Trakrium™

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale TRACRIUM™ (TRACRIUM™)

Composizione:

principio attivo: atracurio besilato;

1 ml di soluzione contiene 10 mg di atracurio besilato;

eccipienti: soluzione di acido benzensolfonico, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida di colore giallo pallido, praticamente priva di inclusioni meccaniche.

Gruppo farmacoterapeutico. Miorilassanti con meccanismo d'azione periferico. Altri composti di ammonio quaternario. Codice ATC M03A C04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Miorilassante altamente selettivo di tipo non depolarizzante competitivo periferico con durata d'azione intermedia. Blocca i recettori colinergici nicotinici delle placche motrici delle fibre muscolari scheletriche e impedisce l'azione depolarizzante dell'acetilcolina, determinando così l'inibizione della trasmissione neuromuscolare a livello della membrana postsinaptica.

Popolazione pediatrica.

Sono disponibili dati limitati riguardo alla possibile variabilità nell'insorgenza e durata d'azione dell'atracurio nei neonati (bambini di età inferiore a 1 mese) rispetto ai bambini di altre fasce d'età (vedere sezione «Popolazione pediatrica»).

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione endovenosa, il besilato di atracurio si metabolizza spontaneamente attraverso l'eliminazione di Hofmann (processo non enzimatico che avviene a valori fisiologici di pH e temperatura corporea) e mediante idrolisi esterea mediata da esterasi plasmatiche non specifiche. L'eliminazione dell'atracurio non dipende dalla funzionalità renale o epatica. I prodotti di degradazione dell'atracurio sono la laudanosina e altri metaboliti. I metaboliti non possiedono proprietà miorilassanti. Il legame del besilato di atracurio con le proteine plasmatiche è di circa l'82%, il tempo di emivita è di 20 minuti. I metaboliti vengono escreti con le urine e la bile.

Le concentrazioni dei metaboliti sono più elevate nel sangue di pazienti ricoverati in terapia intensiva con compromissione della funzionalità renale e/o epatica (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»). Tali metaboliti non partecipano al blocco della trasmissione neuromuscolare.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per ottenere un rilassamento muscolare durante interventi chirurgici e procedure diagnostiche (a condizione che siano disponibili strumenti per l'intubazione endotracheale e la ventilazione artificiale).

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'atracurio, al cisatracurio o all'acido benzensolfonico.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazioni.

Il blocco neuromuscolare indotto da Trakrium™ può essere potenziato dall'uso concomitante di anestetici inalatori come alogenuri (esalotano, isoflurano ed enflurano).

È possibile un aumento dell'intensità e della durata del blocco neuromuscolare indotto da miorilassanti non depolarizzanti, incluso Trakrium™, quando somministrati contemporaneamente a:

• antibiotici, compresi aminoglicosidi, polimixine, spectinomicina, tetracicline, lincomicina, clindamicina e vancomicina;
• beta-bloccanti: propranololo, oxprenololo;
• farmaci antiaritmici: antagonisti del calcio, lidocaina, procainamide, chinidina;
• diuretici: furosemide e, possibilmente, mannitolo, diuretici tiazidici, acetazolamide;
• solfato di magnesio;
• ketamina;
• sali di litio;
• ganglioplegici (trimetafano, esametonio).

Raramente – quando somministrati contemporaneamente ad alcuni farmaci che possono potenziare le manifestazioni della miastenia (anche in forma latente) e indurre uno stato miastenico; ciò può comportare un aumento della sensibilità al besilato di atracurio. Tali farmaci comprendono diversi antibiotici, beta-bloccanti (propranololo, oxprenololo), farmaci antiaritmici (procainamide, chinidina), farmaci antireumatici (cloroquina, D-penicillamina), trimetafano, clorpromazina, steroidi, fenitoina e litio.

In pazienti sottoposti a terapia prolungata con farmaci anticonvulsivanti, il blocco neuromuscolare indotto da Trakrium™ può insorgere più tardi e avere una durata inferiore.

