Triphas® 10 fiale

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO TRIPHAS® 10 FIALE (TRIFAS® 10 AMPOULES)

Composizione:

Principio attivo: torasemide;

1 fiala (2 ml) di soluzione iniettabile contiene torasemide sodica 10,631 mg (equivalente a 10 mg di torasemide);

Eccipienti: sodio idrossido, trometamolo, polietilene glicole 400, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida incolore, praticamente priva di inclusioni meccaniche. pH di Triphas® 10 fiale: 8,5 – 9,5.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati diuretici. Diuretici ad alto rendimento.

Codice ATC C03CA04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Torasemide agisce come un saluretico; il suo effetto è legato all'inibizione del riassorbimento renale degli ioni sodio e cloro nel ramo ascendente dell'ansa di Henle.

Effetti farmacodinamici

Nell'uomo l'effetto diuretico raggiunge rapidamente il massimo entro le prime 2-3 ore dopo somministrazione endovenosa e orale, rispettivamente, e rimane costante per circa 12 ore. In volontari sani, nell'intervallo di dosi da 5 a 100 mg, si è osservato un aumento del diuresi proporzionale al logaritmo della dose (attività diuretica dell'ansa). L'aumento del diuresi si è osservato anche in casi in cui altri diuretici, ad esempio i diuretici tiazidici ad azione distale, non erano più efficaci, come ad esempio nell'insufficienza renale. Grazie a questo meccanismo d'azione, torasemide determina una riduzione dell'edema. Nel caso di insufficienza cardiaca, torasemide riduce le manifestazioni della malattia e migliora la funzione del miocardio grazie alla riduzione del pre- e post-carico.

Farmacocinetica.

Assorbimento e distribuzione

Il legame di torasemide con le proteine plasmatiche è superiore al 99%, mentre per i metaboliti M1, M3 ed M5 è rispettivamente dell'86%, 95% e 97%. Il volume apparente di distribuzione (Vz) è di 16 l.

Biotrasformazione

Nell'organismo umano, torasemide viene metabolizzato con la formazione di tre metaboliti M1, M3 ed M5. Non esistono evidenze dell'esistenza di altri metaboliti. I metaboliti M1 ed M5 si formano attraverso l'ossidazione progressiva del gruppo metilico legato all'anello fenilico fino all'acido carbossilico; il metabolita M3 si forma per idrossilazione dell'anello. Nell'uomo non sono stati rilevati i metaboliti M2 e M4, che sono stati invece osservati negli esperimenti sugli animali.

Eliminazione

Il tempo finale di dimezzamento (t1/2) di torasemide e dei suoi metaboliti nei volontari sani è di 3-4 ore. La clearance totale di torasemide è di 40 ml/min, quella renale è di circa 10 ml/min. Nei volontari sani, circa l'80% della dose somministrata viene escreto nelle urine sotto forma di torasemide e dei suoi metaboliti, con la seguente percentuale media: torasemide – circa il 24%, metabolita M1 – circa il 12%, metabolita M3 – circa il 3%, metabolita M5 – circa il 41%. Il metabolita principale M5 non possiede effetto diuretico, mentre i metaboliti attivi M1 ed M3, considerati insieme, contribuiscono per circa il 10% all'intera attività farmacocinetica. Nell'insufficienza renale, la clearance totale e il tempo di dimezzamento di torasemide non cambiano, mentre il tempo di dimezzamento di M3 e M5 si prolunga. Tuttavia, le caratteristiche farmacodinamiche rimangono invariate e il grado di gravità dell'insufficienza renale non influenza la durata dell'effetto. Torasemide e i suoi metaboliti vengono praticamente non eliminati durante emodialisi ed emofiltrazione.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica o con insufficienza cardiaca, il tempo di dimezzamento di torasemide e del metabolita M5 si prolunga leggermente, mentre la quantità di sostanza escreta con le urine è quasi identica a quella dei volontari sani; pertanto non si verifica accumulo di torasemide e dei suoi metaboliti.

Linearità

La farmacocinetica di torasemide e dei suoi metaboliti è caratterizzata da una relazione lineare. Ciò significa che la concentrazione massima nel plasma e l'area sotto la curva concentrazione-tempo aumentano proporzionalmente alla dose somministrata.

Dati preclinici di sicurezza

Negli studi di sicurezza farmacologica, tossicità cronica, mutagenesi e cancerogenesi sugli animali, non sono stati rilevati dati indicativi di un rischio aumentato con l'uso del medicinale nell'uomo. Negli studi di tossicità sugli organi riproduttivi sugli animali, non sono stati osservati effetti teratogeni del medicinale. Tuttavia, in conigli e ratti gravidi ai quali è stato somministrato il medicinale in dosi elevate, sono stati osservati effetti di tossicità fetale e materna. Si è osservato che torasemide attraversa la barriera placentare nei ratti. Il medicinale non ha effetti sulla fertilità.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni

Trattamento di edemi e/o versamenti dovuti a insufficienza cardiaca, quando è necessaria l'applicazione endovenosa del medicinale, ad esempio in caso di edema polmonare causato da insufficienza cardiaca acuta.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, ai sulfonilureici o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Insufficienza renale con anuria.

