Tulixon

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO TULIXON (Tulixone)

Composizione:

Principi attivi: ceftriaxone, sulbactam;

1 flaconcino contiene ceftriaxone sodico equivalente a ceftriaxone 1 g e sulbactam sodico equivalente a sulbactam 500 mg.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere bianca o quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico, altri antibiotici β-lattamici. Ceftriaxone, combinazioni. Codice ATC J01D.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Tulixon è una combinazione di ceftriaxone e sulbactam sodico.

Il ceftriaxone è un antibiotico cefalosporinico parenterale di III generazione ad azione prolungata. L'attività battericida del ceftriaxone è dovuta all'inibizione della sintesi della parete cellulare. Il ceftriaxone è attivo in vitro contro la maggior parte dei microrganismi Gram-negativi e Gram-positivi. Il ceftriaxone si caratterizza per un'elevata stabilità nei confronti della maggior parte delle β-lattamasi (sia penicillinasi che cefalosporinasi) prodotte da batteri Gram-positivi e Gram-negativi. Il ceftriaxone è attivo in vitro e nelle infezioni cliniche contro i seguenti microrganismi (vedere «Indicazioni terapeutiche»):
microrganismi aerobi Gram-positivi: Staphylococcus aureus (meticillino-sensibile), stafilococchi coagulasi-negativi, Streptococcus pyogenes (β-emolitico, gruppo A), Streptococcus agalactiae (β-emolitico, gruppo B), la maggior parte degli altri ceppi di streptococchi β-emolitici, Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae.

Nota. Gli Staphylococcus spp. meticillino-resistenti sono resistenti alle cefalosporine, compreso il ceftriaxone. Anche Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium e Listeria monocytogenes sono resistenti al ceftriaxone.

microrganismi aerobi Gram-negativi: Acinetobacter lwoffi, Acinetobacter anitratus (principalmente A. baumannii)*, Aeromonas hydrophila, Alcaligenes faecalis, Alcaligenes odorans, batteri simili agli alcaligeni, Borrelia burgdorferi, Capnocytophaga spp., Citrobacter diversus (incluso C. amalonaticus), Citrobacter freundii*, Escherichia coli, Enterobacter aerogenes*, Enterobacter cloacae*, Enterobacter spp. (altri)*, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae**, Moraxella catarrhalis (precedentemente denominata Branhamella catarrhalis), Moraxella osloensis, Moraxella spp. (altri), Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Proteus mirabilis, Proteus penneri*, Proteus vulgaris*, Pseudomonas fluorescens*, Pseudomonas spp. (altri)*, Providencia rettgeri*, Providencia spp. (altri), Salmonella typhi, Salmonella spp. (non tifoidee), Serratia marcescens*, Serratia spp. (altri)*, Shigella spp., Vibrio spp., Yersinia enterocolitica, Yersinia spp. (altri).

* Alcuni isolati di questi ceppi sono resistenti al ceftriaxone principalmente a causa della produzione di β-lattamasi cromosomali.

** Alcuni isolati di questi ceppi sono resistenti al ceftriaxone a causa della produzione di diverse β-lattamasi plasmidio-mediate.

Nota. Molti ceppi dei microrganismi sopra elencati, resistenti a più antibiotici come aminopenicilline e ureidopenicilline, cefalosporine di I e II generazione e aminoglicosidi, risultano sensibili al ceftriaxone, ad eccezione dei ceppi clinici di P. aeruginosa resistenti al ceftriaxone. Treponema pallidum è sensibile al ceftriaxone in vitro e nei test sugli animali. Studi clinici hanno dimostrato che il ceftriaxone è efficace nel trattamento della sifilide primaria e secondaria.

anaerobi: Bacteroides spp. (sensibili alla bile)*, Clostridium spp. (escluso C. difficile), Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium spp. (altri), Gaffkia anaerobica (precedentemente denominata Peptococcus), Peptostreptococcus spp.

* Alcuni isolati di questi ceppi sono resistenti al ceftriaxone a causa della produzione di β-lattamasi.

Nota. Molti ceppi di Bacteroides spp., produttori di β-lattamasi (in particolare B. fragilis), sono resistenti al ceftriaxone. Clostridium difficile è resistente.

Il sulbactam sodico è un derivato del nucleo della penicillina. È un inibitore irreversibile della β-lattamasi e viene utilizzato esclusivamente per via parenterale. Strutturalmente chimicamente è un sale sodico del penicillanato solfonato. Contiene 92 mg di sodio (4 mEq) per 1 g. Il sulbactam è una polvere cristallina quasi bianca, molto solubile in acqua. Il peso molecolare è di 255,22.

Il sulbactam non possiede una marcata attività antibatterica, ad eccezione dell'attività contro Neisseriaceae e Acinetobacter. Tuttavia, studi biochimici su sistemi batterici acellulari hanno dimostrato che il sulbactam è un inibitore irreversibile delle principali β-lattamasi prodotte da microrganismi resistenti agli antibiotici β-lattamici.

