Tranaar

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE TRANAAR (TRANAAR)

Composizione:

principio attivo: acido tranexamico;

1 ml di soluzione contiene 100 mg di acido tranexamico;

eccipiente: acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Proprietà fisico-chimiche principali: soluzione trasparente incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antemorragici, aminoacidi antifibrinolitici. Inibitori della fibrinolisi. Codice ATC B02A A02.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

L'acido tranexamico esercita un'azione emostatica inibendo le proprietà fibrinolitiche del plasmina.

L'acido tranexamico forma un complesso con il plasminogeno; l'acido tranexamico si lega al plasminogeno durante la sua trasformazione in plasmina.

L'attività del complesso acido tranexamico-plasmina nei confronti del fibrinogeno è inferiore rispetto all'attività della plasmina libera.

Studi in vitro hanno dimostrato che alte dosi di acido tranexamico riducono l'attività del complemento.

Bambini

Bambini di età pari o superiore a un anno

Dati letteratura hanno identificato 12 studi sull'efficacia nell'ambito della cardiochirurgia pediatrica, che hanno coinvolto 1073 bambini, di cui 631 pazienti hanno ricevuto acido tranexamico. La maggior parte di questi studi erano controllati e confrontati con placebo. La popolazione studiata era eterogenea per età, tipo di intervento chirurgico e regime di dosaggio. I risultati degli studi con acido tranexamico indicano una riduzione delle perdite ematiche e una minore necessità di trasfusioni di emoderivati nella cardiochirurgia pediatrica con circolazione extracorporea, dove il rischio di emorragia è elevato, specialmente nei pazienti con cianosi o nei pazienti sottoposti a interventi ripetuti. Il regime di dosaggio più adatto è il seguente:

• somministrazione iniziale in bolo da 10 mg/kg di peso corporeo dopo l'induzione dell'anestesia e prima dell'incisione cutanea;
• infusione continua da 10 mg/kg di peso corporeo/ora oppure somministrazione nel circuito della circolazione extracorporea con una dose adattata al volume del circuito stesso, oppure in base al peso corporeo del paziente con una dose di 10 mg/kg di peso corporeo, oppure in base al volume di riempimento del circuito della circolazione extracorporea; l'ultima somministrazione da 10 mg/kg di peso corporeo viene effettuata al termine dell'utilizzo del circuito della circolazione extracorporea.

Nonostante gli studi siano stati condotti su un numero molto limitato di pazienti, dati preliminari indicano che l'infusione continua è preferibile poiché mantiene una concentrazione terapeutica nel plasma sanguigno per tutta la durata dell'intervento chirurgico.

Negli bambini non sono stati condotti studi specifici sulla relazione dose-risposta né sulla farmacocinetica.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Le concentrazioni plasmatiche massime di acido tranexamico vengono raggiunte rapidamente dopo una breve infusione endovenosa, seguita da una riduzione multiesponenziale delle concentrazioni plasmatiche.

Distribuzione

Il legame dell'acido tranexamico alle proteine plasmatiche è di circa il 3% a livello terapeutico nel plasma ed è probabilmente spiegato interamente dal suo legame con il plasminogeno. L'acido tranexamico non si lega all'albumina nel siero. Il volume di distribuzione iniziale è di circa 9-12 litri.

L'acido tranexamico attraversa la placenta. Dopo somministrazione endovenosa di una dose di 10 mg/kg di peso corporeo a 12 donne in gravidanza, la concentrazione di acido tranexamico nel siero è risultata compresa tra 10 e 53 µg/ml, mentre nel sangue del cordone ombelicale è risultata compresa tra 4 e 31 µg/ml. L'acido tranexamico penetra rapidamente nel liquido sinoviale e nella membrana sinoviale. Dopo somministrazione endovenosa di una dose di 10 mg/kg di peso corporeo a 17 pazienti sottoposti a intervento al ginocchio, le concentrazioni nel liquido articolare erano simili a quelle riscontrate nei corrispondenti campioni di siero. La concentrazione di acido tranexamico in altri tessuti è una frazione di quella riscontrata nel sangue (latte materno – 0,01; liquido cerebrospinale – 0,1; liquido intraoculare – 0,1). L'acido tranexamico è stato riscontrato nello sperma, dove inibisce l'attività fibrinolitica senza tuttavia influire sulla migrazione (motilità) degli spermatozoi.

