Vazaprox-Alfa

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE VAZAPROX-ALFA (VASAPROX-ALPHA)

Composizione:

principio attivo: alprostadil;

1 flaconcino contiene 20 mcg di alprostadil;

eccipienti: alfadex, lattosio monoidrato, citrato di sodio, acido cloridrico (sotto forma di soluzione 0,1 M).

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere bianca o quasi bianca, libera da agglomerati visibili.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci cardiologici. Prostaglandine. Codice ATC C01EA01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Alprostadil, principio attivo del medicinale Vazaprox-Alfa, è un vasodilatatore. Migliora il flusso ematico mediante dilatazione delle arteriole e dei sfincteri precapillari. Il medicinale migliora la microcircolazione e le proprietà reologiche del sangue. Dopo somministrazione endovenosa a volontari sani o a pazienti, si osserva un aumento dell'elasticità degli eritrociti e l'inibizione della loro aggregazione ex vivo. Negli esseri umani e negli animali, l'alprostadil inibisce efficacemente l'attivazione delle piastrine in vitro. Questo effetto riguarda anche i parametri legati al cambiamento della forma piastrinica, all'aggregazione, alla secrezione delle sostanze contenute nei granuli e al rilascio del trombossano, sostanza che favorisce l'aggregazione. Negli esperimenti sugli animali, il medicinale determina una riduzione della formazione di trombi in vivo.

L'uso terapeutico del medicinale nell'uomo stimola il processo di fibrinolisi e aumenta alcuni parametri del fibrinolisi endogeno (plasminogeno, plasmina, attività dell'attivatore del plasminogeno tissutale).

Farmacocinetica

Il complesso costituito da alprostadil (PGE1) e alfadex (alfa-ciclodestrina), durante la preparazione della soluzione per infusione, si dissocia nei suoi singoli componenti. Pertanto, la farmacocinetica delle due sostanze non dipende dalla presenza del complesso nel liofilizzato.

Dopo somministrazione endovenosa di alprostadil alla dose di 60 µg/2 ore, la concentrazione massima nel plasma (Cmax) nei volontari sani superava di 6 pg/ml la concentrazione massima registrata nella fase placebo (2,4 pg/ml). Il tempo di dimezzamento durante la fase alfa è di circa 0,2 minuti (valore calcolato), mentre durante la fase beta è di circa 8 minuti. Di conseguenza, la concentrazione di equilibrio viene raggiunta poco dopo l'inizio dell'infusione. I dati relativi al tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) non sono disponibili a causa dello sviluppo di una fase plateau.

L'alprostadil viene metabolizzato principalmente nei polmoni: l'80-90% durante il primo passaggio polmonare. In questo processo si formano i metaboliti primari: 15-cheto-PGE1, PGE0 (13,14-diidro-PGE1) e 15-cheto-PGE0, che subiscono ulteriore degradazione, in particolare attraverso ossidazione beta e ossidazione omega. I metaboliti vengono escreti con le urine (88%) e con le feci (12%). L'eliminazione completa avviene entro 72 ore. Tra i metaboliti primari, solo il 15-cheto-PGE0 può essere rilevato in vitro utilizzando omogenati polmonari. Dopo somministrazione di alprostadil alla dose di 60 µg/2 ore a volontari sani, la concentrazione massima di PGE0 nel plasma sanguigno dei volontari sani superava di 11,8 pg/ml la concentrazione massima nella fase placebo (1,7 pg/ml), con un tempo di dimezzamento di circa 2 minuti durante la fase alfa e di circa 33 minuti durante la fase beta. Il Tmax viene raggiunto dopo 119 minuti. I corrispondenti valori per il 15-cheto-PGE0 sono: Cmax – 151 pg/ml (placebo – 8 pg/ml), t½α – circa 2 minuti, t½ß – 20 minuti e Tmax – 106 minuti.

L'alprostadil è legato per il 93% ai componenti macromolecolari del plasma sanguigno. Negli esperimenti sugli animali è stato stabilito che il tempo di dimezzamento dell'alfadex è di circa 7 minuti ed è escreto nelle urine in forma invariata.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento delle malattie croniche ostruttive delle arterie periferiche allo stadio III e IV in pazienti adulti (secondo la classificazione di Fontaine), nei quali la rivascolarizzazione non è indicata o non ha avuto successo.