Coma epatico o precoma.

Ipotesione arteriosa.

Ipowolemia.

Iponatriemia.

Ipokaliemia.

Acute disturbi della minzione, ad esempio dovuti a ipertrofia prostatica. Periodo di allattamento al seno.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Combinazioni non raccomandate

Torasemide, specialmente in dosi elevate, può potenziare l'effetto ototossico e nefrotossico degli antibiotici aminoglicosidi, come kanamicina, gentamicina, tobramicina e dei citostatici derivati dal platino, nonché l'effetto nefrotossico delle cefalosporine.

L'associazione contemporanea di torasemide e sali di litio può determinare un aumento della concentrazione plasmatica di litio, con conseguente potenziamento dell'effetto e degli effetti indesiderati del litio.

Combinazioni di medicinali il cui impiego richiede cautela

Torasemide potenzia l'effetto di altri agenti antipertensivi, in particolare degli inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina, il che può causare una eccessiva riduzione della pressione arteriosa durante il loro impiego concomitante. L'uso concomitante di torasemide e preparati digitalici può portare a carenza di potassio indotta dai diuretici, con conseguente aumento e potenziamento degli effetti indesiderati di entrambi i medicinali. Torasemide può ridurre l'efficacia degli agenti antidiabetici. Probenecid e farmaci antiinfiammatori non steroidei (ad esempio indometacina, acido acetilsalicilico) possono inibire l'azione diuretica e antipertensiva del torasemide. Nel trattamento con salicilati in dosi elevate, torasemide può aumentare la loro azione tossica sul sistema nervoso centrale. Torasemide può potenziare l'effetto della teofillina e l'effetto dei farmaci curariformi sul rilassamento muscolare. I lassativi, nonché i mineralocorticoidi e i glucocorticoidi, possono aumentare la perdita di potassio indotta dal torasemide. Torasemide può ridurre l'effetto vasocostrittore delle catecolamine, come ad esempio adrenalina e noradrenalina.

Caratteristiche particolari di impiego.

Non somministrare torasemide nei seguenti casi:

• gotta;
• aritmie cardiache, ad esempio blocco seno-atriale, blocco atrioventricolare di II e III grado;
• alterazioni patologiche del metabolismo acido-base;
• terapia concomitante con farmaci a base di litio, aminoglicosidi o cefalosporine;
• alterazioni ematiche, ad esempio trombocitopenia o anemia in pazienti senza insufficienza renale;
• alterazioni della funzionalità renale causate da sostanze nefrotossiche;
• bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni.

Poiché durante il trattamento con torasemide può verificarsi un aumento della concentrazione ematica di glucosio, nei pazienti con diabete mellito latente o manifesto è necessario effettuare un controllo regolare del metabolismo dei carboidrati. Soprattutto all'inizio della terapia e nei pazienti anziani, è necessario prestare particolare attenzione all'insorgenza di sintomi di emocoagulazione e di perdita di elettroliti. Durante un trattamento prolungato con torasemide, è necessario monitorare regolarmente l'equilibrio elettrolitico, in particolare il livello di potassio nel siero ematico. È inoltre consigliabile effettuare controlli periodici dei livelli ematici di glucosio, acido urico, creatinina e lipidi. Inoltre, è necessario monitorare regolarmente l’emocromo completo (eritrociti, leucociti, piastrine).

Conseguenze dell'uso improprio come doping

L'uso del medicinale Triphas® 10 fiale può causare un risultato positivo nei test antidoping. Non è possibile prevedere gli effetti sulla salute se il medicinale Triphas® 10 fiale viene utilizzato in modo improprio, ossia come doping; in tal caso non si può escludere un danno alla salute.

Sostanze eccipienti

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per 1 fiala, pertanto può essere considerato praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. Non esistono dati certi riguardo all'effetto della torasemide sulle donne in gravidanza. Negli studi sperimentali sugli animali è stata dimostrata tossicità riproduttiva della torasemide. La torasemide attraversa la barriera placentare. Triphas® 10 fiale non è raccomandato durante la gravidanza né alle donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi. Per quanto sopra indicato, la torasemide deve essere utilizzata durante la gravidanza solo in caso di necessità vitale e alla dose efficace più bassa. I diuretici non sono adatti per il trattamento standard dell'ipertensione arteriosa o dell'edema in gravidanza, poiché possono ridurre la perfusione della barriera placentare e causare effetti tossici sullo sviluppo fetale. Se la torasemide viene utilizzata per trattare pazienti in gravidanza con insufficienza cardiaca o renale, è necessario effettuare un monitoraggio accurato dei livelli di elettroliti e dell’ematocrito, nonché un controllo dello sviluppo fetale.

