Valsar-Amlodipina

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Valsar-Amlodipina (VALSAR-AM)

Composizione:

Principi attivi: amlodipina besilato e valsartan;

Ogni compressa rivestita con film contiene amlodipina besilato 6,934 mg, corrispondente ad amlodipina 5 mg e valsartan 160 mg, oppure amlodipina besilato 13,868 mg, corrispondente ad amlodipina 10 mg e valsartan 160 mg;

Eccipienti: cellulosa microcristallina; biossido di silicio colloidale anidro; croscarmellosio sodico; povidone; amido pregelatinizzato; stearato di magnesio; Opadry 03F82429 Giallo (ipromellosa, talco, polietilenglicole (macrogol), biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172)) [solo per compresse da 5 mg/160 mg]; Opadry 03F82428 Giallo (ipromellosa, biossido di titanio (E 171), polietilenglicole (macrogol), talco, ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172)) [solo per compresse da 10 mg/160 mg].

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Compresse da 5 mg/160 mg: compresse biconvesse di forma ovale con bordi smussati, di colore giallo, rivestite con film, marcate in rilievo con «J» su un lato e «37» sull'altro;

Compresse da 10 mg/160 mg: compresse biconvesse di forma ovale con bordi smussati, di colore giallo chiaro, rivestite con film, marcate in rilievo con «J» su un lato e «38» sull'altro.

Categoria farmacoterapeutica. Preparati combinati di inibitori dell'angiotensina II.

Codice ATC C09D B01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Valsar-Amlodipina contiene due componenti antipertensivi con meccanismi additivi di controllo della pressione arteriosa nei pazienti con ipertensione essenziale: l’amlodipina appartiene alla classe degli antagonisti del calcio, mentre il valsartan appartiene alla classe degli antagonisti dell’angiotensina II. La combinazione di questi principi attivi ha un effetto antipertensivo additivo, riducendo la pressione arteriosa in misura maggiore rispetto a ciascun componente somministrato singolarmente.

Amlodipina

L’amlodipina inibisce il transito transmembrana degli ioni calcio nei muscoli lisci del cuore e dei vasi sanguigni. Il meccanismo d’azione antipertensiva dell’amlodipina è dovuto al rilassamento diretto dei muscoli lisci vascolari, che determina una riduzione della resistenza vascolare periferica e porta a una diminuzione della pressione arteriosa. Dati sperimentali confermano che l’amlodipina si lega sia ai siti di legame diidropiridinici che non diidropiridinici. I processi contrattili del muscolo cardiaco e dei muscoli lisci vascolari dipendono dal passaggio del calcio extracellulare all’interno delle cellule attraverso canali ionici specifici.

Dopo somministrazione di dosi terapeutiche a pazienti con ipertensione arteriosa, l’amlodipina induce vasodilatazione, determinando una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina che ortostatica. Tale riduzione della pressione arteriosa non è accompagnata da significative variazioni della frequenza cardiaca o dei livelli plasmatici di catecolammine con trattamento prolungato.

L’effetto è correlato alle concentrazioni plasmatiche sia nei pazienti giovani che in quelli anziani.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa e normale funzionalità renale, le dosi terapeutiche di amlodipina determinano una riduzione della resistenza vascolare renale e un aumento della filtrazione glomerulare e del flusso plasmatico renale efficace, senza alterazioni della frazione filtrante né della proteinuria.

Come osservato con altri bloccanti dei canali del calcio, gli studi emodinamici sulla funzione cardiaca a riposo e durante sforzo (o camminata) in pazienti con normale funzione ventricolare trattati con amlodipina hanno mostrato in generale un lieve aumento dell’indice cardiaco senza effetti significativi su dP/dt, pressione diastolica finale o volume del ventricolo sinistro. Negli studi emodinamici, l’amlodipina non ha mostrato effetti inotropi negativi quando somministrato a dosi terapeutiche in animali sani e nell’uomo, anche in associazione con beta-bloccanti.

L’amlodipina non altera la funzione del nodo seno-atriale né la conduzione atrio-ventricolare in animali sani o nell’uomo. Negli studi clinici in cui l’amlodipina è stato somministrato in combinazione con beta-bloccanti a pazienti con ipertensione arteriosa o angina, non sono state osservate variazioni significative dell’elettrocardiogramma.

Sono stati osservati effetti clinici positivi dell’amlodipina in pazienti con angina stabile cronica, angina vasospastica e cardiopatia ischemica confermata angiograficamente.

Uso nei pazienti con ipertensione arteriosa

Uno studio randomizzato in doppio cieco sulla morbilità e mortalità – lo studio ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) – è stato condotto per confrontare nuovi approcci terapeutici: l’amlodipina a dosi di 2,5–10 mg al giorno (bloccante dei canali del calcio) o il lisinopril a dosi di 10–40 mg al giorno (inibitore dell’ACE) come terapia di prima linea, rispetto al diuretico tiazidico clortalidone a dosi di 12,5–25 mg al giorno, in pazienti con ipertensione lieve o moderata.