L'amministrazione endovenosa non è raccomandata per il trattamento delle malattie croniche ostruttive delle arterie periferiche allo stadio IV.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità all'alprostadil o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale;
• alterazioni della funzione cardiaca quali:
  • scompenso cardiaco non compensato di classe III e IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA);
  • trattamento inadeguato dello scompenso cardiaco;
  • aritmie di diversa eziologia, comprese quelle che causano alterazioni emodinamiche;
  • trattamento inadeguato delle aritmie cardiache;
  • insufficienza e/o stenosi delle valvole aortica e/o mitrale;
  • cardiopatie coronariche non adeguatamente controllate;
  • cardiopatia ischemica;
  • infarto miocardico recente (negli ultimi 6 mesi);
• sospetto di edema polmonare acuto/cronico, in base a esame clinico o radiologico, edema polmonare in anamnesi o infiltrazione polmonare;
• gravi malattie croniche ostruttive polmonari, malattie veno-occlusive polmonari;
• epatopatie documentate, in particolare con segni di insufficienza epatica acuta (aumento dei livelli di transaminasi o gamma-GT) o insufficienza epatica grave documentata (anche in anamnesi);
• grave disfunzione renale (oligoanuria) (FGR ≤ 29 ml/min/1,73 m²);
• lesioni multiple d'organo (politrasfusione);
• diatesi emorragica;
• fonte attiva o potenziale di emorragia, come gastrite erosiva acuta, ulcera gastrica e/o duodenale attiva;
• emorragia intracerebrale;
• ictus in anamnesi negli ultimi 6 mesi;
• ipotensione arteriosa grave;
• controindicazioni generali all'infusione terapeutica (ad esempio, scompenso cardiaco congestizio, edema polmonare o cerebrale, iperidratazione);
• periodo di gravidanza o allattamento;
• età pediatrica.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

L'uso del medicinale Vazaprox-Alfa può potenziare l'effetto di farmaci ipotensivi, vasodilatatori e antianginosi. Quando questi farmaci vengono utilizzati contemporaneamente all'alprostadil, è necessario un attento monitoraggio del sistema cardiovascolare, compreso il controllo della pressione arteriosa.

I simpaticomimetici, adrenalina e noradrenalina riducono l'effetto vasodilatatore del medicinale.

L'uso contemporaneo del medicinale con agenti antitrombotici (anticoagulanti, inibitori dell'aggregazione piastrinica, agenti trombolitici) può aumentare la tendenza all'emorragia. Considerata la debole attività inibitoria dell'alprostadil sull'aggregazione piastrinica in vitro, il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti o inibitori dell'aggregazione piastrinica.

L'uso concomitante con cefamandolo, cefaperazone e cefotetan riduce l'effetto del medicinale Vazaprox-Alfa.

Caratteristiche d'uso.

I pazienti che assumono il medicinale Vazaprox-Alfa devono essere attentamente monitorati durante l'infusione di ogni dose. Ciò è particolarmente importante per i pazienti predisposti all'insufficienza cardiaca a causa dell'età e per i pazienti con cardiopatia ischemica, che devono essere tenuti sotto osservazione in regime ospedaliero durante e per un giorno dopo l'interruzione del trattamento con il medicinale. Il medicinale deve essere somministrato con cautela in caso di ipotensione arteriosa lieve o moderata.

Per prevenire sintomi di iperidratazione, i volumi di infusione non devono superare i 50–100 ml al giorno (somministrazione tramite dispositivo per infusione). È inoltre necessario seguire le raccomandazioni riguardo alla durata dell'infusione (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). È richiesto un monitoraggio frequente dei parametri cardiovascolari del paziente (pressione arteriosa e frequenza cardiaca), del bilancio idrico e, se necessario, del controllo del peso corporeo, della pressione venosa centrale e dell'ecocardiografia. Il paziente può essere dimesso dall'ospedale solo dopo che siano stati stabiliti parametri cardiovascolari stabili.