Eliminazione

L'acido tranexamico viene eliminato principalmente attraverso le urine in forma invariata. L'escrezione urinaria mediante filtrazione glomerulare rappresenta il principale meccanismo di eliminazione. La clearance renale è pari alla clearance plasmatica (da 110 a 116 ml/min). L'escrezione di acido tranexamico è di circa il 90% entro le prime 24 ore dopo la somministrazione endovenosa di una dose di 10 mg/kg di peso corporeo. L'emivita di eliminazione dell'acido tranexamico è di circa 3 ore.

Altre popolazioni speciali

La concentrazione plasmatica aumenta nei pazienti con insufficienza renale.

Non sono stati condotti studi farmacocinetici specifici nei bambini.

Dati preclinici di sicurezza

Cancerogenesi e mutagenesi

Negli studi convenzionali con acido tranexamico non sono state riscontrate evidenze di cancerogenicità o mutagenicità.

Tossicità riproduttiva

Negli studi di tossicità riproduttiva (studi sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce, sullo sviluppo embrionale-fetale e studi pre- e post-natali) l'acido tranexamico non ha mostrato effetti negativi sugli indici riproduttivi di topi, ratti e conigli a dosi clinicamente rilevanti.

Tossicità generale

Negli studi preclinici con acido tranexamico è stata osservata tossicità retinica. Tale tossicità si è caratterizzata per atrofia della retina, iniziata con alterazioni dell'epitelio pigmentato retinico e progredita fino al distacco della retina nei gatti. La tossicità era dose-dipendente e le alterazioni erano parzialmente reversibili a dosi inferiori. Effetti (alcuni completamente reversibili) sono stati osservati nei gatti a dosi clinicamente rilevanti, nei cani solo a dosi molteplici rispetto a quelle cliniche. Gli studi suggeriscono che il meccanismo principale potrebbe essere associato a un'ischemia transitoria della retina indotta da alte dosi, legata all'effetto simpaticomimetico noto di alti livelli di acido tranexamico nel plasma sanguigno. Il significato clinico di questi dati è sconosciuto.

È stata osservata attività epilettogena negli animali dopo somministrazione intratecale di acido tranexamico.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

L'acido tranexamico è indicato negli adulti e nei bambini a partire da un anno di età per la prevenzione e il trattamento delle emorragie dovute a fibrinolisi generalizzata o localizzata.

Le indicazioni specifiche comprendono:

• emorragie dovute a fibrinolisi generalizzata o localizzata, come:
  • menorragia e metrorragia,
  • emorragie gastrointestinali,
  • disturbi emorragici urinari, in aggiunta a interventi chirurgici alla prostata o procedure chirurgiche che interessano le vie urinarie;
• chirurgia oto-rino-laringoiatrica (adenoidectomia, tonsillectomia, interventi odontoiatrici);
• chirurgia ginecologica o complicanze ostetriche;
• chirurgia toracica e addominale e altri interventi chirurgici maggiori, come la chirurgia cardiovascolare;
• controllo delle emorragie in seguito all’uso di agenti fibrinolitici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo.

Trombosi venosa o arteriosa acuta (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Stati fibrinolitici secondari a coagulopatie da consumo, salvo nei casi in cui vi sia un’attivazione predominante del sistema fibrinolitico associata a emorragia acuta grave (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Disturbi convulsivi anamnestici.

Somministrazione intratecale, epidurale, intraventricolare o intracerebrale (rischio di sviluppo di edema cerebrale con conseguente insorgenza di convulsioni e esito fatale).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi di interazione. Il trattamento concomitante con anticoagulanti deve essere effettuato sotto stretta supervisione medica da parte di un medico esperto in questo campo. I medicinali che agiscono sull’emostasi devono essere somministrati con cautela ai pazienti che hanno ricevuto acido tranexamico. L’uso concomitante con contraccettivi ormonali comporta un rischio aumentato di trombogenesi. Inoltre, l’effetto antifibrinolitico del medicinale può essere antagonizzato dall’uso di trombolitici.

