Tropisetron

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE TROPISERON (TROPISETRON)

Composizione:

principio attivo: cloridrato di tropisetron;

1 ml di soluzione contiene 1,128 mg di cloridrato di tropisetron, corrispondente a 1 mg di tropisetron;

eccipienti: acido cloridrico concentrato, cloruro di sodio, acetato di sodio triidrato, acido acetico glaciale, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile/per infusione.

Proprietà fisico-chimiche principali: liquido trasparente incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antiemetici e farmaci contro la nausea. Codice ATC A04AA03.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Tropisetron è un potente e altamente selettivo antagonista competitivo dei recettori 5-HT3, un sottotipo di recettori della serotonina presenti sui neuroni periferici e nel SNC. Interventi chirurgici e trattamenti con determinati farmaci, tra cui alcuni agenti chemioterapici, possono indurre il rilascio di serotonina (5-HT) dalle cellule enterocromaffini situate nella mucosa gastrointestinale. Questo processo innesca il riflesso del vomito e la sensazione concomitante di nausea. Tropisetron blocca selettivamente l'attivazione dei recettori 5-HT3 presinaptici sui neuroni periferici coinvolti nel riflesso emetico e può esercitare anche un'azione diretta aggiuntiva sui recettori 5-HT3 localizzati nel SNC, mediando l'effetto del nervo vago sull'area postrema. Si ritiene che questo meccanismo sia alla base dell'effetto antiemetico di tropisetron.

La durata dell'effetto del farmaco è di 24 ore, consentendo un dosaggio una volta al giorno. Negli studi in cui il farmaco è stato somministrato durante più cicli di chemioterapia, l'efficacia si è mantenuta nel tempo.

Tropisetron previene la nausea e il vomito indotti da interventi chirurgici o da chemioterapia antineoplastica, senza causare effetti collaterali extrapiramidali.

Farmacocinetica

Assorbimento

Tropisetron viene quasi completamente assorbito (oltre il 95%) dal tratto gastrointestinale. Il tempo di dimezzamento dell'assorbimento è mediamente di circa 20 minuti.

Distribuzione

Il legame non specifico di tropisetron alle proteine plasmatiche (principalmente all'alfa1-glicoproteina) è del 71%. Il volume di distribuzione negli adulti varia da 400 a 600 l; nei bambini di età compresa tra 3 e 6 anni è di circa 145 l, tra 7 e 15 anni di circa 265 l.

Metabolismo

La concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro 3 ore. La biodisponibilità dipende dalla dose: dopo somministrazione di 5 mg è di circa il 60% e aumenta (fino al 100%) con dosi di 45 mg. I valori di biodisponibilità e il tempo di dimezzamento finale nei bambini sono simili a quelli osservati nei volontari sani.

Il metabolismo di tropisetron avviene attraverso idrossilazione in posizione 5, 6 o 7 dell'anello indolico, seguita da coniugazione con formazione di glucuronide o solfato ed escrezione attraverso le urine o la bile (il rapporto tra metaboliti nelle urine e nelle feci è di 5:1). L'attività dei metaboliti di tropisetron sui recettori 5-HT3 è notevolmente ridotta e non contribuiscono all'effetto farmacologico del farmaco. Il metabolismo di tropisetron è associato al polimorfismo genetico sparteina/debrisoquina. È noto che circa l'8% delle persone di razza caucasica presenta un metabolismo lento della sparteina/debrisoquina.

Con somministrazioni ripetute di tropisetron a dosi superiori a 10 mg due volte al giorno, può verificarsi la saturazione del sistema enzimatico epatico coinvolto nel metabolismo di tropisetron, con conseguente aumento dose-dipendente dei livelli plasmatici. Tuttavia, anche nei soggetti con metabolismo ridotto di tropisetron, l'uso di tali dosi non ha portato ad aumenti della concentrazione plasmatica superiori ai livelli tollerati. Si ritiene quindi che, quando la dose raccomandata del farmaco (5 mg una volta al giorno per 6 giorni) viene utilizzata per prevenire nausea e vomito durante la chemioterapia antineoplastica, l'accumulo di tropisetron non abbia rilevanza clinica.