L'associazione di miorilassanti non depolarizzanti con besilato di atracurio può indurre un blocco neuromuscolare più intenso rispetto a quello ottenibile con una dose totale equivalente di besilato di atracurio. L'effetto sinergico può variare a seconda della combinazione di farmaci utilizzata.

I miorilassanti depolarizzanti (ad esempio cloruro di succinilcolina) non devono essere utilizzati per prolungare il blocco neuromuscolare indotto da miorilassanti non depolarizzanti, incluso il besilato di atracurio, poiché potrebbe svilupparsi un blocco profondo prolungato e complesso, difficile da reversibile con agenti anticolinesterasici.

L'assunzione di farmaci anticolinesterasici comunemente utilizzati nel trattamento della malattia di Alzheimer, come la donepezil, può ridurre l'intensità e la durata del blocco neuromuscolare indotto dall'atracurio.

Caratteristiche di impiego.

Come tutti gli altri bloccanti neuromuscolari, atracurio determina la paralisi dei muscoli respiratori così come di altri muscoli scheletrici, ma non influenza la coscienza. Pertanto, il medicinale deve essere somministrato solo in presenza di un'adeguata anestesia generale, esclusivamente sotto stretta supervisione di un anestesista esperto e con la disponibilità di dispositivi idonei per l'intubazione endotracheale e la ventilazione artificiale.

L'uso di atracurio può causare il rilascio di istamina. È necessario prestare particolare cautela nel trattamento di pazienti con gravi patologie cardiovascolari, che potrebbero risultare più sensibili all'ipotensione transitoria, nonché nei pazienti con anamnesi di ipersensibilità all'istamina (ad esempio, reazioni di ipersensibilità gravi a numerosi antigeni o asma). In tali pazienti si raccomanda un'infusione endovenosa lenta di dosi frazionate.

Atracurio deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con nota ipersensibilità ad altri bloccanti neuromuscolari, poiché sono stati riportati elevati tassi (oltre il 50%) di sensibilità crociata tra i bloccanti neuromuscolari (vedere paragrafo «Controindicazioni»). Pertanto, prima di somministrare atracurio, se possibile, si deve escludere l'ipersensibilità ad altri bloccanti neuromuscolari. Nei pazienti con sospetta ipersensibilità, atracurio deve essere utilizzato esclusivamente in caso di indicazioni assolute. Nei pazienti con anamnesi di reazioni di ipersensibilità durante anestesia generale, si raccomanda di effettuare test di sensibilità ad altri bloccanti neuromuscolari.

Nei pazienti asmatici che ricevono alte dosi di corticosteroidi e bloccanti neuromuscolari in terapia intensiva, si raccomanda un controllo periodico dei livelli di creatinfosfocinasi.

Quando somministrato alle dosi raccomandate, atracurio non manifesta proprietà vagolitiche o ganglioplegiche significative. Pertanto, alle dosi raccomandate, atracurio non ha un effetto significativo sulla frequenza cardiaca e non previene la bradicardia che può essere indotta da farmaci anestetici o dalla stimolazione del nervo vago durante l'intervento chirurgico. Di conseguenza, durante l'anestesia con atracurio, la bradicardia può verificarsi più frequentemente rispetto all'uso di altri miorilassanti.

Come con l'uso di altri miorilassanti non depolarizzanti, nei pazienti con miastenia grave, altre malattie neuromuscolari, carcinomatosi o gravi squilibri acido-base e/o elettrolitici, può verificarsi un'aumentata sensibilità ad atracurio.

Come con l'uso di altri miorilassanti non depolarizzanti, l'ipofosfatemia può prolungare il tempo di recupero. Il tempo di recupero può essere accelerato. Atracurio deve essere somministrato per un periodo non inferiore a 60 secondi nei pazienti che potrebbero risultare particolarmente sensibili alla riduzione della pressione arteriosa, ad esempio in caso di ipovolemia.

Atracurio si inattiva a pH elevato della soluzione; pertanto non deve essere miscelato nello stesso siringa con tiopentale o qualsiasi altra soluzione alcalina.