Il potenziale del sulbactam nel prevenire la degradazione di penicilline e cefalosporine da parte di microrganismi resistenti è stato confermato da studi su ceppi resistenti in microrganismi interi, nei quali il sulbactam ha dimostrato un marcato sinergismo con penicilline e cefalosporine. Poiché il sulbactam si lega anche ad alcuni proteine leganti le penicilline (PBP), i ceppi sensibili diventano più suscettibili all'azione di Tulixon rispetto all'azione del solo cefoperazone.

Farmacocinetica

Non studiata.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Infezioni delle basse vie respiratorie;
• otite media batterica acuta;
• infezioni dei tessuti molli e della cute;
• infezioni renali e delle vie urinarie;
• infezioni ossee e articolari;
• setticemia;
• infezioni addominali (peritonite, infezioni delle vie biliari e del tratto gastrointestinale);
• meningite;
• gonorrea;
• profilassi delle infezioni in chirurgia.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al ceftriaxone o a qualsiasi altro cefalosporina. Anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche) a qualsiasi altro tipo di antibiotici beta-lattamici (penicilline, monobactam e carbapenemi); insufficienza renale e/o epatica; patologie gastrointestinali in anamnesi, in particolare colite ulcerosa non specifica, enterite o colite associata all’uso di antibiotici.

Il ceftriaxone è controindicato:

nei neonati prematuri di età ≤ 41 settimane considerando l’età gestazionale (età gestazionale + età postnatale)*;

nei neonati a termine (età ≤ 28 giorni):

• con iperbilirubinemia, ittero, ipoalbuminemia o acidosi, poiché in queste condizioni il legame della bilirubina è probabilmente alterato*;
• che necessitano (o si prevede che necessiteranno) di somministrazione endovenosa di farmaci contenenti calcio o di soluzioni infusionali contenenti calcio, a causa del rischio di formazione di precipitati di sali calcici del ceftriaxone (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»).

* Studi in vitro hanno dimostrato che il ceftriaxone può dislocare la bilirubina dal legame con l’albumina del siero, con conseguente possibile rischio di encefalopatia bilirubinica in questi pazienti.

Prima dell’amministrazione intramuscolare del ceftriaxone, è necessario escludere la presenza di controindicazioni all’uso della lidocaina se utilizzata come solvente (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Consultare il foglio illustrativo della lidocaina, in particolare le controindicazioni.

Le soluzioni di ceftriaxone contenenti lidocaina non devono mai essere somministrate per via endovenosa.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non devono essere utilizzati solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, per ricostituire il ceftriaxone in fiale o per diluire la soluzione ricostituita destinata alla somministrazione endovenosa, a causa della probabilità di formazione di precipitati di sali calcici del ceftriaxone. La formazione di precipitati di sali calcici del ceftriaxone può verificarsi anche mescolando il ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio all’interno dello stesso sistema di infusione endovenosa. Il ceftriaxone non deve essere somministrato contemporaneamente per via endovenosa con soluzioni contenenti calcio, comprese le soluzioni per infusione prolungata contenenti calcio, come quelle per nutrizione parenterale, mediante un sistema a Y. Tuttavia, nei pazienti diversi dai neonati, il ceftriaxone e le soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in successione, uno dopo l’altro, purché il sistema venga accuratamente lavato con un liquido compatibile tra le due infusioni.

Sono stati riportati alcuni casi fatali dovuti alla formazione di precipitati di sali calcici del ceftriaxone nei polmoni e nei reni di neonati. In alcuni casi, i percorsi venosi e i tempi di somministrazione di ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio erano diversi.

Studi in vitro effettuati con plasma di sangue del cordone ombelicale di adulti e neonati hanno dimostrato che i neonati sono esposti a un rischio maggiore di formazione di precipitati di sali calcici del ceftriaxone (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Effetti indesiderati»).

Il ceftriaxone, a concentrazioni fino a 1 mM (concentrazioni sovrasaturate raggiunte in vivo dopo somministrazione endovenosa di 2 g nell’arco di 30 minuti), è stato utilizzato in combinazione con calcio a concentrazioni fino a 12 mM (48 mg/dl). Il legame del ceftriaxone con il plasma sanguigno si riduceva a concentrazioni di calcio pari o superiori a 6 mM (24 mg/dl) nel plasma di adulti o pari o superiori a 4 mM (16 mg/dl) nel plasma di neonati. Ciò potrebbe riflettere la formazione di precipitati di sali calcici del ceftriaxone.