Allattamento. Attualmente non è noto se la torasemide o i suoi metaboliti passino nel latte materno negli animali o nell’uomo. Non si può escludere il rischio per neonati/lattanti. Pertanto, l’uso della torasemide durante l’allattamento è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»). La decisione di interrompere l’allattamento al seno o di sospendere/interrompere il trattamento con Triphas® 10 fiale deve essere presa tenendo conto del beneficio dell’allattamento per il bambino e del beneficio del trattamento per la madre.

Fertilità. Non sono stati condotti studi sull’effetto della torasemide sulla fertilità nell’uomo. Negli studi sugli animali non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Anche con un uso corretto, la torasemide può influire negativamente sulla rapidità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari. Ciò vale soprattutto all’inizio del trattamento, durante l’aumento della dose, nel passaggio a un altro medicinale, durante terapie concomitanti e con l’assunzione di alcol. Pertanto, durante il trattamento con torasemide, è necessario prestare particolare cautela nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Edemi e/o versamenti dovuti ad insufficienza cardiaca.

Adulti.

Iniziare il trattamento con una dose singola di 2 ml del medicinale Triphas® 10 fiale, corrispondente a 10 mg di torasemide al giorno. Se l'effetto è insufficiente, la dose singola può essere aumentata a 4 ml del medicinale Triphas® 10 fiale, corrispondente a 20 mg di torasemide. Se anche in questo caso l'effetto risulta insufficiente, si può applicare una terapia a breve termine (per non più di 3 giorni) con una dose giornaliera di 8 ml del medicinale Triphas® 10 fiale, corrispondente a 40 mg di torasemide.

Edema polmonare acuto.

Adulti.

Il trattamento deve iniziare con la somministrazione endovenosa di una dose singola di 4 ml del medicinale Triphas® 10 fiale, corrispondente a 20 mg di torasemide. A seconda dell'effetto ottenuto, questa dose può essere ripetuta a intervalli di 30 minuti. È vietato superare la dose massima giornaliera di 20 ml del medicinale Triphas® 10 fiale, corrispondente a 100 mg di torasemide.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani. Non è richiesta una particolare modulazione della dose. Tuttavia, non sono stati condotti studi comparativi sull'effetto del medicinale tra soggetti giovani e pazienti anziani.

Pazienti con insufficienza epatica.

La torasemide è controindicata nei pazienti con coma epatico o precoma (vedere la sezione «Controindicazioni»). Il trattamento di questa categoria di pazienti deve essere effettuato con cautela, poiché è possibile un aumento della concentrazione plasmatica di torasemide (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Modalità di somministrazione

La soluzione iniettabile deve essere somministrata per via endovenosa lentamente. Somministrare esclusivamente soluzioni limpide e trasparenti.

È vietata la somministrazione intraarteriosa. Triphas® 10 fiale non deve essere utilizzato in presenza di segni di degradazione della soluzione (ad es. particelle in sospensione) o in caso di danneggiamento dell’ampolla. Ogni ampolla è destinata a un singolo uso. I residui di soluzione devono essere smaltiti immediatamente secondo le normative locali vigenti. Triphas® 10 fiale non deve essere miscelato con altri medicinali per somministrazioni endovenose e/o infusioni (vedere la sezione «Incompatibilità»). In caso di trattamento prolungato, la somministrazione endovenosa deve essere sostituita il prima possibile con quella orale, poiché l’uso endovenoso di torasemide non è raccomandato per più di 7 giorni.

Maneggiamento delle ampolle con apertura monopunto.

Non è necessario segare le ampolle.

Enfanti.

La sicurezza ed efficacia dell'uso del medicinale Triphas® 10 fiale nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Per questo motivo, la torasemide non deve essere utilizzata nei bambini e negli adolescenti (di età inferiore a 18 anni) (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull'uso»).

Sovradosaggio.

Sintomi da intossicazione

La sintomatologia tipica non è nota. Il sovradosaggio può causare un forte diuresi, compreso il rischio di eccessiva perdita di acqua ed elettroliti, sonnolenza, sindrome di confusione mentale, ipotensione arteriosa sintomatica, collasso circolatorio e disturbi gastrointestinali.

Trattamento del sovradosaggio. Non esiste un antidoto specifico. I sintomi da intossicazione di solito scompaiono riducendo il dosaggio o interrompendo il medicinale e con un adeguato reintegro di liquidi ed elettroliti (è necessario effettuare un controllo!). La torasemide non viene eliminata dal sangue mediante emodialisi.

Trattamento in caso di ipovolemia: reintegro del volume di liquidi.

Trattamento in caso di ipokaliemia: somministrazione di preparati a base di potassio.