Se il medicinale viene somministrato mediante puntura di una piccola vena, dopo l'iniezione deve essere somministrata una quantità sufficiente di soluzione allo 0,9% di cloruro di sodio. Nel caso di somministrazione concomitante con altri farmaci, l'ago o il catetere devono essere lavati ogni volta con soluzione allo 0,9% di cloruro di sodio.

Trakrium™ è una soluzione ipotonica e non deve essere somministrato nello stesso sistema di infusione con prodotti ematici né nello stesso sistema di infusione durante trasfusioni ematiche. In pazienti predisposti all'ipertermia maligna, si è dimostrato che atracurio non provoca tale sindrome.

Quando altri farmaci anestetici vengono somministrati attraverso lo stesso ago o catetere utilizzato per atracurio, è fondamentale lavare l'ago o il catetere con un volume sufficiente di acqua sterile apirogena o soluzione allo 0,9% di cloruro di sodio dopo l'iniezione di ciascun farmaco.

Come con l'uso di altri miorilassanti non depolarizzanti, nei pazienti ustionati può svilupparsi resistenza ad atracurio. Potrebbe rendersi necessario l'uso di dosi maggiori del farmaco in questi pazienti, a seconda del tempo trascorso dall'ustione e dell'estensione delle lesioni.

Pazienti in terapia intensiva: dati gli studi clinici sugli animali, quando somministrato in alte dosi, laudanosina, un metabolita di atracurio, può causare ipotensione reversibile e, in alcuni individui, effetti di eccitazione cerebrale. Sebbene convulsioni siano state osservate anche in pazienti in terapia intensiva trattati con Trakrium™, questi casi non sono stati definiti come causati da laudanosina o da atracurio, anche quando atracurio è stato somministrato per infusione continua per lunghi periodi di tempo (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Fertilità.

Attualmente non sono stati condotti studi sull'effetto sulla fertilità.

Gravidanza.

Gli studi sugli animali hanno dimostrato che Trakrium™ non ha effetti significativi sullo sviluppo fetale. Come tutti i bloccanti neuromuscolari, Trakrium™ deve essere utilizzato durante la gravidanza solo quando il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il feto.

Il medicinale può essere utilizzato durante interventi chirurgici (ad esempio taglio cesareo), poiché non attraversa la barriera placentare in quantità clinicamente significative. Tuttavia, si deve sempre considerare la possibilità di depressione respiratoria nel neonato.

Allattamento.

Non è noto se il besilato di atracurio e i suoi metaboliti passino nel latte materno.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

Le avvertenze riguardo all'effetto sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari non corrispondono alle indicazioni per l'uso di atracurio. Poiché atracurio viene sempre somministrato in combinazione con farmaci per l'anestesia generale, si deve tenere conto dell'effetto degli anestetici generali sulla concentrazione e sulla rapidità di reazione.

Modalità e dosi di somministrazione.

Via di somministrazione.

Iniezione endovenosa o infusione prolungata.

Trakrium™ deve essere somministrato lentamente per evitare un’ipotensione transitoria che talvolta si verifica dopo una somministrazione rapida.

Adulti.

Somministrazione mediante iniezione.

Trakrium™ viene somministrato per via endovenosa. La dose raccomandata negli adulti è compresa tra 0,3 e 0,6 mg/kg di peso corporeo, in base alla durata desiderata del blocco neuromuscolare completo, garantendo un’adeguata rilassamento per 15−35 minuti.

L’intubazione endotracheale può essere effettuata entro i primi 90 secondi successivi alla somministrazione endovenosa del farmaco alle dosi di 0,5−0,6 mg/kg di peso corporeo.

Se necessario, per prolungare l’effetto bloccante, il farmaco può essere somministrato in dosi aggiuntive di 0,1−0,2 mg/kg di peso corporeo. Un’appropriata somministrazione di dosi supplementari non aumenta l’effetto cumulativo del blocco neuromuscolare.

Il recupero della trasmissione neuromuscolare normale avviene entro 35 minuti, con ripristino della risposta tetanica al 95% della normale funzionalità neuromuscolare.