Sono stati randomizzati complessivamente 33.357 pazienti ipertesi di età superiore ai 55 anni, con un follow-up medio di 4,9 anni. Ogni paziente presentava almeno un ulteriore fattore di rischio per malattia coronarica, inclusi infarto miocardico o ictus in anamnesi (> 6 mesi prima dell’inclusione nello studio) o altra documentata malattia cardiovascolare con segni di aterosclerosi (51,5 % in totale), diabete mellito di tipo II (36,1 %), colesterolo HDL < 35 mg/dl o < 0,906 mmol/l (11,6 %), ipertrofia ventricolare sinistra diagnosticata mediante elettrocardiografia o ecocardiografia (20,9 %), fumo al momento dell’inclusione nello studio (21,9 %).

L’endpoint primario era costituito da malattia coronarica con esito fatale o infarto miocardico non fatale. Non sono state osservate differenze significative nell’endpoint primario confrontando la terapia con amlodipina e clortalidone: il rapporto di rischio (RR) era 0,98, IC 95 % (0,90–1,07), p = 0,65. Tra gli endpoint secondari, l’incidenza di scompenso cardiaco (componente dell’endpoint composto cardiovascolare) è risultata significativamente più elevata nel gruppo amlodipina rispetto al gruppo clortalidone (10,2 % vs 7,7 %, RR = 1,38, IC 95 % (1,25–1,52), p < 0,001). Tuttavia, non sono state osservate differenze significative nella mortalità per tutte le cause tra i gruppi amlodipina e clortalidone, RR = 0,96, IC 95 % (0,89–1,02), p = 0,20.

Valsartan

Il valsartan è un antagonista specifico, potente e attivo dei recettori dell’angiotensina II, destinato all’uso orale. Agisce selettivamente sui recettori di tipo AT1, che sono responsabili degli effetti dell’angiotensina II. L’aumento dei livelli di angiotensina II conseguente al blocco dei recettori AT1 da parte del valsartan può stimolare i recettori AT2 liberi, bilanciando l’effetto dei recettori AT1. Il valsartan non ha alcuna attività parziale agonista sui recettori AT1 ed ha un’affinità per i recettori AT1 circa 20.000 volte maggiore rispetto ai recettori AT2.

Il valsartan non inibisce l’ACE (noto anche come chininasi II), enzima che converte l’angiotensina I in angiotensina II e degrada la bradichinina. Poiché non influisce sull’ACE né potenzia l’attività della bradichinina o della sostanza P, l’uso degli antagonisti recettoriali dell’angiotensina II generalmente non è associato a tosse. Negli studi clinici in cui il valsartan è stato confrontato con un inibitore dell’ACE, l’incidenza di tosse secca è risultata significativamente inferiore (p < 0,05) nei pazienti trattati con valsartan rispetto a quelli trattati con inibitore dell’ACE (2,6 % vs 7,9 %). Nei pazienti precedentemente trattati con inibitore dell’ACE e che avevano sviluppato tosse secca, con il trattamento con valsartan tale effetto avverso si è verificato nel 19,5 % dei casi, con diuretico tiazidico nel 19 %, mentre nel gruppo trattato con inibitore dell’ACE la tosse è stata osservata nel 68,5 % dei casi (p < 0,05). Il valsartan non interagisce né blocca recettori di altri ormoni o canali ionici noti per svolgere un ruolo importante nella regolazione della funzione cardiovascolare.

La somministrazione del farmaco a pazienti con ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa senza influire sulla frequenza del polso.

Nella maggior parte dei pazienti, dopo somministrazione orale di una dose singola, l’effetto antipertensivo inizia entro 2 ore e la massima riduzione della pressione arteriosa si raggiunge entro 4–6 ore.

L’effetto antipertensivo persiste per oltre 24 ore dopo una singola dose. Con trattamento regolare, l’effetto terapeutico massimo si raggiunge generalmente entro 2–4 settimane e si mantiene stabile durante la terapia prolungata. L’interruzione improvvisa del valsartan non determina un rapido ripristino dell’ipertensione arteriosa né altri effetti clinici avversi.

È stato dimostrato che il valsartan riduce significativamente il tasso di ospedalizzazione nei pazienti con scompenso cardiaco cronico (classe NYHA II–IV). Un effetto più marcato si osserva nei pazienti che non ricevono inibitori dell’ACE o beta-bloccanti. È stato inoltre dimostrato che il valsartan riduce la mortalità cardiovascolare nei pazienti clinicamente stabili con disfunzione ventricolare sinistra o patologia del ventricolo sinistro dopo infarto miocardico.

Altri studi: doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

In due ampi studi randomizzati controllati (ONTARGET – Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial e VA NEPHRON-D – Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) è stato studiato l’uso della combinazione di un inibitore dell’ACE e di un antagonista recettoriale dell’angiotensina (ARA).

Lo studio ONTARGET è stato condotto su pazienti con malattia cardiovascolare o cerebrovascolare o diabete di tipo II con danno d’organo confermato in anamnesi. Lo studio VA NEPHRON-D è stato condotto su pazienti con diabete di tipo II e nefropatia diabetica.

In questi studi, non sono state osservate differenze significative positive rispetto alla monoterapia riguardo all’effetto renale e/o cardiovascolare e alla mortalità, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione. A causa della similitudine delle proprietà farmacocinetiche, questi risultati sono rilevanti anche per altri inibitori dell’ACE e ARA.

