Travatan®

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL FARMACO TRAVATAN® (TRAVATAN®)

Composizione:

principio attivo: travoprost; 1 ml di soluzione contiene 40 µg di travoprost;

eccipienti: poliquaternio-1, olio di ricino polietossilato, idrogenato, acido borico, mannitolo (E 421), cloruro di sodio, glicole propilenico, idrossido di sodio e/o acido cloridrico concentrato (per regolazione del pH), acqua depurata.

Forma farmaceutica. Collirio.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida, da incolore a leggermente gialla.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci per uso oftalmico. Farmaci antiglaucomatosi e miotici. Analoghi delle prostaglandine. Codice ATC S01E E04.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Il travoprost, un analogo della prostaglandina F2α, è un agonista selettivo completo dei recettori FP per le prostaglandine, con un'elevata affinità per questi recettori. Riduce la pressione intraoculare aumentando il flusso del liquido intraoculare attraverso la rete trabecolare e lungo il percorso uveosclerale. La riduzione della pressione intraoculare nell'uomo inizia circa 2 ore dopo l'applicazione del farmaco, mentre l'effetto massimo si raggiunge dopo 12 ore. Una significativa riduzione della pressione intraoculare può persistere per oltre 24 ore dopo una singola dose.

Efficacia clinica e sicurezza

Studi clinici con l'uso di Travatan® (con poliquaternio-1 come conservante) in pazienti con glaucoma ad angolo aperto o ipertensione oculare, trattati una volta al giorno alla sera, hanno dimostrato una riduzione della pressione intraoculare di 8-9 mmHg (circa il 33%) rispetto ai valori iniziali di 24-26 mmHg. Sono disponibili dati limitati sull'uso di Travatan® in combinazione con timololo allo 0,5% e dati ancora più limitati con brimonidina allo 0,2%, ottenuti da studi clinici che hanno dimostrato un effetto additivo di Travatan® quando usato in associazione con questi farmaci antiglaucomatosi. Non esistono dati clinici sull'uso concomitante con altri farmaci oftalmici ipotensivi.

Farmacologia secondaria

Il travoprost ha aumentato in modo significativo il flusso sanguigno nella testa del nervo ottico nei conigli dopo 7 giorni di applicazione topica oculare (1,4 microgrammi una volta al giorno).

Travatan® con il conservante poliquaternio-1 ha mostrato un effetto tossico minimo sulla superficie oculare in colture di cellule epiteliali corneali umane e dopo applicazione topica negli occhi di conigli, rispetto a colliri contenenti cloruro di benzalconio come conservante.

Pediatria

L'efficacia di Travatan® nei bambini di età compresa tra 2 mesi e 18 anni è stata dimostrata in uno studio clinico doppio cieco della durata di 12 settimane, che ha confrontato travoprost con timololo in 152 pazienti con ipertensione oculare diagnosticata o glaucoma infantile. I pazienti hanno ricevuto o travoprost 0,004% una volta al giorno oppure timololo 0,5% (o 0,25% per pazienti di età inferiore a 3 anni) due volte al giorno. Il criterio primario di efficacia è stato il cambiamento della pressione intraoculare (PIO) dopo 12 settimane rispetto al valore basale. I valori medi di riduzione della PIO nei gruppi trattati con travoprost e timololo sono risultati simili (vedi tabella 1).

Nei gruppi d'età compresi tra 3 e 12 anni (n=36) e tra 12 e 18 anni (n=26), dopo 12 settimane la riduzione media della PIO nel gruppo travoprost è risultata paragonabile a quella del gruppo timololo. Dopo 12 settimane, la riduzione media della PIO nel gruppo d'età compresa tra 2 mesi e 3 anni è stata di 1,8 mmHg nel gruppo travoprost e di 7,3 mmHg nel gruppo timololo. Il dato sulla riduzione della PIO nel gruppo timololo si basava su soli 6 pazienti, rispetto a 9 nel gruppo travoprost. In 4 pazienti del gruppo travoprost, contro nessuno nel gruppo timololo, non si è osservata una riduzione clinicamente rilevante della PIO media dopo 12 settimane. Non sono disponibili dati per bambini di età inferiore a 2 mesi.