L’associazione con anticoagulanti orali può potenziare l’effetto antivitamina K e il rischio di emorragia. Si raccomanda di monitorare frequentemente il rapporto normalizzato internazionale (INR) e di adeguare opportunamente la dose dell’antivitamina K sia durante che dopo il trattamento con ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Esistono dati contrastanti riguardo al potenziale aumento della tossicità renale degli aminoglicosidi quando somministrati in associazione con cefalosporine. In questi casi, è necessario seguire attentamente le raccomandazioni per il monitoraggio dei livelli plasmatici degli aminoglicosidi (e della funzionalità renale) nella pratica clinica.

Il ceftriaxone non deve essere mescolato con amsacrina, vancomicina, fluconazolo e aminoglicosidi.

Non sono stati osservati disturbi della funzionalità renale con l’uso contemporaneo di alte dosi di ceftriaxone e diuretici potenti come il furosemide.

Non sono stati osservati effetti simili al disulfiram (tetram) subito dopo l’assunzione di alcol durante o dopo il trattamento con ceftriaxone.

Il ceftriaxone contiene un gruppo N-metil-tiotetrazolo che potrebbe causare intolleranza all’etanolo, nonché emorragie, tipiche di alcune altre cefalosporine.

Uno studio in vitro ha evidenziato effetti antagonisti quando il cloramfenicolo è stato utilizzato in combinazione con il ceftriaxone. L’importanza clinica di questi dati è sconosciuta.

Non sono stati riportati casi di interazione tra il ceftriaxone e prodotti orali contenenti calcio, né tra il ceftriaxone somministrato per via intramuscolare e prodotti contenenti calcio (somministrati per via endovenosa o orale).

Nei pazienti in trattamento con ceftriaxone, è possibile ottenere risultati falsamente positivi nel test di Coombs.

Il ceftriaxone, come altri antibiotici, può causare risultati falsamente positivi nei test per la galattosemia.

Analogamente, con i metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio nelle urine, i risultati possono risultare falsamente positivi. Per questo motivo, durante il trattamento con ceftriaxone, si raccomanda di determinare il glucosio nelle urine mediante metodi enzimatici.

Gli agenti batteriostatici possono interferire con l’azione battericida delle cefalosporine.

Il ceftriaxone può ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali. Per questo motivo, si raccomanda l’uso di metodi contraccettivi aggiuntivi (non ormonali) durante il trattamento e per un mese dopo la fine dello stesso.

Il probenecid non influenza l’escrezione del ceftriaxone.

Alcol. Durante il trattamento con cefoperazone e nei 5 giorni successivi, l’assunzione di alcol ha determinato reazioni quali arrossamento del viso, sudorazione aumentata, cefalea e tachicardia. Reazioni analoghe sono state osservate anche con altre cefalosporine. I pazienti devono essere cauti nell’assumere bevande alcoliche durante il trattamento con Tulixon. Nel caso di nutrizione artificiale (orale o parenterale), non devono essere utilizzate soluzioni contenenti etanolo.

Caratteristiche particolari di impiego.

In nessun caso il Tulixon deve essere utilizzato con soluzioni contenenti calcio (soluzione di Ringer, ecc.). Le soluzioni contenenti calcio non devono essere somministrate entro 48 ore dall’ultima somministrazione di ceftriaxone.

Reazioni di ipersensibilità.

Come con altri antibiotici della classe delle cefalosporine contenenti ceftriaxone, durante l’uso di Tulixon sono stati segnalati casi di reazioni anafilattiche (incluso shock anafilattico) con esito fatale, anche in assenza di anamnesi positiva per reazioni allergiche precedenti.

Prima di iniziare il trattamento, è necessario verificare se il paziente ha avuto in passato gravi reazioni di ipersensibilità alla ceftriaxone, ad altre cefalosporine o ad altri agenti beta-lattamici. La ceftriaxone deve essere somministrata con cautela ai pazienti con anamnesi di ipersensibilità lieve ad altri farmaci beta-lattamici.

In caso di reazioni allergiche, il farmaco deve essere immediatamente sospeso e deve essere avviato un trattamento adeguato.

Il rischio di reazioni anafilattiche è aumentato nei pazienti con anamnesi di anafilassi o con reazioni di ipersensibilità a diversi allergeni; pertanto, il farmaco deve essere somministrato con cautela ai pazienti con predisposizione ad allergie o diatesi allergica.

Sono stati segnalati casi di gravi reazioni avverse cutanee (sindrome di Stevens-Johnson o sindrome di Lyell/necrolisi epidermica tossica); tuttavia, la frequenza di tali eventi non è nota (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Il farmaco può aumentare il tempo di protrombina. Per questo motivo, in caso di sospetto deficit di vitamina K, è necessario determinare il tempo di protrombina.

Colite/crescita eccessiva di microrganismi resistenti.