Pertanto, non è raccomandata la somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE e ARA in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è uno studio il cui obiettivo era valutare il beneficio dell’aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitore dell’ACE o ARA in pazienti con diabete di tipo II e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa dell’aumentato rischio di complicanze terapeutiche. L’esito fatale per patologia cardiovascolare e gli ictus sono risultati numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo, e nel gruppo aliskiren sono stati riportati più eventi avversi e eventi avversi gravi di particolare rilevanza (iperkaliemia, ipotensione e alterazione della funzione renale) rispetto al gruppo placebo.

Valsartan/amlodipina

La combinazione di amlodipina e valsartan determina una riduzione dose-dipendente additiva della pressione arteriosa nell’intero intervallo delle dosi terapeutiche. L’effetto ipotensivo dopo una singola dose combinata persiste per 24 ore.

Più di 1400 pazienti con ipertensione arteriosa hanno assunto valsartan/amlodipina una volta al giorno in due studi controllati con placebo.

Valsartan/amlodipina è stato studiato in due studi controllati con placebo su pazienti con ipertensione essenziale non complicata di grado lieve o moderato (pressione diastolica media seduta ≥ 95 e < 110 mmHg).

Sono stati esclusi pazienti ad alto rischio cardiovascolare: scompenso cardiaco, diabete di tipo I e diabete di tipo II scarsamente controllato, infarto miocardico o ictus nei 12 mesi precedenti.

In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, attivamente controllato, con gruppi paralleli, è stata osservata la normalizzazione della pressione arteriosa (pressione diastolica < 90 mmHg alla fine dello studio) in pazienti la cui pressione non era adeguatamente controllata con monoterapia con valsartan 160 mg. La pressione arteriosa si è normalizzata nel 75 % dei pazienti trattati con 10 mg/160 mg di amlodipina/valsartan, nel 62 % di quelli trattati con 5 mg/160 mg di amlodipina/valsartan, rispetto al 53 % di quelli trattati con 160 mg di valsartan. L’aggiunta di 10 mg e 5 mg di amlodipina ha determinato una riduzione aggiuntiva della pressione sistolica/diastolica di 6/4,8 mmHg e 3,9/2,9 mmHg rispettivamente, rispetto al solo valsartan 160 mg.

In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, attivamente controllato, con gruppi paralleli, è stata osservata la normalizzazione della pressione arteriosa (pressione diastolica < 90 mmHg alla fine dello studio) in pazienti la cui pressione non era adeguatamente controllata con monoterapia con amlodipina 10 mg. La pressione arteriosa si è normalizzata nel 78 % dei pazienti trattati con 10 mg/160 mg di amlodipina/valsartan, rispetto al 67 % di quelli che hanno continuato con amlodipina 10 mg. L’aggiunta di valsartan 160 mg ha determinato una riduzione aggiuntiva della pressione sistolica/diastolica di 2,9/2,1 mmHg rispetto al solo amlodipina 10 mg.

Valsartan/amlodipina è stato studiato in uno studio attivamente controllato con 130 pazienti con ipertensione essenziale, pressione diastolica media seduta ≥ 110 mmHg e < 120 mmHg. In questo studio (pressione arteriosa iniziale 171/113 mmHg), l’uso di valsartan/amlodipina da 5 mg/160 mg a 10 mg/160 mg ha ridotto la pressione arteriosa stabile di 36/29 mmHg rispetto a 32/28 mmHg con lisinopril/idroclorotiazide da 10 mg/12,5 mg a 20 mg/12,5 mg.

In due studi a lungo termine è stato dimostrato che l’effetto di valsartan/amlodipina persiste per oltre un anno. L’interruzione improvvisa del farmaco non determina un rapido aumento della pressione arteriosa.

Nei pazienti in cui la pressione arteriosa è adeguatamente controllata con amlodipina ma con edemi inaccettabili, la terapia combinata può garantire un controllo analogo della pressione arteriosa con riduzione degli edemi.

Età, sesso, razza e indice di massa corporea (≥ 30 kg/m², < 30 kg/m²) non influenzano la risposta clinica all’uso di valsartan/amlodipina.

Non sono stati condotti studi su valsartan/amlodipina in altre popolazioni oltre ai pazienti con ipertensione arteriosa. Esistono studi sul valsartan in pazienti con scompenso cardiaco e nel periodo post-infarto. Sono stati condotti studi sull’amlodipina in pazienti con angina stabile cronica, angina vasospastica e cardiopatia ischemica confermata angiograficamente.

Farmacocinetica

Linearità

Valsartan e amlodipina mostrano farmacocinetica lineare.

Amlodipina

Assorbimento Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche di amlodipina da sola, la concentrazione massima (Cmax) nel plasma viene raggiunta entro 6–12 ore. La biodisponibilità assoluta calcolata è compresa tra il 64 e l’80 %. L’assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità dell’amlodipina.

Distribuzione Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro sull’amlodipina hanno dimostrato che nei pazienti con ipertensione essenziale circa il 97,5 % del farmaco circolante è legato alle proteine plasmatiche.

Bi trasformazione L’amlodipina viene ampiamente (circa il 90 %) metabolizzata nel fegato a metaboliti inattivi.

