatamente interrotta, la vena deve essere lavata con soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio e deve essere effettuata l’aspirazione del farmaco. Il residuo della soluzione per infusione deve essere somministrato in un’altra vena. In caso di extravasazione, la somministrazione endovenosa immediata di corticosteroidi può ridurre il rischio di sviluppare flebite.

Pediatria. Non sono disponibili dati sull’efficacia e sulla sicurezza della vinorelbina nei bambini e negli adolescenti; pertanto, il medicinale non deve essere somministrato a questa fascia di età.

Sovradosaggio.

Sintomi: il sovradosaggio può causare ipoplasia del midollo osseo, talvolta associata a infezioni, febbre e paralitico ileo.

Trattamento: terapia di supporto generale con trasfusioni ematiche e somministrazione di antibiotici a largo spettro secondo decisione del medico.

Non esiste un antidoto specifico.

Reazioni avverse

Di seguito sono riportate le reazioni avverse segnalate più frequentemente rispetto ai singoli casi, classificate per sistemi e organi e per frequenza. Le categorie di frequenza sono definite secondo MedDRA: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Le reazioni avverse indicate di seguito sono state descritte anche secondo la classificazione dell'OMS, tenendo conto del criterio di tossicità (G).

Le reazioni avverse più frequentemente segnalate con vinorelbina sono: depressione del midollo osseo con neutropenia, anemia, disturbi neurologici, tossicità gastrointestinale con nausea, vomito, stomatite e costipazione, aumenti transitori dei parametri di funzionalità epatica, alopecia e flebite locale.

Infezioni e infestazioni. Comune: infezione batterica, virale o fungina con localizzazione diversa (apparato respiratorio, apparato urinario, tratto gastrointestinale), di intensità lieve o moderata, generalmente reversibile con un trattamento adeguato. Non comune: sepsi grave con insufficienza di altri organi interni, setticemia. Raro: setticemia complicata e talvolta letale. Frequenza non nota: sepsi neutropenica, infezione neutropenica (G3-4).

Patologie del sangue e del sistema linfatico. Molto comune: depressione del midollo osseo, conseguente principalmente a neutropenia (G3: 24,3%; G4: 27,8%), reversibile entro 5-7 giorni e non cumulativa nel tempo; anemia (G3-4: 7,4%). Comune: può verificarsi trombocitopenia (G3-4: 2,5%), raramente grave. Frequenza non nota: neutropenia febbrile, pancitopenia, leucopenia (G (1-4)).

Patologie del sistema immunitario. Frequenza non nota: reazioni allergiche sistemiche, inclusa anafilassi, shock anafilattico o reazioni anafilattoidi.

Disturbi endocrini. Frequenza non nota: insufficiente secrezione dell'ormone antidiuretico (SIAV).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Raro: iponatriemia grave. Frequenza non nota: anoressia.

Patologie del sistema nervoso. Molto comune: disturbi neurologici, inclusa la perdita dei riflessi tendinei profondi (G3-4: 2,7%); dopo chemioterapia prolungata sono stati segnalati debolezza degli arti inferiori. Non comune: parestesie gravi con sintomi sensoriali e motori. Frequenza non nota: cefalea, capogiri, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile.

Queste reazioni sono generalmente reversibili.

Patologie cardiache. Non comune: ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa, arrossamento cutaneo, sensazione di freddo nelle aree periferiche del corpo, vampate e freddo agli arti. Raro: malattia ischemica cardiaca (angina, infarto miocardico, talvolta con esito letale), modifiche transitorie dell'ECG, ipotensione arteriosa grave, collasso. Raro: tachicardia, palpitazioni e disturbi del ritmo cardiaco. Frequenza non nota: insufficienza cardiaca.

Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico. Non comune: dispnea e broncospasmo, come per altri alcaloidi della vinca. Raro: pneumopatia interstiziale, talvolta letale. Frequenza non nota: tosse (G 1-2), sindrome da distress respiratorio acuto, talvolta letale, tromboembolia dell'arteria polmonare.

Patologie gastrointestinali. Molto comune: stomatite (G1-4: 15% con vinorelbina come unico agente); nausea e vomito (G 1-2: 30,4% e G 3-4: 2,2%). Una terapia antiemetica può ridurne la frequenza; sintomo principale è la costipazione (G 3-4: 2,7%) che raramente progredisce ad occlusione intestinale paralitica con vinorelbina in monoterapia e (G3-4: 4,1%) in combinazione con altri agenti chemioterapici. Comune: può verificarsi diarrea, da lieve a moderata. Raro: occlusione intestinale paralitica; il trattamento può essere ripreso dopo il ripristino della normale motilità intestinale; sono stati segnalati casi di pancreatite. Frequenza non nota: emorragia gastrointestinale, diarrea grave, dolore addominale.

Patologie epatobiliari. Molto comune: alterazioni dei test epatici (G 1-2) (aumento transitorio dei livelli di bilirubina totale, fosfatasi alcalina, ALT (nel 23%) e AST (nel 27,6%) senza sintomi clinici). Frequenza non nota: alterazioni della funzionalità epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: alopecia, generalmente di intensità lieve (G3-4: 4,1% con vinorelbina in monoterapia). Raro: alterazioni cutanee generalizzate. Frequenza non nota: iperpigmentazione cutanea (iperpigmentazione sovra-venosa a serpente), sindrome da eritrodisestesia palmare-piantare.

Patologie del sistema muscoloscheletrico. Comune: artralgia, inclusi dolore alle mascelle e mialgia.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: reazioni in sede di somministrazione, inclusi eritema, dolore urente, decolorazione della vena e flebite locale (G 3-4: 3,7% con vinorelbina in monoterapia). Comune: i pazienti sottoposti a terapia con vinorelbina hanno riferito astenia, affaticamento, febbre, dolore in diverse sedi, compresi il torace, il dolore in sede tumorale e brividi. Singoli casi: è stato osservato necrosi locale. Un corretto posizionamento dell'ago endovenoso o del catetere e un'iniezione in bolo seguita da un adeguato lavaggio della vena possono limitare questi effetti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità. 2 anni.

Soluzione dopo diluizione. La stabilità chimica e fisica è stata dimostrata per 24 ore a una temperatura di 25 °C.

Dal punto di vista microbiologico (salvo quando l'apertura del flaconcino e la diluizione sono state effettuate in condizioni asettiche per escludere contaminazioni microbiche), la soluzione per infusione deve essere somministrata immediatamente dopo la preparazione. Se la soluzione non viene utilizzata immediatamente, il responsabile dell'utilizzo è responsabile della durata e delle condizioni di conservazione.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale, al riparo dalla luce.

Conservare in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C. Non congelare.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Vinorelbina può essere diluita solo con soluzioni sterili indicate nella sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio».

Non è consentita la diluizione del medicinale con soluzioni alcaline, poiché in un ambiente alcalino può formarsi un precipitato.

Non sono state riscontrate incompatibilità tra il medicinale Vinorelbina Accord e flaconcini in vetro trasparente, sacche in polivinilcloruro (PVC) o vinilacetato, né con i set per infusione con tubi in PVC.

Confezionamento. 1 ml (10 mg) o 5 ml (50 mg) in flaconcino; 1 flaconcino per confezione.

Categoria di prescrivibilità. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Sklad Importera / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Polonia / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.