L'effetto riduttivo sulla PIO è stato osservato a partire dalla seconda settimana di trattamento ed è stato mantenuto costantemente per tutta la durata dello studio di 12 settimane in tutte le fasce d'età.

Tabella 1

Confronto della variazione media della PIO rispetto al valore basale (mmHg) dopo 12 settimane

Dati preclinici di sicurezza

Negli studi di tossicità oftalmologica condotti sulle scimmie, la somministrazione di travoprost alla dose di 0,45 mcg due volte al giorno ha causato un aumento della fessura palpebrale. L’applicazione locale di travoprost nell’occhio destro delle scimmie a concentrazioni fino allo 0,012% due volte al giorno per un anno non ha indotto tossicità sistemica.

Gli studi sull’impatto tossico sulla funzione riproduttiva sono stati condotti su ratti, topi e conigli mediante somministrazione sistemica. I risultati riguardano l’attività di un agonista dei recettori FP nell’utero, associata a mortalità embrionale precoce, perdita del feto dopo l’impianto e tossicità fetale. La somministrazione sistemica di travoprost a dosi 200 volte superiori alla dose terapeutica in ratti gravidi durante il periodo di organogenesi ha causato un aumento delle malformazioni. Bassi livelli di radioattività sono stati rilevati nel liquido amniotico e nei tessuti fetali delle femmine di ratto cui era stato somministrato travoprost marcato con 3H. Negli studi sulla funzione riproduttiva e sullo sviluppo fetale è stato osservato un aumento del rischio di perdita fetale con un’elevata percentuale di casi nelle femmine di ratti e topi (180 pg/ml e 30 pg/ml nel plasma rispettivamente) a dosi da 1,2 a 6 volte superiori alla dose terapeutica (fino a 25 pg/ml).

Farmacocinetica.

Assorbimento

Il travoprost appartiene alla classe degli esteri prodrug. Viene assorbito attraverso la cornea, dove l’estere isopropilico viene idrolizzato all’acido libero attivo. Studi condotti sui conigli hanno mostrato che le concentrazioni massime di 20 ng/ml dell’acido libero nel liquido intraoculare vengono raggiunte entro 1-2 ore dopo la somministrazione topica di Travatan®. Le concentrazioni del principio attivo nel liquido intraoculare diminuiscono con un’emivita di circa 1,5 ore.

Distribuzione

Dopo l’instillazione di Travatan® nell’occhio di volontari sani, si è osservato un basso impatto sistemico dell’acido libero attivo. Entro 10-30 minuti dalla somministrazione, le concentrazioni massime dell’acido attivo libero nel plasma sanguigno sono risultate pari a 25 pg/ml o inferiori. I livelli del principio nel plasma sanguigno diminuiscono rapidamente entro un’ora dalla somministrazione, scendendo al di sotto del limite quantificabile di 10 pg/ml. A causa delle basse concentrazioni nel plasma e della rapida eliminazione dopo l’applicazione topica, l’emivita dell’acido libero attivo nell’uomo non è stata determinata.

Metabolismo

Il metabolismo rappresenta la principale via di eliminazione sia del travoprost che dell’acido libero attivo. I percorsi sistemici del metabolismo sono analoghi a quelli del prostaglandina F2α endogeno e sono caratterizzati dalla riduzione del doppio legame 13-14, dall’ossidazione del gruppo 15-idrossile e dalla scissione β-ossidativa della catena laterale superiore.

Eliminazione

L’acido libero del travoprost e i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente attraverso i reni. L’effetto di Travatan® è stato studiato in pazienti con compromissione epatica (da lieve a grave) e in pazienti con compromissione renale (da lieve a grave) (clearance della creatinina inferiore a 14 ml/min). Non è necessario alcun aggiustamento posologico in questi pazienti.