Trattamento in caso di collasso circolatorio: posizionare il paziente in posizione supina e, se necessario, somministrare una terapia sintomatica.

Shock anafilattico (misure di emergenza).

All'insorgenza dei primi segni di reazioni cutanee (come ad esempio orticaria o arrossamento della pelle), stato di agitazione del paziente, cefalea, sudorazione, nausea, cianosi, si deve procedere alla cateterizzazione venosa; posizionare il paziente in posizione orizzontale, garantire un'adeguata ventilazione e somministrare ossigeno. Se necessario, in seguito si devono utilizzare anche misure di terapia intensiva (inclusa la somministrazione di epinefrina, glucocorticoidi e il reintegro del volume ematico circolante).

Effetti indesiderati.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati che possono verificarsi durante il trattamento con il medicinale Triphas® 10 fiale.

Per la valutazione degli effetti indesiderati è stata utilizzata la seguente frequenza di manifestazione:

molto frequente: ≥ 1/10,

frequente: ≥ 1/100–< 1/10,

non frequente: ≥ 1/1000–< 1/100,

raro: ≥ 1/10000–< 1/1000,

molto raro: < 1/10000,

frequenza non nota: non può essere determinata dai dati disponibili.

Dal sistema ematopoietico e ematico. Molto raro: emocoagulazione, trombocitopenia, eritropenia e/o leucopenia (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Dal sistema immunitario. Molto raro: reazioni allergiche. Dopo somministrazione endovenosa possono verificarsi reazioni acute di ipersensibilità potenzialmente pericolose per la vita (shock anafilattico), che richiedono un immediato intervento medico.

Metabolismo/elettroliti. Frequente: accentuazione dell’alcalosi metabolica, iperkaliemia, ipokaliemia in caso di dieta povera di potassio, vomito, diarrea, uso eccessivo di lassativi, nonché in pazienti con disfunzione epatica cronica. A seconda della dose e della durata del trattamento, possono verificarsi alterazioni dell’equilibrio idroelettrolitico, ad esempio ipovolemia, ipokaliemia e/o iponatriemia (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Dal sistema nervoso. Frequente: cefalea, vertigini (soprattutto all’inizio del trattamento). Talvolta: parestesia. Molto raro: sincope, ischemia cerebrale, confusione mentale.

Da organi della vista. Molto raro: disturbi della vista.

Da organi dell’udito e labirinto. Molto raro: acufene, perdita dell’udito.

Dal sistema cardiaco. Molto raro: ischemia miocardica, aritmia, angina pectoris, infarto miocardico acuto.

Dal sistema vascolare. Molto raro: complicanze tromboemboliche, ipotensione arteriosa, nonché disturbi della circolazione cardiaca e alterazioni della circolazione centrale.

Dal tratto gastrointestinale. Frequente: disturbi del tratto gastrointestinale (ad esempio, perdita di appetito, dolore gastrico, nausea, vomito, diarrea, stitichezza persistente), soprattutto all’inizio del trattamento. Talvolta: xerostomia. Molto raro: pancreatite.

Dal fegato e dalle vie biliari. Frequente: aumento della concentrazione di alcuni enzimi epatici (gamma-glutamil-transpeptidasi) nel sangue.

Da cute e tessuto sottocutaneo. Molto raro: reazioni allergiche (ad esempio, prurito, eruzioni cutanee, fotosensibilizzazione), gravi reazioni cutanee.

Dal sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo. Frequente: crampi muscolari (soprattutto all’inizio del trattamento).

Da reni e vie urinarie. Talvolta: in caso di disturbi della minzione (ad esempio, in presenza di ipertrofia prostatica), l’aumentata produzione di urina può essere accompagnata da ritenzione urinaria e distensione della vescica.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione. Frequente: aumento della stanchezza, debolezza generale (soprattutto all’inizio del trattamento).

Dati ottenuti con esami di laboratorio. Frequente: aumento della concentrazione di acido urico e lipidi (trigliceridi, colesterolo) nel sangue (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Talvolta: aumento della concentrazione di urea e creatinina nel sangue (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi possibile effetto indesiderato.

Durata della validità. 3 anni. Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sulla confezione. Dopo l’apertura dell’ampolla, la soluzione deve essere utilizzata immediatamente.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C. Conservare in luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità. Triphas® 10 fiale non deve essere miscelato con altri medicinali per somministrazione endovenosa e/o per infusione.

Confezionamento. 2 ml in un’ampolla, 5 ampolle in una confezione blister contenuta in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

A. Menarini Manufacturing Logistics and Services S.r.l.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Via Sette Santi 3, 50131 Firenze (FI), Italia.

Richiedente.

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

Indirizzo del richiedente e sede operativa.

1, Avenue de la Gare, L-1611 Lussemburgo, Lussemburgo.