Un'attenzione altrettanto rigorosa (controllo del bilancio idrico e dei parametri di funzionalità renale) è necessaria nei pazienti con edemi periferici o con disfunzione renale lieve (FGR ≤ 89 ml/min/1,73 m²) e moderata (FGR ≤ 59 ml/min/1,73 m²).

Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti in emodialisi (il trattamento deve essere effettuato nel periodo post-dialitico), ai pazienti affetti da diabete mellito di tipo I, specialmente in caso di marcata compromissione vascolare.

Il medicinale deve essere somministrato esclusivamente da medici esperti nel trattamento delle malattie ostruttive delle arterie periferiche, familiarmente esperti con le moderne metodiche di monitoraggio continuo dei parametri cardiovascolari e dotati dell'apparecchiatura necessaria. Non deve essere utilizzata la somministrazione endovenosa in bolo (rapida) di alprostadil.

Nel caso di somministrazione concomitante di farmaci ipotensivi, vasodilatatori e antianginosi, è necessario effettuare un monitoraggio accurato dei parametri cardiovascolari (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'alprostadil deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con anamnesi di malattie del tratto gastrointestinale, inclusi gastrite erosiva, emorragie gastrointestinale e ulcera gastrica e/o duodenale, o con emorragia intracerebrale in anamnesi o altre patologie associate a emorragia (vedi sezione «Controindicazioni»).

Si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti che assumono terapie concomitanti con medicinali che possono aumentare il rischio di emorragia, come anticoagulanti o inibitori dell'aggregazione piastrinica (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). È necessario monitorare attentamente la comparsa di segni e sintomi di emorragia in tali pazienti.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Non somministrare il medicinale a donne in età fertile, in gravidanza o che allattano al seno. Se necessario, durante il trattamento con il medicinale, l'allattamento al seno deve essere interrotto.

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci per prevenire la gravidanza durante il trattamento con il medicinale.

I dati degli studi preclinici sulla fertilità non indicano un effetto del medicinale sulla fertilità quando utilizzato alle dosi cliniche.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli o sull'uso di macchinari.

L'alprostadil può causare una riduzione della pressione arteriosa sistolica; pertanto, il medicinale può influire in modo moderato sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari, specialmente all'inizio del trattamento, in caso di aumento della dose, interruzione del trattamento o consumo di alcol. I pazienti devono essere informati della necessità di prestare particolare attenzione durante la guida di veicoli o l'uso di macchinari.

Modalità di somministrazione e dosaggio

Il farmaco Vazaprox-Alfa deve essere somministrato esclusivamente per via endovenosa o intraarteriosa, a condizione che il medico abbia esperienza in angiologia, conosca le moderne metodiche di monitoraggio continuo dei parametri cardiovascolari e disponga dell’apparecchiatura necessaria. Non somministrare il farmaco per via endovenosa in bolo.

Terapia endovenosa stadio III

La somministrazione endovenosa non è raccomandata per il trattamento delle malattie croniche ostruttive delle arterie periferiche di stadio IV.

Sulla base delle informazioni disponibili, se non diversamente prescritto, la terapia endovenosa deve essere effettuata secondo lo schema seguente.

Il contenuto di 2 fiale (40 mcg di alprostadil) deve essere sciolto in 50–250 ml di soluzione allo 0,9 % di cloruro di sodio. La soluzione ottenuta deve essere somministrata per via endovenosa nell’arco di 2 ore. Questa dose deve essere somministrata 2 volte al giorno. In alternativa: 1 volta al giorno infusione endovenosa per 3 ore di 3 fiale (60 mcg di alprostadil), il cui contenuto deve essere sciolto in 50–250 ml di soluzione allo 0,9 % di cloruro di sodio.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (insufficienza renale con valori di creatinina > 1,5 mg/dl), la somministrazione endovenosa del farmaco deve iniziare con 1 fiala 2 volte al giorno (2 × 20 mcg di alprostadil), con ciascuna infusione della durata di 2 ore. In base al quadro clinico generale, la dose può essere aumentata fino alla dose normale sopra indicata nell’arco di 2–3 giorni.

Nei pazienti con insufficienza renale e nei pazienti a rischio di alterazioni della funzionalità cardiaca, il volume dell’infusione deve essere limitato a 50–100 ml al giorno e deve essere somministrato obbligatoriamente mediante un dispositivo per infusione (vedere la sezione «Avvertenze particolari»).