Eliminazione L’eliminazione dell’amlodipina dal plasma è bifasica, con un’emivita di circa 30–50 ore. I livelli plasmatici di equilibrio vengono raggiunti dopo somministrazione continua per 7–8 giorni. Il 10 % dell’amlodipina iniziale e il 60 % dei suoi metaboliti vengono eliminati con le urine.

Valsartan

Assorbimento Dopo somministrazione orale, la Cmax di valsartan nel plasma viene raggiunta entro 2–4 ore. La biodisponibilità assoluta media del farmaco è del 23 %. Il cibo riduce l’esposizione, come indicato dall’AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo), di circa il 40 % e la Cmax di circa il 50 %, anche se dopo 8 ore la concentrazione plasmatica di valsartan è simile tra il gruppo a digiuno e quello dopo il pasto. La riduzione dell’AUC non si accompagna a una riduzione clinicamente significativa dell’effetto terapeutico; pertanto, il valsartan può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Distribuzione Il volume di distribuzione di equilibrio del valsartan dopo somministrazione endovenosa è di circa 17 l, indicando una distribuzione tissutale limitata. Il valsartan si lega fortemente alle proteine plasmatiche (94–97 %), principalmente all’albumina sierica.

Bi trasformazione Il valsartan non subisce ampie trasformazioni, poiché solo il 20 % della dose viene metabolizzato. Nel plasma è stato identificato un metabolita idrossilato a basse concentrazioni (inferiori al 10 % dell’AUC del valsartan), farmacologicamente inattivo.

Eliminazione Il valsartan mostra una cinetica di eliminazione multi-esponenziale (emivita T1/2α < 1 ora e T1/2β circa 9 ore). Il valsartan viene eliminato principalmente immodificato con le feci (circa l’83 % della dose) e con le urine (circa il 13 % della dose). Dopo somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica del valsartan è di circa 2 l/ora e la clearance renale di circa 0,62 l/ora (circa il 30 % della clearance totale). L’emivita di eliminazione del valsartan è di 6 ore.

Valsartan/amlodipina

Dopo somministrazione orale di valsartan/amlodipina, la Cmax di valsartan e amlodipina nel plasma viene raggiunta rispettivamente dopo 3 e 6–8 ore. La velocità e il grado di assorbimento di amlodipina/valsartan sono equivalenti alla biodisponibilità di valsartan e amlodipina quando somministrati come farmaci singoli.

Popolazioni speciali

Bambini

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica del farmaco nei bambini.

Pazienti anziani (≥ 65 anni)

Il tempo per raggiungere la Cmax di amlodipina nel plasma è approssimativamente simile nei pazienti più giovani e negli anziani. Negli anziani, la clearance dell’amlodipina tende a diminuire, determinando un aumento dell’AUC e un prolungamento dell’emivita. L’AUC sistemica media di valsartan negli anziani è del 70 % superiore rispetto ai pazienti più giovani; pertanto, è necessaria cautela nell’aumentare la dose.

Insufficienza renale

L’alterazione della funzione renale non influisce in modo significativo sulla farmacocinetica dell’amlodipina. Come previsto per un composto con clearance renale pari solo al 30 % della clearance plasmatica totale, non è stata osservata correlazione tra stato della funzione renale ed esposizione sistemica al valsartan.

Alterazione della funzione epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica, la clearance dell’amlodipina è ridotta, determinando un aumento dell’AUC di circa il 40–60 %. In media, nei pazienti con malattia epatica cronica lieve o moderata, l’esposizione (misurata come AUC) al valsartan è circa doppia rispetto a quella nei volontari sani (accoppiati per età, sesso e peso corporeo). I pazienti con malattia epatica devono usare il farmaco con cautela.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione essenziale negli adulti il cui controllo della pressione arteriosa non è raggiunto con la monoterapia a base di amlodipina o valsartan.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità all'ingrediente attivo, ai derivati delle diidropiridine o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

• Gravi alterazioni della funzionalità epatica, cirrosi biliare o colestasi.

• Associazione concomitante di antagonisti recettoriali dell'angiotensina (ARA), inclusa la valsartan, o inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) con aliskiren in pazienti con diabete mellito o con alterazioni della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²).

• Gravidanza e progettazione della gravidanza (vedere il paragrafo «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

• Ipertensione grave.

• Shock (incluso lo shock cardiogeno).

• Ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (ad esempio cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva e stenosi aortica grave).

• Insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazioni tra farmaci

Non sono stati condotti studi di interazione tra amlodipina/valsartan e altri farmaci.

Medicinali da usare con cautela in associazione

Altri farmaci antipertensivi

Farmaci antipertensivi comunemente usati (ad esempio alfa-bloccanti, diuretici) e altri medicinali che possono causare effetti indesiderati ipotensivi (ad esempio antidepressivi triciclici, alfa-bloccanti usati per il trattamento dell’ipertrofia prostatica benigna) possono potenziare l’effetto ipotensivo della combinazione.