Eliminazione

Nei soggetti con metabolismo accelerato di tropisetron, il tempo di dimezzamento (fase beta) è di circa 8 ore; nei pazienti con metabolismo ridotto, può aumentare fino a 45 ore.

Il clearance totale di tropisetron è di circa 1 l/min, di cui il clearance renale rappresenta quasi il 10% di questo valore. Nei pazienti con metabolismo ridotto di tropisetron, il clearance totale si riduce a 0,1-0,2 l/min, mentre il clearance renale rimane invariato. La riduzione del clearance extrarenale determina un allungamento del tempo di dimezzamento di circa 4-5 volte e un aumento dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) da 5 a 7 volte. La concentrazione massima e il volume di distribuzione in questi pazienti non differiscono da quelli dei pazienti con metabolismo rapido. Nei pazienti con basso livello di metabolismo di tropisetron, la frazione di farmaco invariato escreto nelle urine è maggiore rispetto ai pazienti con metabolismo accelerato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Prevenzione della nausea e del vomito indotti da chemioterapia antineoplastica;
• trattamento della nausea e del vomito postoperatori;
• prevenzione della nausea e del vomito indotti da interventi chirurgici ginecologici intra-addominali. Per ottenere un rapporto ottimale «effetto/rischio», il farmaco deve essere somministrato alle pazienti con anamnesi positiva per nausea e vomito postoperatori.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al tropisetron, ad altri antagonisti dei recettori 5-HT3 o a qualsiasi altro componente del farmaco.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

L’uso concomitante del farmaco con medicinali che inducono i sistemi enzimatici epatici (ad esempio fenobarbital) determina una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tropisetron. Pertanto, nei pazienti con metabolismo accelerato del tropisetron è necessario aumentare il dosaggio del farmaco (ciò non è richiesto nei pazienti con metabolismo lento del tropisetron). L’effetto degli inibitori del sistema enzimatico del citocromo P450 (come il cimetidina) sui livelli plasmatici di tropisetron è trascurabile; in tali casi non è necessario modificare il dosaggio. Non sono stati effettuati studi sull’interazione tra tropisetron e agenti anestetici.

In alcuni pazienti trattati con tropisetron è stato osservato un allungamento dell’intervallo QTc, nei quali era in corso contemporaneamente la somministrazione di farmaci noti per indurre tale effetto. Negli studi con somministrazione del solo farmaco a dosi terapeutiche non è stata riportata prolungamento dell’intervallo QTc. Nonostante ciò, si deve prestare cautela nell’uso concomitante del farmaco con altri medicinali in grado di prolungare l’intervallo QTc.

Caratteristiche d'uso.

Uso nei pazienti con ridotto metabolismo della sparteina/debrisoquina.

Nei pazienti appartenenti a questa categoria (circa l'8 % della popolazione di razza caucasica), l'emivita del tropisetron è prolungata (da 4 a 5 volte rispetto ai soggetti che metabolizzano intensamente sparteina/debrisoquina). Tuttavia, somministrando per via endovenosa il tropisetron a dosi fino a 40 mg due volte al giorno per 7 giorni a volontari sani appartenenti al gruppo dei metabolizzatori lenti della sparteina/debrisoquina, non sono stati osservati effetti indesiderati gravi. Queste osservazioni indicano che, nei cicli di trattamento di 6 giorni nei pazienti appartenenti al gruppo dei metabolizzatori lenti della sparteina/debrisoquina, non è necessario ridurre la dose giornaliera abituale del farmaco di 5 mg.

Uso nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica o renale.