Popolazione pediatrica

Uno studio farmacocinetico pediatrico condotto su bambini di età compresa tra 2 mesi e 18 anni dopo la somministrazione di travoprost ha mostrato concentrazioni plasmatiche molto basse dell’acido libero, comprese tra meno di 10 pg/ml e 54,5 pg/ml, ovvero al di sotto del limite quantificabile. In 4 precedenti studi farmacocinetici sistemici condotti su adulti, la concentrazione dell’acido libero nel plasma dopo la somministrazione di travoprost era compresa tra il limite inferiore della quantificazione e 52,0 pg/ml. Sebbene la maggior parte dei dati abbia mostrato concentrazioni nel plasma al di sotto del limite di rilevamento durante tutti gli studi, rendendo così impossibili confronti statistici sull’impatto sistemico tra tutti i gruppi d’età, la tendenza generale indica che dopo l’applicazione topica di Travatan® i livelli plasmatici dell’acido libero sono molto bassi in tutti i gruppi d’età valutati.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per ridurre la pressione intraoculare elevata nei pazienti con ipertensione oculare o glaucoma ad angolo aperto.

Per ridurre la pressione intraoculare elevata nei bambini di età compresa tra 2 mesi e 18 anni con ipertensione oculare o glaucoma infantile.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati effettuati studi sulle interazioni con altri medicinali.

Sono stati condotti studi in vitro sulla interazione specifica utilizzando Travatan® e farmaci contenenti tiomersal. Non è stata osservata alcuna evidenza di precipitazione.

Caratteristiche particolari di impiego.

Cambiamento del colore dell'occhio

Travatan® può modificare gradualmente il colore dell'occhio a causa dell'aumento del numero di melanosomi (granuli pigmentati) nei melanociti. Prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono essere informati della possibilità di un cambiamento irreversibile del colore dell'occhio. Il trattamento di un solo occhio può portare a un'eterocromia irreversibile. Gli effetti a lungo termine e le conseguenze dell'azione prolungata sui melanociti attualmente non sono noti. Il cambiamento del colore dell'iride avviene lentamente e può non essere evidente per mesi o addirittura anni. Il cambiamento del colore dell'occhio è stato osservato principalmente in pazienti con colore misto dell'iride, cioè occhi azzurro-marroni, grigio-marroni, giallo-marroni e verde-marroni; tuttavia, questo fenomeno è stato osservato anche in pazienti con occhi marroni. In genere, la pigmentazione marrone si espande concentricamente dal centro intorno alla pupilla verso la periferia dell'iride dell'occhio trattato, anche se l'intera iride o alcune sue parti possono assumere un colore marrone più intenso. Dopo l'interruzione del trattamento, non è stato osservato un ulteriore aumento del pigmento marrone nell'iride.

Modifiche della cute delle palpebre e della regione perioculare

Negli studi clinici controllati è stato riportato un appesantimento della cute delle palpebre e/o della regione perioculare nel 0,4% dei pazienti in seguito all'uso di Travatan®.

Con l'uso di analoghi delle prostaglandine sono state osservate modifiche della regione perioculare e della cute delle palpebre, compresa la profondità del solco palpebrale.

Travatan® può modificare gradualmente la struttura delle ciglia dell'occhio (degli occhi) trattato(i); negli studi clinici tali cambiamenti sono stati osservati in circa la metà dei pazienti e hanno incluso un aumento della lunghezza, dello spessore, della pigmentazione e/o del numero delle ciglia. Il meccanismo del cambiamento della struttura delle ciglia e le conseguenze a lungo termine di questo effetto attualmente non sono noti.

Come dimostrato negli studi condotti sulle scimmie, Travatan® provoca un lieve allargamento della fessura palpebrale. Tuttavia, tale effetto non è stato osservato negli studi clinici ed è considerato specie-specifico.

Non vi è esperienza nell'uso di Travatan® in caso di malattie oculari infiammatorie, glaucoma neovascolare, glaucoma ad angolo chiuso, glaucoma ad angolo stretto o glaucoma congenito, e l'esperienza nell'uso in caso di malattie oculari associate a disfunzioni della tiroide, glaucoma ad angolo aperto in pazienti pseudofaci, glaucoma pigmentario o pseudo-esfoliativo è limitata. Pertanto, Travatan® deve essere somministrato con cautela ai pazienti con manifestazioni attive di infezione oculare.

Pazienti afaci

Durante il trattamento con analoghi delle prostaglandine F2α è stato riportato lo sviluppo di edema maculare.

Si raccomanda di somministrare Travatan® con cautela ai pazienti afaci, pseudofaci, con rottura della capsula posteriore del cristallino o con lenti a camera anteriore, nonché ai pazienti con noti fattori di rischio per lo sviluppo di edema maculare cistoidi.