Durante l’uso di quasi tutti gli antibiotici, inclusi ceftriaxone e sulbactam, può svilupparsi diarrea associata a Clostridium difficile, da lieve a colite con esito fatale. Gli antibiotici alterano la flora normale del colon, favorendo la crescita eccessiva di Clostridium difficile. Questo microrganismo produce le tossine A e B, che contribuiscono allo sviluppo della diarrea associata a Clostridium difficile. Gli ceppi di Clostridium difficile iperproduttori di tossine determinano un aumento della morbilità e della mortalità, poiché queste infezioni possono essere resistenti agli agenti antimicrobici e richiedere una colectomia. La diarrea associata a Clostridium difficile deve essere esclusa in tutti i pazienti durante o dopo la terapia antibiotica. È necessario raccogliere un’accurata anamnesi, poiché la diarrea associata a Clostridium difficile può manifestarsi fino a 2 mesi dopo la fine della terapia antibiotica.

In caso di sospetto o diagnosi confermata di diarrea associata a Clostridium difficile, è necessario sospendere la terapia antibiotica non attiva contro Clostridium difficile.

È importante considerare questa diagnosi nei pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con ceftriaxone (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Si deve considerare l’interruzione della terapia con ceftriaxone e l’inizio di un trattamento specifico contro Clostridium difficile. I farmaci che inibiscono la peristalsi non devono essere utilizzati.

In base alle indicazioni cliniche, devono essere somministrati adeguati liquidi ed elettroliti, integratori proteici, antibiotici attivi contro Clostridium difficile e, se necessario, deve essere valutata l’indicazione chirurgica.

Durante un trattamento prolungato con ceftriaxone, può essere difficile controllare la crescita di microrganismi resistenti al farmaco. Per questo motivo, è necessario un attento monitoraggio del paziente. In caso di insorgenza di superinfezioni, devono essere adottate le opportune misure.

Litiasi biliare.

Dopo la somministrazione del farmaco, generalmente a dosi superiori a quelle raccomandate, durante l’ecografia della colecisti possono essere osservate delle ombre che vengono erroneamente interpretate come calcoli. Queste ombre corrispondono a precipitati del sale calcico della ceftriaxone, che scompaiono al termine o dopo l’interruzione della terapia con ceftriaxone.

Ombre erroneamente interpretate come calcoli biliari sono state osservate all’ecografia della colecisti, con frequenza crescente quando la ceftriaxone viene somministrata a dosi di 1 g/die o superiori. Particolare cautela deve essere esercitata nell’uso del farmaco nei bambini. Tali precipitati scompaiono dopo l’interruzione della terapia con ceftriaxone. In rari casi, la formazione di precipitati del sale calcico di ceftriaxone è stata associata a sintomi clinici. Tali alterazioni sono raramente sintomatiche. Tuttavia, anche in questi casi, si raccomanda unicamente un trattamento conservativo. Se tali manifestazioni sono associate a sintomi clinici, la decisione di sospendere il farmaco spetta al medico. In caso di sintomi, si raccomanda un trattamento conservativo non chirurgico, e il medico deve decidere se interrompere il farmaco sulla base della valutazione del rapporto rischio-beneficio nel singolo caso (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Stasi biliare.

In pazienti trattati con ceftriaxone sono stati descritti casi isolati di pancreatite, probabilmente sviluppatasi a causa di ostruzione delle vie biliari. La maggior parte di questi pazienti presentava fattori di rischio per stasi biliare, come terapie precedenti, sviluppo di colestasi e formazione di fango biliare, ad esempio terapie prolungate, malattie gravi o nutrizione parenterale totale. Non si può escludere che la formazione di precipitati nelle vie biliari indotta da ceftriaxone/sulbactam possa essere un fattore iniziale o concomitante nello sviluppo di tale disturbo. In questo contesto, non si può escludere il ruolo dei precipitati formatisi sotto l’azione di Tulixon nelle vie biliari nel determinare la pancreatite.

Litiasi renale.

Sono stati segnalati casi di formazione di calcoli renali, che scompaiono dopo l’interruzione della terapia con ceftriaxone (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In caso di sintomi, si raccomanda un’ecografia. La decisione di utilizzare il farmaco in pazienti con anamnesi di calcoli renali o ipercalciuria spetta al medico, sulla base della valutazione del rapporto rischio-beneficio nel singolo caso.

È stata osservata anemia emolitica immune-mediata in pazienti trattati con cefalosporine, inclusa la ceftriaxone. Sono stati segnalati casi di grave anemia emolitica, anche fatale, in adulti e bambini. In caso di sviluppo di anemia durante il trattamento con ceftriaxone, è necessario escludere un’anemia indotta da ceftriaxone e sospendere il farmaco fino a quando non viene stabilita l’etiologia dell’anemia.

Durante un trattamento prolungato, è necessario monitorare regolarmente l’emocromo.