Interazioni legate all’amlodipina

Associazione concomitante non raccomandata

Pompelmo o succo di pompelmo

Non è raccomandato l’uso di amlodipina insieme al pompelmo o al succo di pompelmo, poiché in alcuni pazienti la biodisponibilità può aumentare, determinando un potenziamento dell’effetto ipotensivo del farmaco.

Medicinali da usare con cautela in associazione

Inibitori del CYP3A4

L’associazione concomitante di amlodipina con inibitori del CYP3A4 più o meno potenti (inibitori della proteasi, antimicotici azolici, macrolidi come eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può portare a un aumento significativo dell’esposizione sistemica all’amlodipina. Le manifestazioni cliniche di tali variazioni farmacocinetiche possono essere più evidenti nei pazienti anziani. Potrebbero essere necessari monitoraggio clinico e aggiustamento della dose.

Induttori del CYP3A4 (farmaci anticonvulsivanti (ad esempio carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, fosfenitoina, primidone), rifampicina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum))

L’associazione concomitante con noti induttori del CYP3A4 può alterare la concentrazione plasmatica di amlodipina. Pertanto, è necessario monitorare la pressione arteriosa e regolare la dose durante e dopo l’associazione concomitante, specialmente in caso di induttori potenti del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, Hypericum perforatum).

Simvastatina

L’assunzione ripetuta di 10 mg di amlodipina con 80 mg di simvastatina determina un aumento dell’esposizione alla simvastatina del 77% rispetto all’assunzione della sola simvastatina. Si raccomanda di ridurre la dose giornaliera di simvastatina a 20 mg nei pazienti che assumono amlodipina.

Dantrolene (per infusione)

Negli animali sono stati osservati casi letali di fibrillazione ventricolare e collasso cardiovascolare in seguito a iperkaliemia dopo somministrazione endovenosa di verapamil e dantrolene. A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare l’associazione concomitante di bloccanti dei canali del calcio, come l’amlodipina, nei pazienti predisposti allo sviluppo di ipertermia maligna e nel trattamento delle ipertermie maligne.

Altri

Negli studi clinici, l’amlodipina non ha influenzato la farmacocinetica di atorvastatina, digossina, warfarin o ciclosporina.

Interazioni legate alla valsartan

Associazione concomitante non raccomandata

Litio

L’associazione di litio con inibitori dell’ACE o antagonisti recettoriali dell’angiotensina II, inclusa la valsartan, è stata associata a un aumento reversibile delle concentrazioni sieriche di litio e alla sua tossicità. L’associazione concomitante di valsartan e litio non è raccomandata. Se l’uso di tale combinazione è necessario, è necessario monitorare attentamente i livelli sierici di litio. Il rischio di aumento della tossicità del litio può ulteriormente aumentare con l’associazione concomitante di amlodipina/valsartan e diuretici.

Integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci che possono aumentare i livelli di potassio

Se medicinali che influenzano i canali del potassio vengono somministrati in associazione con valsartan, è necessario prevedere un controllo frequente dei livelli plasmatici di potassio.

Medicinali da usare con cautela in associazione

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico (>3 g/giorno) e FANS non selettivi

L’associazione concomitante di antagonisti dell’angiotensina II e FANS può determinare una riduzione dell’effetto ipotensivo. Inoltre, tale associazione può aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale e di aumento dei livelli sierici di potassio. Pertanto, all’inizio del trattamento si raccomanda di monitorare la funzionalità renale e garantire un adeguato stato di idratazione del paziente.

Inibitori del trasportatore di accumulo (rifampicina, ciclosporina) o del trasportatore di efflusso (ritonavir)

Studi in vitro su tessuto epatico umano hanno dimostrato che la valsartan è un substrato del trasportatore epatico di accumulo OATP1B1 e del trasportatore epatico di efflusso MRP2. L’associazione concomitante con inibitori del trasportatore di accumulo (rifampicina, ciclosporina) o del trasportatore di efflusso (ritonavir) può aumentare l’esposizione sistemica alla valsartan.

Duplice blocco del SRAA con ARA, inibitori dell’ACE o aliskiren

Studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del SRAA con l’associazione di inibitori dell’ACE, ARA o aliskiren aumenta la frequenza di eventi avversi come ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto al trattamento con un singolo farmaco che agisce sul SRAA. Pertanto, l’associazione concomitante di ARA – inclusa la valsartan – o inibitori dell’ACE con aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o con alterazioni della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²).

Altri

Con la monoterapia con valsartan non sono state osservate interazioni clinicamente significative con i seguenti farmaci: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide, amlodipina, glipizide.

Caratteristiche di impiego.

Non è stata stabilita la sicurezza ed efficacia dell'amlodipina nel trattamento dell'ipertensione critica.

Pazienti con deficit di sodio e/o volume ematico circolante.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa non complicata (0,4%) è stata osservata ipotensione eccessiva durante il trattamento con amlodipina/valsartan in studi controllati con placebo. Nei pazienti con sistema renina-angiotensina attivato (con bassi livelli di sodio e/o volume ematico circolante e in caso di assunzione di alte dosi di diuretici), che assumono inibitori del recettore dell'angiotensina, può insorgere ipotensione sintomatica. Si raccomanda di correggere tale condizione prima dell'assunzione di amlodipina/valsartan o di effettuare un attento monitoraggio medico all'inizio della terapia.