Irite/uveite

Travatan® deve essere somministrato con cautela ai pazienti con noti fattori di rischio per lo sviluppo di irite/uveite.

Contatto con la cute

È necessario evitare il contatto del farmaco Travatan® con la cute, poiché negli studi su conigli è stata dimostrata un'assorbimento transdermico del travoprost.

Le prostaglandine e i loro analoghi sono sostanze biologicamente attive che possono essere assorbite attraverso la cute. Pertanto, le donne in gravidanza o quelle che desiderano rimanere incinte devono adottare adeguate precauzioni per evitare il contatto diretto con il contenuto del flacone. In caso di contatto accidentale con una quantità significativa di contenuto del flacone, la zona interessata deve essere immediatamente e accuratamente lavata.

Lenti a contatto

I pazienti devono essere informati della necessità di rimuovere le lenti a contatto prima di instillare Travatan® e di attendere 15 minuti dopo l'instillazione prima di reinserire le lenti a contatto.

Eccipienti

Travatan® contiene propilenglicole, che può causare irritazione della cute.

Travatan® contiene olio di ricino idrogenato polietossilato 40, che può causare reazioni cutanee.

Bambini

I dati sull'efficacia e sulla sicurezza dell'uso del farmaco nei pazienti di età compresa tra 2 mesi e 3 anni (9 pazienti) sono limitati (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Per i bambini di età inferiore ai 2 mesi non sono disponibili dati.

Per i bambini di età inferiore ai 3 anni con glaucoma congenito primario, il trattamento chirurgico (ad esempio trabeculotomia/goniotomia) rimane la terapia di prima linea.

Non sono disponibili dati sugli studi a lungo termine sulla sicurezza dell'uso nei bambini.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile/contraccezione

Travatan® non deve essere somministrato a donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Gravidanza

Il travoprost esercita un effetto farmacologico dannoso sulle donne in gravidanza e/o sul feto/neonato. Travatan® non deve essere somministrato durante la gravidanza se non strettamente necessario.

Allattamento

Non è noto se il travoprost contenuto nei colliri possa passare nel latte materno. Studi sugli animali hanno dimostrato che il travoprost e i suoi metaboliti possono passare nel latte materno; pertanto, l'uso di Travatan® durante l'allattamento non è raccomandato.

Funzione riproduttiva

Non sono disponibili dati sull'effetto del farmaco Travatan® sulla funzione riproduttiva umana. Studi sugli animali hanno dimostrato che il travoprost, a una dose 250 volte superiore alla dose massima raccomandata per uso oftalmologico, non ha effetti dannosi sulla funzione riproduttiva.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli o sull'uso di macchinari.

Travatan® non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, come con l'uso di qualsiasi collirio, un annebbiamento temporaneo della vista o altri disturbi visivi possono influire sulla capacità di guidare o di lavorare con macchinari. Se si verifica annebbiamento della vista dopo l'instillazione, il paziente deve attendere che la vista si schiarisca prima di guidare o di usare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Per uso oftalmico.

Uso nel trattamento degli adulti, compresi i pazienti anziani

1 goccia di Travatan® nell’antro congiuntivale (antro congiuntivale) dell’occhio (occhi) affetto, una volta al giorno. L’effetto ottimale si ottiene somministrando la dose la sera.

Dopo l’instillazione, si raccomanda di comprimere il dotto nasolacrimale o chiudere leggermente le palpebre. Questo riduce l’assorbimento sistemico dei farmaci instillati nell’occhio, riducendo così la probabilità di effetti indesiderati sistemici.

Se si utilizzano più farmaci oftalmici topici, l’intervallo tra le somministrazioni deve essere di almeno 5 minuti (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

In caso di dose dimenticata, il trattamento deve essere ripreso con la successiva dose prevista. La dose non deve superare 1 goccia nell’occhio (occhi) affetto, una volta al giorno.

Quando si sostituisce un altro agente anti-glaucomatoso oftalmico con Travatan®, il trattamento con il farmaco precedente deve essere interrotto e il giorno successivo si deve iniziare con Travatan®.