La ceftriaxone non deve essere mescolata né somministrata contemporaneamente a soluzioni contenenti calcio, neppure se somministrate attraverso sistemi di infusione separati. Sono stati descritti casi di formazione di precipitati nei polmoni e nei reni di neonati e neonati prematuri, con esito fatale, in seguito alla somministrazione contemporanea di ceftriaxone e di farmaci a base di calcio. Sono stati inoltre segnalati casi di precipitati intravascolari in pazienti di altre fasce d’età dopo l’uso contemporaneo di ceftriaxone e soluzioni endovenose contenenti calcio. Per questo motivo, le soluzioni contenenti calcio non devono essere somministrate per via endovenosa a neonati né ad altri pazienti almeno entro 48 ore dall’ultima dose di Tulixon (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Pediatria.

La ceftriaxone, componente del farmaco, può dislocare il bilirubina dal legame con l’albumina plasmatica. Per questo motivo, l’uso di ceftriaxone è controindicato nei neonati prematuri e nei neonati a termine con iperbilirubinemia, a rischio di sviluppare encefalopatia bilirubinica (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Insufficienza renale ed epatica grave.

In caso di insufficienza renale ed epatica grave, si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Nei pazienti con funzionalità renale compromessa, ma con funzionalità epatica normale, non è necessario ridurre la dose di ceftriaxone/sulbactam. In caso di insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min), la dose giornaliera di ceftriaxone non deve superare i 2 g.

Nei pazienti con funzionalità epatica compromessa, ma con funzionalità renale conservata, non è necessario ridurre la dose di ceftriaxone/sulbactam.

Nei casi di insufficienza epatica e renale concomitante, è necessario monitorare regolarmente la concentrazione di ceftriaxone nel siero. Nei pazienti sottoposti a emodialisi, non è necessario modificare la dose del farmaco dopo la procedura.

È necessario prestare cautela nell’uso di ceftriaxone in pazienti con insufficienza renale che ricevono contemporaneamente aminoglicosidi e diuretici.

In rari casi, durante il trattamento con Tulixon, possono verificarsi risultati falsamente positivi del test di Coombs. Come altri antibiotici, Tulixon può causare risultati falsamente positivi nel test per la galattosemia. Possono verificarsi risultati falsamente positivi anche nella determinazione del glucosio nelle urine; pertanto, durante il trattamento con Tulixon, la glucosuria, se necessaria, deve essere determinata esclusivamente con metodo enzimatico.

Nei pazienti sottoposti a emodialisi, non è necessario modificare la dose del farmaco dopo la procedura, ma è necessario monitorare la concentrazione del farmaco nel siero, poiché la velocità di eliminazione in questi pazienti può essere ridotta.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

La ceftriaxone attraversa la barriera placentare. I dati sull’uso di ceftriaxone in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sull’embrione/feto o sullo sviluppo peri- e postnatale. Durante la gravidanza, in particolare nel I trimestre, la ceftriaxone può essere utilizzata solo se il beneficio supera il rischio.

Non si deve somministrare Tulixon nelle fasi immediatamente precedenti il parto nel III trimestre di gravidanza a causa dell’aumentato rischio di encefalopatia bilirubinica.

Allattamento.

La ceftriaxone passa nel latte materno in basse concentrazioni, ma con dosi terapeutiche non si prevede alcun effetto sui lattanti allattati al seno. Tuttavia, non si può escludere il rischio di diarrea o infezioni micotiche delle mucose. Si deve considerare la possibilità di sensibilizzazione. È necessario decidere se interrompere l’allattamento al seno o interrompere/astenersi dalla somministrazione di ceftriaxone, tenendo conto del beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia per la madre.

Fertilità.

Negli studi sulla funzione riproduttiva non sono state osservate evidenze di effetti indesiderati sulla fertilità maschile o femminile.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono disponibili dati sull’effetto della ceftriaxone sulla rapidità di reazione; tuttavia, in caso di capogiri, si deve evitare la guida di veicoli o il lavoro con macchinari complessi.

Modalità e dosi di somministrazione

Nell'uso di Tulixon è necessario seguire le raccomandazioni ufficiali sulla terapia antibiotica e in particolare le raccomandazioni sulla prevenzione della resistenza agli antibiotici.

Le soluzioni devono essere preparate immediatamente prima dell'uso. Dopo l'aggiunta del solvente, è necessario valutare visivamente la completa solubilizzazione. Tulixon può essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare.

Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni: solitamente si somministra 1-2 g (calcolati come ceftriaxone) di Tulixon una volta al giorno (ogni 24 ore). In caso di infezioni gravi o infezioni causate da microrganismi con sensibilità solo moderata al farmaco, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 4 g (calcolati come ceftriaxone).

Bambini

Neonati, lattanti e bambini di età inferiore a 12 anni

Neonati (fino a 2 settimane): 20-50 mg/kg di peso corporeo (calcolati come ceftriaxone) una volta al giorno. A causa dell'immaturità del sistema enzimatico, la dose giornaliera non deve superare i 50 mg/kg di peso corporeo. Le dosi per neonati a termine e pretermine non differiscono.