In caso di ipotensione arteriosa durante il trattamento con amlodipina/valsartan, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere effettuata un'infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Dopo la stabilizzazione della pressione arteriosa, il trattamento può essere proseguito.

Iperkaliemia.

Deve essere usata cautela nell'assunzione concomitante di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci che possono aumentare i livelli di potassio (eparina, ecc.), ed è necessario un frequente monitoraggio dei livelli di potassio.

Stenosi dell'arteria renale.

Valsar-Amlodipina deve essere utilizzato con cautela nel trattamento dell'ipertensione nei pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell'arteria renale o stenosi del rene unico, poiché i livelli di urea e creatinina nel siero possono aumentare.

Trapianto renale.

Non esiste esperienza sulla sicurezza d'uso di Valsar-Amlodipina nei pazienti sottoposti recentemente a trapianto renale.

Alterazioni della funzione epatica.

Il valsartan viene eliminato principalmente in forma invariata con la bile. Il tempo di dimezzamento dell'amlodipina è prolungato e l'AUC (area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo) aumenta nei pazienti con alterazioni della funzione epatica; non sono state stabilite raccomandazioni posologiche. È necessaria particolare cautela nell'uso di Valsar-Amlodipina nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata o con malattie ostruttive della colecisti.

La dose massima raccomandata per i pazienti con alterazioni epatiche lievi o moderate senza colestasi è di 80 mg di valsartan.

Alterazioni della funzione renale.

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (GFR > 30 ml/min/1,73 m²) non è necessaria alcuna modifica posologica. Nei pazienti con compromissione renale moderata si raccomanda il monitoraggio dei livelli ematici di potassio e creatinina.

L'uso concomitante di antagonisti del recettore dell'angiotensina II, inclusi il valsartan, o inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) con aliskiren è controindicato nei pazienti con compromissione renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m²).

Iperaldosteronismo primario.

Ai pazienti con iperaldosteronismo primario non deve essere somministrato l'antagonista dell'angiotensina II valsartan, poiché il loro sistema renina-angiotensina è alterato a causa della malattia di base.

Edema angioneurotico.

È stato osservato edema di Quincke, incluso edema della laringe e della glottide, che può causare ostruzione delle vie aeree e/o edema di viso, labbra, faringe e/o lingua, in pazienti che assumevano valsartan. Alcuni di questi pazienti avevano in anamnesi episodi di edema di Quincke con altri farmaci, inclusi inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE). L'uso di Valsar-Amlodipina deve essere interrotto immediatamente in caso di insorgenza di edema di Quincke; la riassunzione non è raccomandata.

Edema angioneurotico intestinale.

Sono stati segnalati casi di edema angioneurotico intestinale in pazienti che assumevano antagonisti del recettore dell'angiotensina II, inclusi il valsartan (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In questi pazienti si sono osservati dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi sono regrediti dopo la sospensione degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II. Se viene diagnosticato edema angioneurotico intestinale, l'assunzione di valsartan deve essere interrotta e deve essere avviato un appropriato monitoraggio fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Scompenso cardiaco/stato post-infarto miocardico.

A causa dell'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), in pazienti sensibili possono verificarsi alterazioni della funzione renale. In pazienti con scompenso cardiaco grave, in cui la funzione renale può dipendere dall'attività del RAAS, l'uso di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) e di antagonisti del recettore dell'angiotensina II ha causato oliguria e/o azotemia progressiva, e in rari casi insufficienza renale acuta e/o esiti fatali. Risultati simili sono stati osservati con l'uso di valsartan. Nei pazienti con scompenso cardiaco o post-infarto miocardico deve essere valutata la funzione renale.

In uno studio a lungo termine controllato con placebo (PRAISE-2) sull'amlodipina in pazienti con scompenso cardiaco di origine non ischemica di classe III e IV secondo la classificazione NYHA (New York Heart Association), l'incidenza di edema polmonare è risultata maggiore con amlodipina rispetto al placebo, ma non vi è stata differenza significativa nell'insorgenza o peggioramento dello scompenso cardiaco. I pazienti con scompenso cardiaco congestizio devono assumere bloccanti dei canali del calcio, inclusi l'amlodipina, con cautela, poiché possono aumentare il rischio di eventi cardiovascolari e mortalità.

Stenosi aortica e della valvola mitrale.

Come nel trattamento con altri vasodilatatori, particolare cautela deve essere esercitata nei pazienti con stenosi della valvola mitrale o stenosi aortica grave.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS).

Esistono dati che indicano che l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina (ARA) o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, non è raccomandato effettuare un blocco doppio del RAAS mediante associazione di inibitori dell'ACE, ARA o aliskiren.

Se un blocco doppio è assolutamente necessario, deve essere effettuato esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista con un rigoroso monitoraggio frequente della funzione renale, dei livelli degli elettroliti e della pressione arteriosa. Non devono essere usati concomitantemente inibitori dell'ACE e ARA nei pazienti con nefropatia diabetica.

Non è stato studiato l'uso di amlodipina/valsartan in pazienti con altre patologie oltre all'ipertensione arteriosa.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Il medicinale è controindicato durante la gravidanza o in donne che intendono diventare incinte. Se durante il trattamento con questo medicinale viene confermata una gravidanza, l'assunzione deve essere immediatamente interrotta e sostituita con un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza.