Caratteristiche d'uso

Durante l'uso del medicinale, le indicazioni e la modalità di somministrazione devono essere rigorosamente rispettate:

• le iniezioni endovenose o le infusioni devono essere effettuate molto lentamente (massimo 1 ml/min);
• l'acido tranexamico non deve essere somministrato per via intramuscolare.

Rischio di errori medicamentosi dovuti a un'errata via di somministrazione

Tranaar è indicato esclusivamente per uso endovenoso. L'applicazione intratecale, epidurale, intraventricolare e intracerebrale di Tranaar è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»). Sono stati riportati gravi effetti collaterali, inclusi casi fatali, quando l'acido tranexamico è stato somministrato accidentalmente per via intratecale. Tali reazioni comprendevano intenso dolore alla schiena, ai glutei e alle estremità inferiori, mioclono e convulsioni generalizzate, nonché aritmie.

È necessario prestare attenzione per assicurarsi della corretta via di somministrazione del medicinale Tranaar. I professionisti sanitari devono essere consapevoli della potenziale possibilità di confondere Tranaar con altri medicinali iniettabili, che potrebbe portare a un'erronea somministrazione intratecale di Tranaar. Ciò include in particolare medicinali iniettabili destinati alla somministrazione intratecale, che possono essere utilizzati durante la stessa procedura in cui si somministra l'acido tranexamico.

Le siringhe contenenti acido tranexamico devono essere chiaramente etichettate con l'indicazione della via di somministrazione endovenosa.

Convulsioni

Sono stati riportati casi di convulsioni in associazione con il trattamento con acido tranexamico. Nell'ambito chirurgico coronarico, la maggior parte dei casi di convulsioni si è verificata dopo somministrazione endovenosa di acido tranexamico a dosi elevate. Quando si utilizzano le dosi raccomandate più basse, la frequenza delle convulsioni post-operatorie è risultata simile a quella nei pazienti non trattati.

Disturbi visivi

Si deve prestare attenzione alla possibile insorgenza di disturbi visivi, inclusi peggioramento della vista, annebbiamento visivo, alterazione della visione dei colori; in tal caso, il trattamento deve essere interrotto. Nei pazienti sottoposti a trattamento prolungato con acido tranexamico è necessario effettuare regolari controlli oculistici (esame degli occhi, compresa l'acuità visiva, la visione cromatica, la diagnosi del fondo oculare e il campo visivo). Nei pazienti con alterazioni oftalmologiche patologiche, specialmente con malattie della retina, il medico, previa consultazione con uno specialista, dovrà valutare caso per caso la necessità di un trattamento prolungato con acido tranexamico.

Ematuria

In caso di ematuria con coinvolgimento delle vie urinarie superiori, può sussistere il rischio di ostruzione dell'uretra.

In assenza di un trattamento adeguato, l'ostruzione delle vie urinarie può portare a conseguenze gravi, come insufficienza renale, infezioni delle vie urinarie, idronefrosi e anuria. Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio nei pazienti con ematuria o a rischio di ematuria delle vie urinarie superiori.

Disturbi tromboembolici

Prima di somministrare acido tranexamico, si devono considerare i fattori di rischio per malattie tromboemboliche. L'acido tranexamico deve essere somministrato solo in presenza di rigorose indicazioni mediche e sotto stretta supervisione medica ai pazienti con anamnesi di tromboembolia o con familiarità per disturbi tromboembolici (pazienti ad alto rischio di trombofilia), previa consultazione con un medico esperto in emostasiologia (vedere la sezione «Controindicazioni»).