Il blocco neuromuscolare indotto da Trakrium™ può essere rapidamente invertito mediante la somministrazione di dosi standard di agenti anticolinesterasici (ad esempio neostigmina) in associazione con un agente anticolinergico (ad esempio atropina).

Somministrazione mediante infusione.

Dopo la somministrazione iniziale di una dose di carico di 0,3−0,6 mg/kg di peso corporeo per via endovenosa, il mantenimento del blocco neuromuscolare durante interventi chirurgici prolungati avviene mediante infusione endovenosa continua del farmaco a un regime di 0,005−0,01 mg/kg/min.

Il farmaco può essere somministrato mediante infusione endovenosa durante il bypass aortocoronarico alla velocità di infusione sopra indicata. In caso di necessità di ipotermia corporea fino a temperature di 25−26 °C, si riduce il tasso di inattivazione dell’atracurio, pertanto, in tale situazione, la velocità di infusione del farmaco può essere ridotta della metà.

La compatibilità con altre soluzioni per infusione/iniezione e il periodo di stabilità del farmaco sono riportati di seguito:

Quando diluito nelle soluzioni sopra indicate e raggiunta una concentrazione di besilato di atracurio da 0,5 a 0,9 mg/ml o superiore, la soluzione ottenuta mantiene la stabilità per il periodo indicato alla luce diurna e a temperatura non superiore a 30 °C.

Trakrium™ può essere anche diluito con acqua per preparazioni iniettabili fino a una concentrazione di 0,5–0,9 g/ml; tuttavia, questa diluizione non è raccomandata per l’infusione. In questo caso, la soluzione mantiene la stabilità per 8 ore a temperatura non superiore a 30 °C.

Pazienti anziani.

Applicare la dose standard; tuttavia, si raccomanda di somministrare la dose iniziale più bassa e di infondere il farmaco più lentamente.

Pazienti con insufficienza renale ed epatica.

Il farmaco deve essere somministrato alle dosi standard in tutti i gradi di insufficienza renale o epatica, comprese le fasi terminali.

Pazienti con patologie cardiovascolari.

Nei pazienti con manifestazioni clinicamente significative di patologie cardiovascolari, la dose iniziale deve essere somministrata lentamente per un periodo non inferiore a 60 secondi.

Pazienti ricoverati in terapia intensiva.

Dopo la somministrazione della dose iniziale necessaria compresa tra 0,3 e 0,6 mg/kg di peso corporeo, il mantenimento del blocco neuromuscolare viene assicurato mediante infusione endovenosa continua del farmaco a una velocità compresa tra 11 e 13 µg/kg/min (0,65–0,78 mg/kg/ora). Tuttavia, esiste una notevole variabilità individuale nel regime posologico, che può variare anche nel tempo. Ad alcuni pazienti può essere necessaria una velocità di somministrazione più bassa, pari a 4,5 µg/kg/min (0,27 mg/kg/ora), mentre ad altri può essere richiesta una velocità più elevata, pari a 29,5 µg/kg/min (1,77 mg/kg/ora). I dati disponibili indicano che può rendersi necessario aumentare la dose di Trakrium™ durante un uso prolungato nei pazienti ricoverati in terapia intensiva, fenomeno più frequente nei pazienti con edemi periferici.

La velocità di recupero della trasmissione neuromuscolare nei pazienti non dipende dalla durata di somministrazione del farmaco e, secondo i dati degli studi clinici, il recupero spontaneo avviene mediamente dopo circa 60 minuti, con un intervallo compreso tra 32 e 108 minuti.

Monitoraggio.

Al fine di personalizzare il regime posologico, si raccomanda il monitoraggio della trasmissione neuromuscolare, come avviene con altri farmaci che la bloccano.

Popolazione pediatrica.

Il farmaco può essere utilizzato nei bambini a partire da 1 mese di età, con lo stesso regime posologico degli adulti, calcolando il dosaggio in base al peso corporeo del bambino. L’uso nei bambini di età inferiore a 1 mese non è raccomandato a causa della limitata disponibilità di dati (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Sovradosaggio.

Sintomi.

Il paralisi prolungata della muscolatura scheletrica e le sue conseguenze rappresentano i principali segni di sovradosaggio.