I dati epidemiologici sul rischio di teratogenicità dopo esposizione agli inibitori dell'ACE durante il primo trimestre di gravidanza non sono convincenti; tuttavia, un lieve aumento del rischio non può essere escluso. Sebbene manchino dati da studi epidemiologici controllati sugli antagonisti del recettore dell'angiotensina II (ARAII), un rischio simile potrebbe verificarsi con l'uso di farmaci di questa classe.

È noto che l'esposizione agli ARAII durante il secondo e terzo trimestre esercita effetti tossici sul feto nell'uomo (riduzione della funzione renale, oligoidramnios, ritardo nella calcificazione delle ossa craniche) e sul neonato (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia).

Se gli ARAII sono stati assunti a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un'ecografia per valutare la funzione renale e le ossa craniche del feto.

I neonati le cui madri hanno assunto ARAII devono essere attentamente monitorati per la comparsa di ipotensione arteriosa.

Allattamento

L'amlodipina passa nel latte materno. La frazione della dose materna assunta dal neonato è stimata con un intervallo interquartile del 3-7%, con un massimo del 15%. L'effetto dell'amlodipina sui neonati è sconosciuto.

Poiché mancano informazioni sull'uso di amlodipina/valsartan durante l'allattamento, il medicinale non è raccomandato durante questo periodo; è preferibile usare farmaci alternativi con un profilo di sicurezza noto, specialmente se si allatta un neonato o un bambino prematuro.

<Fertilità>

Non sono stati condotti studi clinici sull'effetto sulla fertilità.

Valsartan

Il valsartan non ha causato reazioni avverse sul sistema riproduttivo di ratti maschi e femmine con somministrazione orale fino a 200 mg/kg/die. Tale dose è 6 volte superiore alla dose massima raccomandata per l'uomo, calcolata in mg/m² (i calcoli si basano su una dose di 320 mg/die per via orale in un paziente di 60 kg).

Amlodipina

In alcuni pazienti trattati con bloccanti dei canali del calcio sono stati segnalati casi di alterazioni biochimiche reversibili nelle teste degli spermatozoi. I dati clinici sull'effetto dell'amlodipina sulla fertilità sono insufficienti. In uno studio su ratti sono stati osservati effetti indesiderati sulla fertilità nei maschi.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Nei pazienti che assumono Valsar-Amlodipina può insorgere vertigine o sensazione di debolezza dopo l'assunzione del farmaco; pertanto, devono tenerne conto durante la guida di veicoli e l'uso di macchinari potenzialmente pericolosi.

L'amlodipina può influire debolmente o moderatamente sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Durante il trattamento con amlodipina, nei pazienti possono manifestarsi sintomi come vertigini, cefalea, affaticamento o nausea, che possono influire sulla rapidità di reazione.

Modalità e dosi di somministrazione.

I pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con monopreparati di amlodipina o valsartan possono essere passati alla terapia combinata con Valsar-Amlodipina. La dose raccomandata è di 1 compressa al giorno. Le compresse possono essere assunte indipendentemente dai pasti. Si raccomanda di assumere Valsar-Amlodipina con una piccola quantità di acqua.

I pazienti che assumono valsartan e amlodipina separatamente possono essere passati a Valsar-Amlodipina contenente le stesse dosi dei componenti.

Prima del passaggio a una combinazione con dosi fisse, si raccomanda un'ottimizzazione individuale della dose per ciascun componente (cioè amlodipina e valsartan). Se clinicamente necessario, può essere presa in considerazione la sostituzione diretta della monoterapia con una combinazione a dosi fisse.

La dose massima giornaliera raccomandata è di 1 compressa di Valsar-Amlodipina 5 mg/160 mg oppure 1 compressa di Valsar-Amlodipina 10 mg/160 mg (dosi massime consentite dei componenti del medicinale: 10 mg di amlodipina e 320 mg di valsartan).

Dosaggio per gruppi specifici di pazienti

Insufficienza renale

Non sono disponibili dati sull'uso della combinazione di amlodipina e valsartan in pazienti con grave compromissione renale.

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione del dosaggio. Nei pazienti con compromissione renale di grado moderato si raccomanda un monitoraggio dei livelli ematici di potassio e creatinina.

L'associazione concomitante di amlodipina e valsartan con aliskiren è controindicata nei pazienti con compromissione renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²).

Diabete mellito

L'associazione concomitante di amlodipina e valsartan con aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito.

Insufficienza epatica

Valsar-Amlodipina è controindicato nei pazienti con grave compromissione epatica.

Valsar-Amlodipina deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica o con malattie ostruttive delle vie biliari. Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata senza colestasi, la dose massima raccomandata di valsartan è di 80 mg. Non sono disponibili raccomandazioni specifiche per il dosaggio dell'amlodipina in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Nei pazienti ipertesi (vedi sezione «Indicazioni») con compromissione epatica che vengono passati all'amlodipina o a Valsar-Amlodipina, deve essere prescritta la dose più bassa raccomandata di amlodipina, sia in monoterapia che in terapia combinata.