Tulixon è controindicato nei neonati di età ≤ 28 giorni quando sia necessario (o si preveda la necessità) di trattamento con soluzioni endovenose contenenti calcio, comprese le infusioni endovenose contenenti calcio, come la nutrizione parenterale, a causa del rischio di formazione di precipitati di sali di calcio di ceftriaxone.

Neonati e bambini di età compresa tra 15 giorni e 12 anni: 20-80 mg/kg di peso corporeo (calcolati come ceftriaxone) una volta al giorno.

Nei bambini con peso superiore a 50 kg devono essere somministrate le dosi previste per gli adulti.

La dose giornaliera totale nei bambini non deve superare i 2 g (calcolati come ceftriaxone).

Le dosi endovenose di 50 mg/kg (calcolati come ceftriaxone) o superiori devono essere somministrate per infusione lenta nell'arco di 30-60 minuti.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è necessaria alcuna correzione della dose.

Durata del trattamento

La durata del trattamento dipende dall'andamento della malattia. Come consuetudine nella terapia antibiotica, i pazienti devono continuare a ricevere Tulixon per almeno ulteriori 48-72 ore dopo la normalizzazione della temperatura corporea e quando gli esami di laboratorio indicano l'assenza di agenti patogeni.

Terapia combinata

Studi hanno dimostrato un effetto sinergico tra Tulixon e gli aminoglicosidi contro molti batteri Gram-negativi. Nonostante l'efficacia aumentata di queste combinazioni non sia sempre prevedibile, essa deve essere presa in considerazione in caso di infezioni gravi e potenzialmente letali causate da Pseudomonas aeruginosa. A causa dell'incompatibilità fisica tra ceftriaxone e aminoglicosidi, questi devono essere somministrati separatamente nelle dosi raccomandate.

Dosi in situazioni particolari

Meningite

Nella meningite batterica nei neonati e nei bambini di età compresa tra 15 giorni e 12 anni, il trattamento deve iniziare con una dose di 100 mg/kg (ma non superiore a 4 g come ceftriaxone) una volta al giorno. Non appena il microrganismo responsabile sarà identificato e la sua sensibilità determinata, la dose potrà essere ridotta di conseguenza. I migliori risultati si sono ottenuti con la seguente durata del trattamento:

Neisseria meningitidis Haemophilus influenzae Streptococcus pneumoniae Enterobacteriaceae sensibili

4 giorni 6 giorni 7 giorni 10-14 giorni

Gonorrea (in riferimento al ceftriaxone). Per il trattamento della gonorrea (causata da ceppi produttori o non produttori di penicillinasi) si raccomanda una dose singola di 250 mg per via intramuscolare.

Profilassi delle infezioni in chirurgia

Per la profilassi delle infezioni postoperatorie in chirurgia, a seconda del livello di rischio di infezione, si raccomanda l’infusione di una dose singola di 1-2 g (in riferimento al ceftriaxone) di Tulixon da somministrare 30-90 minuti prima dell’intervento chirurgico. Nelle operazioni al colon e al retto, si è dimostrata efficace la somministrazione contemporanea (ma separata) di Tulixon e di uno dei 5-nitroimidazoli, ad esempio ornidazolo.

Insufficienza renale ed epatica

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale non è necessario ridurre la dose se la funzionalità epatica rimane normale.

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica non è necessario ridurre la dose se la funzionalità renale rimane normale. Solo in caso di insufficienza renale in fase preterminale (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min) la dose giornaliera non deve superare i 2 g (in riferimento al ceftriaxone). Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica non è necessario ridurre la dose se la funzionalità renale rimane normale. In caso di grave insufficienza renale ed epatica concomitante, è necessario monitorare regolarmente la concentrazione plasmatica di ceftriaxone e correggere la dose del farmaco se necessario.

Nei pazienti sottoposti a emodialisi non è necessario somministrare un’ulteriore dose del farmaco dopo la dialisi. Tuttavia, si raccomanda di monitorare la concentrazione di ceftriaxone nel siero per una possibile correzione della dose, poiché in questi pazienti può ridursi la velocità di eliminazione. La dose giornaliera di Tulixon nei pazienti in emodialisi non deve superare i 2 g (in riferimento al ceftriaxone).

Preparazione delle soluzioni

Preparare le soluzioni immediatamente prima dell’uso.

Le soluzioni frescamente preparate mantengono la loro stabilità fisica e chimica per 6 ore a temperatura ambiente (oppure per 24 ore a una temperatura di 2-8 °C). A seconda della concentrazione e della durata di conservazione, il colore delle soluzioni può variare dal giallo pallido all’ambrato. Questa caratteristica della sostanza attiva non influenza l’efficacia né la tollerabilità del farmaco.