L'acido tranexamico deve essere somministrato con cautela ai pazienti che assumono contraccettivi orali, a causa del rischio aumentato di trombosi (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Coagulazione intravascolare disseminata (CID)

La maggior parte dei pazienti con CID non deve essere trattata con acido tranexamico (vedere la sezione «Controindicazioni»). Se si utilizza l'acido tranexamico, questo deve essere limitato ai soli pazienti in cui prevale l'attivazione del sistema fibrinolitico in caso di emorragia acuta grave. Il profilo ematologico tipico comprende: riduzione del tempo di lisi del coagulo euglobulinico; tempo di protrombina prolungato; livelli plasmatici ridotti di fibrinogeno, fattori V e VIII, plasmina, plasminogeno e alfa-2-macroglobulina; livelli normali di progesterone (P) nel plasma e del complesso P; cioè fattori II (protrombina), VIII e X; aumento dei prodotti plasmatici di degradazione del fibrinogeno; conta piastrinica normale. Quanto sopra implica che lo stato patologico di base non modifichi autonomamente i diversi elementi di questo profilo. In tali casi acuti, una dose singola di 1 g di acido tranexamico è spesso sufficiente per controllare l'emorragia. La somministrazione di acido tranexamico nel quadro della CID deve essere considerata solo se disponibili adeguate strutture ematologiche di laboratorio e personale specializzato.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento (vedere le sezioni «Caratteristiche d'uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Gravidanza

I dati disponibili da studi pubblicati, serie di casi e rapporti sull'uso di acido tranexamico in donne incinte durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza e durante il parto non consentono di stabilire un legame tra l'uso del medicinale e il rischio di aborto o di effetti avversi sulla madre o sul feto. Sono noti casi di anomalie strutturali fetali che hanno portato alla morte del neonato dopo assunzione di acido tranexamico da parte della madre al momento del concepimento o nel primo trimestre di gravidanza; tuttavia, a causa dell'influenza di altri fattori concomitanti, il rischio di gravi malformazioni congenite con l'uso di acido tranexamico durante la gravidanza non è chiaro.

Gli studi sugli animali non indicano effetti tossici diretti o indiretti sulla tossicità riproduttiva (vedere la sezione «Dati preclinici di sicurezza»).

L'acido tranexamico attraversa la placenta. La concentrazione nel sangue del cordone ombelicale dopo somministrazione endovenosa di 10 mg/kg a donne incinte è di circa 30 mg/l, pari a quella nel sangue materno.

Sono stati condotti 13 studi clinici che hanno descritto problemi funzionali nel feto e/o nel neonato, come basso punteggio Apgar, sepsi neonatale, cefaloeamatoma, e 9 studi clinici che hanno esaminato alterazioni della crescita, inclusi basso peso alla nascita e parto prematuro tra la 22ª e la 36ª settimana di gravidanza, nei feti e neonati esposti in utero all'acido tranexamico.

Nella decisione di utilizzare acido tranexamico durante la gravidanza, si deve sempre considerare il potenziale rischio per il feto e la necessità clinica del trattamento per la madre; la valutazione precisa del rapporto rischio-beneficio deve essere determinante nella decisione del medico curante.

Allattamento

La letteratura pubblicata riporta il passaggio dell'acido tranexamico nel latte materno. I dati sull'effetto dell'acido tranexamico sul bambino allattato al seno o sulla produzione di latte sono limitati.

I benefici dell’allattamento per lo sviluppo e la salute del bambino devono essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di assumere acido tranexamico e a eventuali effetti collaterali potenziali dell'acido tranexamico o della patologia materna di base sul bambino allattato. A causa della limitatezza dei dati, non è stata stabilita una valutazione definitiva riguardo all'uso di acido tranexamico durante l’allattamento.

Fertilità

Non esistono dati clinici sull'effetto dell'acido tranexamico sulla fertilità. Negli studi sugli animali, l'acido tranexamico non ha influenzato la fertilità di maschi o femmine a dosi clinicamente rilevanti (vedere la sezione «Dati preclinici di sicurezza»).

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Modalità e posologia

Dosaggio

Adulti

Se non diversamente indicato, si raccomandano le seguenti dosi:

1. Trattamento standard della fibrinolisi locale:

da 0,5 g (1 fiala da 5 ml) a 1 g (2 fiale da 5 ml) di acido tranexamico somministrati lentamente per via endovenosa sotto forma di iniezione o infusione (circa 1 ml/min) 2-3 volte al giorno.

2. Trattamento standard della fibrinolisi generale:

1 g (2 fiale da 5 ml) di acido tranexamico somministrato lentamente per via endovenosa sotto forma di iniezione o infusione (circa 1 ml/min) ogni 6-8 ore, pari a 15 mg/kg di peso corporeo.