Nei pazienti con epatite acuta o steatosi epatica non si osservano modifiche della farmacocinetica del tropisetron. Al contrario, nei pazienti con cirrosi epatica o con alterazioni della funzionalità renale, le concentrazioni plasmatiche di tropisetron possono superare (fino al 50 % in più) i valori riscontrati nei volontari sani appartenenti al gruppo dei metabolizzatori intensivi della sparteina/debrisoquina. Tuttavia, se il tropisetron viene somministrato a questi pazienti secondo i cicli raccomandati di 6 giorni a 5 mg/giorno, non è necessario ridurre la dose del farmaco.

Uso nei pazienti con ipertensione arteriosa.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa non controllata si deve evitare l'uso del farmaco a dosi giornaliere superiori a 10 mg, poiché ciò potrebbe causare un ulteriore aumento della pressione arteriosa.

Uso nei pazienti con malattie cardiache.

Si deve procedere con cautela nell'uso del farmaco nei pazienti con alterazioni del ritmo cardiaco e della conduzione, nonché nei pazienti in trattamento con farmaci antiaritmici o beta-bloccanti, poiché l'esperienza relativa all'uso concomitante di tropisetron e agenti anestetici in tali casi è limitata.

Uso nei pazienti anziani.

Non esistono dati che indichino la necessità di dosi diverse del farmaco nei pazienti anziani (rispetto ai pazienti più giovani), né che suggeriscano la comparsa di effetti indesiderati differenti in questi soggetti.

Questo medicinale, quando somministrato alla dose massima di 5 mg/giorno, contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, ovvero è praticamente privo di sodio.

Il tropisetron non deve essere conservato nelle ampolle aperte; deve essere utilizzato immediatamente dopo l'apertura dell'ampolla.

Uso del farmaco durante la gravidanza o l'allattamento.

Il tropisetron non deve essere somministrato durante la gravidanza.

Non è noto se il tropisetron sia escreto nel latte materno; pertanto, durante il trattamento, si deve interrompere l'allattamento al seno.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non sono disponibili dati sull'effetto del farmaco sulla capacità di guidare veicoli.

Ai pazienti in cui si manifestino effetti indesiderati come vertigini e affaticamento eccessivo, si raccomanda di astenersi dalla guida di veicoli o dall'uso di macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Prevenzione di nausea e vomito indotti da chemioterapia antineoplastica.

Bambini

Nei bambini a partire da 2 anni di età, la dose raccomandata del medicinale è di 0,2 mg/kg (0,2 ml/kg); la dose massima giornaliera è di 5 mg. Nel primo giorno, poco prima dell'applicazione della chemioterapia antineoplastica, si raccomanda la somministrazione endovenosa del medicinale: sotto forma di infusione (dopo diluizione con soluzioni per infusione comunemente utilizzate come soluzione di sodio cloruro 0,9 %, soluzione di Ringer, soluzione di glucosio 5 %), oppure sotto forma di iniezione lenta (non meno di 1 minuto). Successivamente, dal 2° al 6° giorno, il medicinale deve essere somministrato per via orale sotto forma di soluzione. Immediatamente dopo la diluizione con succo d'arancia della quantità corrispondente di tropisetron contenuta nell'ampolla, deve essere assunto al mattino, 1 ora prima del pasto.

Adulti

Negli adulti il tropisetron viene raccomandato in un ciclo di 6 giorni con 5 mg/giorno. Nel primo giorno deve essere somministrato per via endovenosa poco prima dell'applicazione della chemioterapia antineoplastica: sotto forma di infusione (dopo diluizione preliminare), oppure sotto forma di iniezione lenta (non meno di 1 minuto). Successivamente, dal 2° al 6° giorno, il medicinale deve essere somministrato per via orale sotto forma di capsule.

Se il solo tropisetron non determina un effetto antiemetico sufficiente, l'effetto terapeutico del medicinale può essere potenziato somministrando dexametasona.

Trattamento e prevenzione di nausea e vomito nel periodo postoperatorio.