Iniezione intramuscolare

Per l’iniezione intramuscolare, sciogliere 1,5 g di farmaco in 3,5 ml di soluzione allo 1% di lidocaina; iniettare profondamente nel muscolo gluteo. Si raccomanda di non somministrare più di 1 g in un singolo gluteo (in riferimento al ceftriaxone).

La soluzione contenente lidocaina non deve essere somministrata per via endovenosa.

Iniezione endovenosa

Per l’iniezione endovenosa, sciogliere il contenuto di un flacone di Tulixon in 10 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili; somministrare lentamente per via endovenosa (2-4 min).

Infusione endovenosa

L’infusione endovenosa deve durare almeno 30 minuti. Per preparare la soluzione da infondere, sciogliere 3 g di Tulixon in 40 ml di una delle seguenti soluzioni infusionali prive di ioni calcio: cloruro di sodio 0,9%, cloruro di sodio 0,45% + glucosio 2,5%, glucosio 5%, glucosio 10%, destano 6% in soluzione glucosata al 5%, amido idrossietilato 6-10%, acqua per preparazioni iniettabili. A causa della possibile incompatibilità, le soluzioni contenenti Tulixon non devono essere mescolate con soluzioni contenenti altri antibiotici, né in fase di preparazione né in fase di somministrazione. Non devono essere utilizzati solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, per sciogliere Tulixon nei flaconi o per diluire la soluzione ricostituita destinata alla somministrazione endovenosa, a causa del rischio di formazione di precipitati di sali calcici di ceftriaxone. La formazione di precipitati di sali calcici di ceftriaxone può verificarsi anche mescolando Tulixon con soluzioni contenenti calcio all’interno dello stesso sistema di infusione endovenosa. Tulixon non deve essere somministrato per via endovenosa contemporaneamente a soluzioni contenenti calcio, comprese le infusioni prolungate contenenti calcio, come la nutrizione parenterale (vedi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti pediatrici

Da utilizzare nei bambini (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Tulixon è controindicato nei neonati di età ≤ 28 giorni qualora fosse necessario (o si prevedesse la necessità) di trattare con soluzioni endovenose contenenti calcio, comprese le infusioni endovenose contenenti calcio, come la nutrizione parenterale, a causa del rischio di formazione di precipitati di sali calcici di ceftriaxone (vedi «Modalità di somministrazione e posologia»).

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati nei polmoni e nei reni, con esiti letali, in neonati e neonati prematuri a seguito della somministrazione contemporanea di ceftriaxone e di preparati a base di calcio. In alcuni di questi casi sono stati utilizzati gli stessi sistemi di infusione endovenosa per somministrare Tulixon e soluzioni contenenti calcio, e in alcuni sistemi di infusione è stata osservata la formazione di precipitati.

Sovradosaggio.

Sintomi: informazioni limitate sui casi di sovradosaggio nell’uomo.

In caso di sovradosaggio possono manifestarsi nausea, vomito e diarrea. Alte concentrazioni di antibiotici β-lattamici nel liquido cerebrospinale possono causare reazioni neurologiche, inclusi convulsioni.

Trattamento: concentrazioni eccessive di ceftriaxone nel plasma non possono essere ridotte mediante emodialisi o dialisi peritoneale. Non esiste un antidoto specifico. Per il trattamento del sovradosaggio si raccomanda una terapia sintomatica.

Effetti indesiderati.

Infezioni e infestazioni: candidosi, micosi genitali, infezioni fungine secondarie e infezioni causate da microrganismi resistenti, superinfezioni.

Patologie del sistema emolinfopoietico: eosinofilia, neutropenia (associata a trattamento prolungato, reversibile), leucopenia, leucocitosi, linfoadenia, granulocitopenia, anemia, inclusa anemia emolitica, trombocitopenia, trombocitosi, basofilia, aumento/diminuzione del tempo di protrombina, disturbi della coagulazione, ipoprotrombinemia, agranulocitosi (meno di 500 mm³), prevalentemente dopo somministrazione di una dose totale di 20 g. Durante un trattamento prolungato si raccomanda un controllo regolare dell’emocromo.

Patologie gastrointestinali: evacuazioni molli, diarrea, nausea, vomito, meteorismo, stomatite, alterazione del gusto, glossite; pancreatite sviluppatasi probabilmente a causa di ostruzione delle vie biliari. Non si può escludere il ruolo dei precipitati formatisi sotto l’azione della ceftriaxone nelle vie biliari nel causare pancreatite; sono stati riportati casi di enterocolite pseudomembranosa.

Patologie epatobiliari: pseudolitiasi della colecisti, precipitati del sale calcico della ceftriaxone nella colecisti con sintomatologia correlata nei bambini, litiasi biliare reversibile nei bambini, aumento dell’attività delle transaminasi epatiche e della fosfatasi alcalina, iperbilirubinemia, ittero nucleare.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: eruzioni cutanee; dermatite allergica; prurito; orticaria; edemi, inclusi edema angioneurotico; pustolosi esantematica generalizzata acuta, esantema; eritema multiforme essudativo; sindrome di Stevens-Johnson; necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell).