Terapia intraarteriosa stadio III e IV

Sulla base delle informazioni disponibili, la terapia intraarteriosa deve essere effettuata secondo lo schema seguente.

Il contenuto di 1 fiala (20 mcg di alprostadil) deve essere sciolto in 50 ml di soluzione allo 0,9 % di cloruro di sodio. Il volume della soluzione ottenuta corrispondente alla metà del contenuto della fiala (25 ml di soluzione contenenti 10 mcg di alprostadil) deve essere somministrato per via intraarteriosa nell’arco di 60–120 minuti mediante un dispositivo per infusione. In caso di buona tollerabilità, la dose può essere aumentata fino a 1 fiala (20 mcg di alprostadil), specialmente in presenza di necrosi. Generalmente si effettua 1 infusione al giorno.

Se l’infusione intraarteriosa viene effettuata tramite un catetere inserito, in base alla tollerabilità del farmaco e alla gravità della malattia, si raccomanda una dose di 0,1–0,6 ng/kg di peso corporeo/ora (corrispondente al contenuto di ¼–1½ fiale); l’infusione, effettuata con un dispositivo per infusione, dura 12 ore.

Popolazioni particolari

Pazienti anziani, predisposti all’insufficienza cardiaca, e pazienti con cardiopatia ischemica

I pazienti anziani, predisposti all’insufficienza cardiaca, e i pazienti con cardiopatia ischemica devono essere sottoposti a un monitoraggio medico continuo (vedere la sezione «Avvertenze particolari»).

Pazienti con edemi periferici

I pazienti con edemi periferici devono essere sottoposti a un monitoraggio medico continuo (vedere la sezione «Avvertenze particolari»).

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale lieve (FGR ≤ 89 ml/min/1,73 m²) e moderata (FGR ≤ 59 ml/min/1,73 m²) deve essere effettuato un rigoroso monitoraggio medico continuo (ad esempio, controllo dell’equilibrio idrico e del profilo di laboratorio della funzionalità renale) (vedere la sezione «Avvertenze particolari»).

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con il farmaco (vedere le sezioni «Avvertenze particolari» e «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Durata della somministrazione

Dopo un ciclo di trattamento di tre settimane, deve essere valutata l’opportunità di un ulteriore trattamento. In assenza di effetto terapeutico nel paziente, il trattamento deve essere interrotto. La durata del trattamento non deve superare le 4 settimane.

Modalità di preparazione

La soluzione deve essere preparata immediatamente prima dell’infusione. Non somministrare soluzioni preparate più di 12 ore prima.

Il contenuto della fiala è una polvere secca bianca che forma uno strato solido spesso 3 mm. Su questo strato possono essere presenti piccole crepe e frammenti. Se la fiala è danneggiata, la sostanza secca generalmente diventa umida e appiccicosa e perde notevolmente di volume. In tal caso, il farmaco non deve essere utilizzato.

La sostanza secca si dissolve immediatamente dopo l’aggiunta della soluzione allo 0,9 % di cloruro di sodio. Dopo la dissoluzione, la soluzione può inizialmente apparire leggermente torbida, a causa della formazione di bolle d’aria. Nel breve periodo, le bolle scompaiono e la soluzione diventa limpida.

La soluzione pronta all’uso è stabile per 24 ore a una temperatura compresa tra 20 °C e 25 °C. Dal punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione pronta all’uso deve essere utilizzata immediatamente. Se non utilizzata immediatamente, il tempo e le condizioni di conservazione sono di responsabilità dell’utilizzatore e in genere non devono superare le 24 ore a 25 °C.

Bambini

Non utilizzare nei bambini.

Sovradosaggio.

Sintomi. Il sovradosaggio del farmaco può causare ipotensione e tachicardia a causa dell’effetto vasodilatatore. Altri sintomi possibili: sincope vasovagale con pallore, aumento della sudorazione, nausea, vomito, ischemia miocardica, insufficienza cardiaca. Sono possibili reazioni locali: dolore, edema e arrossamento dell’arto in cui viene effettuata l’infusione, manifestazioni di ipersensibilità.