Pazienti anziani (età ≥ 65 anni)

Per i pazienti anziani sono raccomandati i normali schemi posologici.

Si deve prestare cautela nell'aumentare la dose del medicinale nei pazienti anziani.

Nei pazienti anziani ipertesi (vedi sezione «Indicazioni») con compromissione epatica che vengono passati all'amlodipina o a Valsar-Amlodipina, deve essere prescritta la dose più bassa raccomandata di amlodipina, sia in monoterapia che in terapia combinata.

Popolazioni pediatriche

La sicurezza ed efficacia dell'uso di amlodipina e valsartan nei bambini (sotto i 18 anni) non sono state studiate. I dati non sono disponibili.

Bambini

Non sono stati condotti studi sul trattamento con questo medicinale nei bambini (sotto i 18 anni). Pertanto, fino a quando non saranno disponibili informazioni più complete, Valsar-Amlodipina non è raccomandato per il trattamento dei bambini.

Sovradosaggio.

Sintomi

Non ci sono esperienze cliniche di sovradosaggio con amlodipina e valsartan. Il sintomo principale di un sovradosaggio con valsartan è probabilmente una marcata ipotensione arteriosa con capogiri. Un sovradosaggio con amlodipina può portare a vasodilatazione periferica progressiva e possibilmente a tachicardia riflessa. È stato riportato un marcato e potenzialmente prolungato abbassamento della pressione sistemica, fino allo shock e ad esito letale.

Raramente è stato riportato edema polmonare non cardiogeno come conseguenza di sovradosaggio con amlodipina, con insorgenza ritardata (24-48 ore dopo l'assunzione) e che può richiedere ventilazione meccanica. Misure di rianimazione precoci (incluso il sovraccarico di fluidi) per sostenere la perfusione e la gittata cardiaca possono rappresentare fattori scatenanti.

Trattamento

Se il medicinale è stato recentemente assunto, si deve indurre il vomito o praticare lo svuotamento gastrico. L'assorbimento di amlodipina è notevolmente ridotto se si somministra carbone attivo immediatamente o entro 2 ore dall'assunzione di amlodipina.

Un'ipotensione arteriosa clinicamente significativa causata da sovradosaggio di amlodipina e valsartan richiede un sostegno attivo del sistema cardiovascolare, compreso un monitoraggio frequente della funzione cardiaca e respiratoria, attenzione al volume del circolo ematico e alla diuresi. Il paziente deve essere posto in posizione supina con gli arti inferiori sollevati. Per ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa, può essere utilizzato un agente vasopressorio in assenza di controindicazioni al suo impiego. In caso di ipotensione persistente dovuta al blocco dei canali del calcio, può essere utile la somministrazione endovenosa di gluconato di calcio.

L'eliminazione di valsartan e amlodipina mediante emodialisi è improbabile.

Effetti indesiderati

La sicurezza di amlodipina/valsartan è stata valutata in 5 studi clinici controllati su 5175 pazienti, di cui 2613 hanno ricevuto valsartan in associazione con amlodipina. Le reazioni avverse osservate più frequentemente o che sono state significative o gravi includono: nasofaringiti, influenza, ipersensibilità, cefalea, sincope, ipotensione ortostatica, edemi, edemi dei tessuti molli, edemi del volto, edemi periferici, aumento della stanchezza, arrossamento del volto, astenia e vampate di calore.

Per la valutazione della frequenza delle reazioni avverse sono stati utilizzati i seguenti criteri: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1000); molto raro (<1/10 000); non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

* Principalmente associato a colestasi.

Informazioni aggiuntive sulla combinazione

L’edema periferico, un effetto indesiderato noto dell’amlodipina, si è verificato in generale con minore frequenza nei pazienti trattati con la combinazione amlodipina/valsartan rispetto a quelli trattati con amlodipina da sola. Negli studi clinici controllati in doppio cieco, la frequenza media di edema periferico, uniformemente distribuita su tutta la gamma di dosi, è stata del 5,1% con la combinazione amlodipina/valsartan.

Informazioni aggiuntive sui singoli componenti del farmaco.

Le reazioni avverse precedentemente osservate con uno dei componenti del farmaco (amlodipina o valsartan) possono verificarsi anche con la combinazione amlodipina/valsartan, anche se non sono state riportate negli studi clinici o nel periodo post-marketing.

Amlodipina.

Sono stati segnalati singoli casi di sindrome extrapiramidale.

Valsartan.

Gli ulteriori effetti indesiderati indicati di seguito sono stati osservati durante studi clinici con terapia a base di valsartan, indipendentemente dalla relazione causale con il farmaco in esame.

La notifica di reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio nell'uso di questo medicinale. I professionisti medici e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua/.

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, nell'imballaggio originale, in un luogo protetto dall'umidità e non accessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 compresse in blister; 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di distribuzione. Su prescrizione medica.

Produttore.

Aurobindo Pharma Limited - Unit VII, India.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Special Economic Zone, TSIIC, Plot No. S1, Sy. Nos. 411/P, 425/P, 434/P, 435/P and 458/P, Green Industrial Park, Polepally Village, Jedcherla Mandal, Mahabubnagar District, Telangana State, 509302, India.