Uso in caso di compromissione epatica o renale

L’uso di Travatan® è stato studiato in pazienti con compromissione epatica (da lieve a grave) e in pazienti con compromissione renale (da lieve a grave) (clearance della creatinina inferiore a 14 ml/min). Non è necessario alcun aggiustamento posologico in questi pazienti (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Per i pazienti portatori di lenti a contatto, vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego».

Informare il paziente che la confezione protettiva superiore del flacone contagocce deve essere aperta immediatamente prima della prima somministrazione. Per evitare contaminazioni del bordo del contagocce e del contenuto del flacone, è necessario fare attenzione a non toccare palpebre, aree circostanti o altre superfici con l’estremità del flacone contagocce.

Bambini.

Travatan® può essere utilizzato nei bambini di età compresa tra 2 mesi e 18 anni con lo stesso schema posologico previsto per gli adulti. Tuttavia, i dati disponibili per il gruppo d’età compreso tra 2 mesi e 3 anni (9 pazienti) sono limitati (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

La sicurezza e l’efficacia di Travatan® nei bambini di età inferiore a 2 mesi non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. Un sovradosaggio locale difficilmente provocherà o sarà associato a effetti tossici. In caso di sovradosaggio locale con Travatan®, lavare l’occhio (gli occhi) con acqua tiepida. In caso di ingestione accidentale del prodotto, è indicato un trattamento sintomatico e di supporto.

Effetti indesiderati.

Panoramica breve dei dati sulla sicurezza.

Gli effetti indesiderati più comuni osservati durante gli studi clinici con il medicinale Travatan® sono stati iperemia oculare e iperpigmentazione dell'iride, che si sono verificati rispettivamente in circa il 20% e il 6% dei pazienti.

L'elenco degli effetti indesiderati è riportato nella tabella 2.

Gli effetti indesiderati elencati di seguito sono classificati come: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (≥ 1/100 fino a < 1/10), occasionali (≥ 1/1000 fino a <1/100), rari (≥ 1/10000 fino a <1/1000), molto rari (< 1/10000) o frequenza non nota (non possibile stimare la frequenza con i dati disponibili). All'interno di ogni gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità. I dati sugli effetti indesiderati sono stati ottenuti durante studi clinici e nel periodo post-marketing dell'uso del medicinale Travatan®.

Tabella 2

Popolazione pediatrica

Sulla base di uno studio di fase III della durata di 3 mesi e di uno studio di farmacocinetica della durata di 7 giorni condotto su 102 bambini trattati con Travatan®, il tipo e le caratteristiche delle reazioni avverse riportate sono risultati simili a quelli osservati negli adulti. I profili di sicurezza a breve termine nei diversi sottogruppi pediatrici sono risultati anch'essi simili a quelli degli adulti (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»). Le reazioni avverse più frequentemente riportate nei bambini sono state: iperemia oculare (16,9%) e crescita delle ciglia (6,5%). In uno studio simile della durata di 3 mesi condotto su adulti, queste reazioni avverse si sono verificate con una frequenza rispettivamente del 11,4% e dello 0,0%.

Ulteriori reazioni avverse riportate nei bambini che hanno partecipato allo studio di 3 mesi (n=77) includevano eritema palpebrale, cheratite, aumento della lacrimazione e fotofobia, verificatesi in singoli casi con una frequenza del 1,3%, rispetto allo 0,0% osservato negli adulti nello studio simile (n=185).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

È importante segnalare le reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale. Tale pratica consente un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Si prega pertanto il personale sanitario di segnalare eventuali reazioni avverse in conformità con le disposizioni legislative vigenti.

Periodo di validità. 2 anni.

Periodo di validità dopo la prima apertura del flacone: 4 settimane.

Condizioni di conservazione.

Non vi sono particolari condizioni di conservazione.

Confezionamento.

2,5 ml in un flacone contagocce ovale in polipropilene o polietilene a bassa densità con tappo in polipropilene. Ogni flacone è confezionato in un imballaggio intermedio e inserito in una scatola di cartone contenente 1 o 3 flaconi. Non tutti i tipi di confezionamento possono essere disponibili sul mercato.

Categoria di prescrivibilità. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Novartis Manufacturing NV / Novartis Manufacturing NV.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Rijksweg 14, Puurs-Sint-Amands, 2870, Belgio / Rijksweg 14, Puurs-Sint-Amands, 2870, Belgium.