Trattamento.

È necessario garantire un’adeguata pervietà delle vie aeree e praticare la ventilazione artificiale fino al ripristino spontaneo di una ventilazione adeguata.

Poiché la coscienza del paziente non è compromessa, potrebbe essere necessaria una sedazione completa.

È indicato l’uso di farmaci anticolinesterasici in associazione con atropina o glicopirrolato, non appena compaiono segni di recupero spontaneo.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse più comunemente riportate sono state: ipotensione (moderata, transitoria) ed eritema cutaneo. Queste reazioni sono correlate al rilascio di istamina. Sono stati riportati molto raramente gravi reazioni anafilattoidi o anafilattiche in pazienti che ricevevano atracurio in associazione con uno o più agenti anestetici.

Le reazioni avverse elencate di seguito sono classificate per organo e sistema e per frequenza di insorgenza. La frequenza degli effetti indesiderati è definita come: molto frequente (≥ 1/10); frequente (≥ 1/100 e < 1/10); non frequente (≥ 1/1000 e < 1/100); raro (≥ 1/10 000 e < 1/1000); molto raro (< 1/10000). I dati "molto frequente", "frequente" e "non frequente" provengono da studi clinici. I dati "raro" e "molto raro" sono generalmente ottenuti da segnalazioni spontanee. Il termine "non noto" si riferisce agli effetti indesiderati per i quali non è possibile stabilire la frequenza sulla base delle fonti disponibili. Gli effetti indesiderati correlati al rilascio di istamina sono contrassegnati da un asterisco*.

Dati ottenuti da studi clinici.

Patologie del sistema vascolare

Frequente: ipotensione (moderata, transitoria)*, vampate.

Patologie del sistema respiratorio, torace e mediastino

Non frequente: broncospasmo*.

Dati ottenuti dall'uso post-commercializzazione.

Patologie del sistema immunitario

Molto raro: reazione anafilattica, reazione anafilattoide, inclusi shock, insufficienza circolatoria e arresto cardiaco.

Durante l'uso di Trakrium™ in associazione con altri agenti anestetici, sono state segnalate singole reazioni anafilattoidi o anafilattiche gravi (in tutti i casi riportati, l'esito delle misure di rianimazione tempestive è stato positivo).

Patologie del sistema nervoso

Non noto: convulsioni.

Sono state riportate singole segnalazioni di convulsioni in pazienti sottoposti a trattamento intensivo durante l'uso di Trakrium™ con altri farmaci. In questi pazienti erano solitamente presenti uno o più fattori predisponenti alle convulsioni (trauma cranico, edema cerebrale, encefalite virale, encefalopatia ipossica, uremia). Non è stato stabilito un nesso causale con la terapia a base di atracurio. Gli studi clinici non hanno evidenziato alcuna correlazione tra i livelli plasmatici di laudanosina e l'insorgenza di convulsioni.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Raro: orticaria.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non noto: miopatia, debolezza muscolare.

Sono stati riportati casi di debolezza muscolare e/o miopatia in pazienti gravi sottoposti a trattamento intensivo e trattati per lunghi periodi con miorilassanti. La maggior parte di questi pazienti riceveva contemporaneamente terapia con corticosteroidi. Queste segnalazioni sono state rare e non è stato stabilito un nesso causale con l'uso di Trakrium™.

Periodo di validità. 18 mesi.

Condizioni di conservazione.

Conservare le fiale nella confezione esterna a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C. Non congelare. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità. Trakrium™ è una soluzione ipotonica e non deve essere somministrato nello stesso sistema di infusione con prodotti ematici né nello stesso sistema di infusione durante trasfusioni di sangue. L’atracurio non deve essere mescolato con tiopentale o con qualsiasi soluzione alcalina, poiché viene inattivato a pH elevato.

Confezionamento. 2,5 ml o 5 ml di soluzione in fiala di vetro. 5 fiale in un imballaggio plastico termosaldato, contenuto in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Strada Provinciale Asolana n. 90 (loc. SAN POLO) 43056 Torrile (PR), Italia.