Patologie renali e urinarie: aumento della concentrazione ematica di urea e creatinina, oliguria, ematuria, glucosuria; cilindruria, nefrite interstiziale.

Disturbi del sistema nervoso: cefalea, capogiri, tremore, convulsioni.

Disturbi cardiaci: aumento o diminuzione della pressione arteriosa, palpitazioni.

Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: dispnea, broncospasmo.

Disturbi del sistema immunitario: reazioni anafilattiche o anafilattoidi, shock anafilattico, ipersensibilità.

Patologie dell’orecchio e dell’orecchio interno: vertigini.

Disturbi generali: brividi, febbre, malattia da siero, edemi, emorragie nasali, debolezza.

Reazioni locali: per via endovenosa – flebiti, dolore, indurimento lungo il decorso venoso; per via intramuscolare – dolore nel sito di iniezione. L’iniezione intramuscolare senza l’uso di lidocaina è dolorosa.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio.

Aumento del livello ematico di creatinina. In singoli casi, durante il trattamento con il medicinale, possono verificarsi risultati falsamente positivi del test di Coombs. Come altri antibiotici, il medicinale può causare risultati falsamente positivi nel test per la galattosemia. Possono verificarsi risultati falsamente positivi anche nei test per la ricerca di glucosio nelle urine; pertanto, durante il trattamento con ceftriaxone/sulbactam, la glucosuria, se necessaria, deve essere determinata esclusivamente con metodo enzimatico.

Casi di diarrea dopo somministrazione di ceftriaxone possono essere associati a Clostridium difficile. Si raccomanda di somministrare un’adeguata quantità di liquidi ed elettroliti (vedere sezione «Speciali avvertenze»).

Precipitati del sale calcico della ceftriaxone.

Casi rari di gravi reazioni avverse, talvolta con esito fatale, sono stati osservati in neonati pretermine e a termine (età < 28 giorni) ai quali era stata somministrata ceftriaxone endovena in associazione con farmaci contenenti calcio. All’autopsia sono stati riscontrati precipitati del sale calcico della ceftriaxone nei polmoni e nei reni. L’elevato rischio di formazione di precipitati nei neonati è dovuto al loro ridotto volume ematico e al più lungo periodo di emivita della ceftriaxone rispetto agli adulti (vedere sezioni «Controindicazioni», «Speciali avvertenze»).

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati nei reni, principalmente in bambini di età superiore a 3 anni, trattati con alte dosi giornaliere del medicinale (≥ 80 mg/kg/die), o con dosi cumulative superiori a 10 g, e con ulteriori fattori di rischio (ridotto apporto idrico, riposo a letto). Il rischio di formazione di precipitati aumenta nei pazienti immobilizzati o in stato di disidratazione. La formazione di precipitati renali può essere asintomatica o manifestarsi clinicamente e può causare insufficienza renale, che regredisce dopo l’interruzione del trattamento con ceftriaxone.

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati del sale calcico della ceftriaxone nella colecisti, prevalentemente in pazienti trattati con dosi superiori alla dose raccomandata standard. Nei bambini, secondo dati di studi prospettici, la frequenza di formazione di precipitati dopo somministrazione endovenosa del medicinale è variabile, in alcuni studi superiore al 30%. La frequenza di formazione di precipitati sembra essere inferiore con somministrazione lenta (20-30 minuti). La formazione di precipitati è generalmente asintomatica, ma in rari casi possono manifestarsi sintomi clinici come dolore, nausea e vomito. In tali casi si raccomanda un trattamento sintomatico. Dopo l’interruzione della ceftriaxone, i precipitati generalmente regrediscono (vedere sezione «Speciali avvertenze»).

Durata della conservazione.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 25 °C, in luogo asciutto, al riparo dalla luce e fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Tulixon non deve essere mescolato con soluzioni contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann.

La ceftriaxone è incompatibile con amsacrina, vancomicina, fluconazolo e aminoglicosidi.

Non mescolare con altri solventi diversi da quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio».

Confezione.

Polvere da 1,5 g in flaconi di vetro da 20 ml, chiusi con tappo e sigillati con capsula di alluminio con tappo in plastica di tipo «flip-off». Un flacone per confezione in cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Zydus Pharmaceuticals Pvt. Ltd.;

Swiss Parenterals Ltd.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Unit 72, EPZP, Phase-1, Jarmajri, Baddi, District-Solan, Himachal Pradesh, India;
Unit II, Plot 402, 412-414 Kerala Industrial Estate, GIDC, Near Bavla, Ahmedabad, Gujarat, 382220, India