Adulti

Si raccomanda la somministrazione endovenosa di tropisetron in dose singola di 2 mg: sotto forma di infusione (dopo diluizione in 40 ml di soluzione) oppure sotto forma di iniezione lenta (non meno di 30 secondi). Per prevenire nausea e vomito nel periodo postoperatorio, il medicinale deve essere somministrato poco prima dell'induzione dell'anestesia.

Istruzioni per l'uso.

Le ampolle del medicinale contengono ciascuna 1 mg/1 ml di soluzione acquosa. La soluzione contenuta nelle ampolle è compatibile con le seguenti soluzioni per iniezione (1 mg di tropisetron viene disciolto in 20 ml): soluzione di glucosio 5 %; mannitolo 10 %; soluzione di Ringer; soluzione di sodio cloruro 0,9 %; soluzione di potassio cloruro 0,3 %. La soluzione contenuta nelle ampolle non viene inattivata nei contenitori per infusione di tipo comune (in vetro, PVC) e nei dispositivi per infusione. Le soluzioni ulteriormente diluite sono fisicamente e chimicamente stabili per almeno 24 ore. Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. In caso contrario, la responsabilità della conservazione e delle condizioni di utilizzo ricade sull'utilizzatore e non deve superare le 24 ore a una temperatura di 2-8 °C.

Bambini. Il medicinale può essere somministrato ai bambini a partire da 2 anni di età.

Sovradosaggio.

Sintomi. In caso di somministrazione ripetuta di dosi molto elevate del medicinale si sono osservate allucinazioni visive; nei pazienti con preesistente ipertensione arteriosa si è verificato un aumento della pressione arteriosa.

Trattamento. È indicato un trattamento sintomatico sotto costante controllo delle funzioni vitali e delle condizioni generali del paziente.

Effetti indesiderati.

Quando il medicinale viene utilizzato alle dosi raccomandate, gli effetti indesiderati sono di breve durata. Con il dosaggio di 2 mg, il capogiro è stato l'effetto avverso più comunemente riportato. Con il dosaggio di 5 mg si è osservata stitichezza; raramente vertigini, affaticamento e disturbi gastrointestinali come dolore addominale e diarrea.

Come con altri antagonisti dei recettori 5-HT3, sono state osservate reazioni di ipersensibilità («reazioni di tipo I»), caratterizzate da uno o più dei seguenti sintomi: vampate e/o orticaria generalizzata, senso di costrizione toracica, dispnea, ipotensione arteriosa.

Disturbi del sistema immunitario: ipersensibilità; molto raramente sono state osservate reazioni anafilattiche/shock.

Disturbi del sistema nervoso: cefalea, sonnolenza, vertigini, sincope.

Disturbi cardiaci: molto raramente sono stati riportati arresto cardiaco e circolatorio.

Disturbi vascolari: ipotensione o ipertensione arteriosa, vampate; molto raramente è stato riportato collasso.

Disturbi del sistema respiratorio, torace e mediastino: dispnea, senso di costrizione toracica, affanno; molto raramente è stato riportato broncospasmo.

Disturbi gastrointestinali: stitichezza, diarrea, dolore addominale.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: anoressia.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: orticaria generalizzata; molto raramente sono state osservate eruzioni cutanee, eritema.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: affaticamento.

Alcuni di questi sintomi possono essere dovuti alla terapia concomitante o alla malattia di base.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare al riparo dalla luce, a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C. Non congelare! Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Non utilizzare solventi non indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi».

Confezionamento.

5 ml in una fiala, 5 fiale in una confezione; 5 fiale in un blister, 1 blister in una confezione.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «BIOLIK FARMACEUTICO».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Sede legale:

Ucraina, 61070, regione di Kharkiv, città di Kharkiv, Pomirky, 70.

Indirizzo del luogo di esercizio dell'attività:

Ucraina, 61070, regione di Kharkiv, città di Kharkiv, Pomirky-70, edificio s/n.