Alterazioni della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata, il dosaggio dell'acido tranexamico deve essere ridotto in base al livello sierico di creatinina:

Alterazioni della funzione epatica

Non è necessario aggiustare la dose nei pazienti con alterazioni della funzione epatica.

Pazienti anziani

Non è necessario ridurre il dosaggio, qualora non vi siano evidenze di insufficienza renale.

Modalità di somministrazione

La somministrazione è limitata esclusivamente a lenta iniezione o infusione endovenosa, non superiore a 1 ml/min.

Il medicinale può essere miscelato con la maggior parte delle soluzioni per infusione, come soluzioni elettrolitiche, soluzioni di carboidrati, soluzioni di aminoacidi e soluzioni di destrano. L’eparina può essere aggiunta al medicinale.

L’acido tranexamico non deve essere somministrato per via intramuscolare.

Il medicinale è destinato all’uso monouso. Eventuali quantità non utilizzate del medicinale o rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

L’ACIDO TRANEXAMICO DEVE ESSERE SOMMINISTRATO ESCLUSIVAMENTE PER VIA ENDovenOSA e non deve essere somministrato per via intratecale o epidurale (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze e precauzioni speciali»).

Al fine di ridurre il rischio di errori terapeutici fatali dovuti alla somministrazione percorso errato dell’acido tranexamico, si raccomanda fortemente di etichettare le siringhe contenenti acido tranexamico (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze e precauzioni speciali»).

Popolazione pediatrica

Nei bambini di età pari o superiore a un anno, per le indicazioni attualmente approvate, come indicato nella sezione «Indicazioni terapeutiche», il dosaggio è compreso tra 20 mg/kg di peso corporeo/al giorno. Tuttavia, i dati sull’efficacia, sul dosaggio e sulla sicurezza per queste indicazioni sono limitati.

L’efficacia, il dosaggio e la sicurezza dell’acido tranexamico nei bambini sottoposti a interventi cardiochirurgici non sono completamente stabiliti. Attualmente i dati disponibili sono limitati e descritti nella sezione «Farmacodinamica».

Sovradosaggio

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

I segni e i sintomi possono includere vertigini, cefalea, ipotensione e convulsioni. Si è osservato che le convulsioni si verificano generalmente con maggiore frequenza all’aumentare della dose.

Il trattamento del sovradosaggio deve essere di tipo di supporto.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati riportati negli studi clinici e nel periodo successivo alla commercializzazione sono riportati di seguito secondo le classi di sistemi e organi. All'interno di ogni classe di sistemi e organi, gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza. All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità. Gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza di insorgenza nelle seguenti categorie: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (≥ 1/100 – < 1/10), non frequenti (≥ 1/1000 – < 1/100), rari (≥ 1/10000 – < 1/1000), molto rari (< 1/10000), frequenza non nota (la frequenza non può essere determinata dai dati disponibili).

Dal sistema immunitario

Frequenza non nota: reazioni di ipersensibilità, compresa anafilassi.

Dal sistema nervoso

Frequenza non nota: convulsioni, specialmente in caso di uso improprio (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso»).

Dagli organi della vista

Frequenza non nota: disturbi della vista, inclusi disturbi della visione dei colori.

Dal sistema cardiocircolatorio

Frequenza non nota: malessere generale con ipotensione, con o senza perdita di coscienza (di solito dopo iniezione endovenosa troppo rapida; eccezione – dopo somministrazione orale). Trombosi arteriosa o venosa in qualsiasi sede.

Dal tratto gastrointestinale

Frequenti: diarrea, vomito, nausea.

Dalla cute e dai tessuti sottocutanei

Non frequenti: dermatite allergica.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nell’imballaggio originale, al riparo dalla luce, a una temperatura non superiore a 30 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini. Non congelare.

Incompatibilità. L’acido tranexamico per iniezioni non deve essere aggiunto al sangue per trasfusione né a soluzioni iniettabili contenenti medicinali della classe delle penicilline.

Confezione. 5 ml in fiale, 4 fiale in blister, 1 blister in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. Mankind Pharma Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Village Kishanpura, P.O. Jamniwala, Tehsil Paonta Sahib, District Sirmour 173025, Himachal Pradesh, India.