Trattamento sintomatico. Non esiste un antidoto specifico. In caso di sovradosaggio, ridurre o interrompere immediatamente l’infusione. In caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina con gli arti inferiori sollevati. Se i sintomi persistono, devono essere controllati/monitorati i parametri cardiovascolari. Se necessario, possono essere somministrati farmaci che stabilizzano la circolazione (ad esempio, simpaticomimetici). In caso di sintomi gravi a carico del sistema cardiovascolare (ad esempio, ischemia miocardica, insufficienza cardiaca), l’infusione deve essere interrotta immediatamente.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza nel seguente modo: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata dai dati disponibili).

Dal punto di vista del sangue e del sistema linfatico: raro – trombocitopenia, leucopenia, leucocitosi, anemia.

Dal punto di vista del sistema nervoso: comune – cefalea, pararestesia nell’arto sottoposto all’intervento; non comune – confusione mentale; raro – convulsioni cerebrali; frequenza non nota – ictus.

Dal punto di vista del sistema cardiocircolatorio: non comune – abbassamento della pressione arteriosa, tachicardia, angina pectoris; raro – aritmia, scompenso cardiaco con casi di edema polmonare acuto, che può portare a scompenso cardiaco generale; frequenza non nota – infarto del miocardio, emorragia.

Dal punto di vista dell’apparato respiratorio, degli organi del torace e del mediastino: raro – edema polmonare; frequenza non nota – dispnea.

Dal punto di vista del sistema gastrointestinale: non comune – disturbi gastrointestinali, inclusi diarrea, nausea, vomito e accelerazione della peristalsi intestinale (diarrea, nausea, vomito), che sono effetti tipici dell’alprostadil; frequenza non nota – emorragia gastrointestinale.

Dal punto di vista del sistema epatobiliare: raro – aumento dei livelli degli enzimi epatici.

Esami di laboratorio: non comune – aumento dei parametri funzionali epatici (transaminasi), aumento della temperatura, variazioni del valore della proteina C-reattiva; dopo la fine del trattamento si verifica una rapida normalizzazione.

Dal punto di vista della cute e del tessuto sottocutaneo: comune – arrossamento, edema, vampate di calore.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: molto comune – dolore, eritema o edema nell’arto in cui è stata effettuata l’infusione intraarteriosa; comune – sintomi simili con somministrazione endovenosa, aggiungendo arrossamento delle vene nel sito di infusione; dopo somministrazione intraarteriosa – sensazione di calore, sensazione di gonfiore, edema nel sito di somministrazione, pararestesia; non comune – sudorazione aumentata, brividi, febbre; dopo somministrazione endovenosa – sensazione di calore, sensazione di gonfiore, edema nel sito di somministrazione, pararestesia; frequenza non nota – flebite nel sito di somministrazione, trombosi nel sito di inserzione del catetere, emorragie locali.

Dal punto di vista del sistema immunitario: non comune – reazioni allergiche (reazioni cutanee di ipersensibilità, inclusi eruzioni cutanee, sensazione di gonfiore, disagio articolare, reazione febbrile, sudorazione aumentata, brividi); molto raro – reazioni anafilattiche o anafilattoidi.

Dal punto di vista del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: non comune – sintomi articolari, inclusi dolore; molto raro – iperostosi reversibile delle ossa lunghe tubolari dopo somministrazione del farmaco per più di 4 settimane; frequenza non nota – ipotensione ortostatica, affaticamento aumentato.

Segnalazione degli effetti indesiderati

La segnalazione di effetti indesiderati sospetti dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto rischio/beneficio del farmaco. Si prega il personale sanitario di segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, nella confezione originale per proteggere dal contatto con la luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

Flacone di vetro, 5 flaconi in un imballaggio polimerico, 2 imballaggi polimerici in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

K. T. ROMPHARM COMPANY S.R.L. / S.C. ROMPHARM COMPANY S.R.L.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Str. Eroilor, nr.1A, clădiri Rompharm 1 și Rompharm 2, Oraş Otopeni, Județul Ilfov, cod poștal 075100, Romania.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

«SAF INVEST» Ltd. / “SAF INVEST” Ltd.

Indirizzo del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Bulgaria, Sofia 1618, Tzar Boris III Blvd., № 168, Floor 3, Suite 34.