Tormipekx

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL FARMACO TORMIPEX (TORMIPEX)

Composizione:

principio attivo: pramipexolo;

1 compressa contiene 0,25 mg di pramipexolo diidrocloruro monoidrato, equivalente a 0,18 mg di pramipexolo;

eccipienti: mannitolo (E 421), amido di mais, biossido di silicio colloidale anidro, amido pregelatinizzato, povidone (K-30), magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde, piatte, biconcave, di colore bianco o quasi bianco, con linea di incisione da un lato e superficie liscia dall'altro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti dopaminergici. Agonisti della dopamina. Codice ATC N04B C05.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Pramipexolo è un agonista dopaminergico con elevata selettività e specificità per i recettori dopaminergici del sottotipo D2, ai quali mostra una maggiore affinità per i recettori D3 ed una completa attività intrinseca.

Pramipexolo allevia i disturbi motori parkinsoniani stimolando i recettori dopaminergici dello striato (corpo striato). Studi condotti sugli animali hanno dimostrato che pramipexolo inibisce la sintesi, il rilascio e il metabolismo della dopamina.

Il meccanismo d'azione di pramipexolo nel trattamento della sindrome delle gambe senza riposo non è noto. Dati neurofarmacologici indicano il coinvolgimento del sistema dopaminergico primario.

Negli studi effettuati su volontari sani è stata osservata una riduzione dose-dipendente dei livelli di prolattina.

Farmacocinetica.

Pramipexolo viene rapidamente e completamente assorbito dopo somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta è superiore al 90%; la concentrazione massima nel plasma viene raggiunta tra 1 e 3 ore. La velocità di assorbimento è ridotta in seguito all'assunzione di cibo, ma il grado di assorbimento non è diminuito. Pramipexolo mostra una cinetica lineare e scarse fluttuazioni dei livelli plasmatici nei diversi pazienti.

Negli esseri umani il legame di pramipexolo con le proteine plasmatiche è molto basso (< 20%) e il volume di distribuzione è ampio (400 l). Negli studi effettuati sui ratti è stata osservata un'elevata concentrazione del farmaco nei tessuti cerebrali (circa 8 volte superiore rispetto al plasma).

Pramipexolo viene metabolizzato nell'uomo in misura minima.

L'eliminazione renale del pramipexolo invariato rappresenta la principale via di eliminazione. Circa il 90% della dose marcata con 14C viene escreta attraverso i reni, mentre meno del 2% viene ritrovato nelle feci. Il clearance totale di pramipexolo è di circa 500 ml/min e quello renale di circa 400 ml/min. L'emivita di eliminazione varia da 8 ore nei soggetti giovani a 12 ore nei soggetti anziani.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dei segni e dei sintomi del morbo di Parkinson idiopatico negli adulti, come monoterapia (senza levodopa) o in associazione con levodopa durante il decorso della malattia fino alle fasi avanzate, quando l'effetto della levodopa diminuisce o diventa instabile e si manifestano fluttuazioni dell'effetto terapeutico (fenomeno "on-off").

Trattamento sintomatico del sindrome delle gambe senza riposo idiopatica di intensità da moderata a grave negli adulti con dosi non superiori a 0,75 mg.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Legame con le proteine plasmatiche.

Il pramipexolo si lega in misura molto ridotta alle proteine plasmatiche (< 20%) e presenta un basso metabolismo. Pertanto, è improbabile un'interazione con altri farmaci che influenzano il legame alle proteine plasmatiche o l'eliminazione attraverso il metabolismo. Poiché gli agenti anticolinergici vengono eliminati principalmente tramite metabolismo epatico, un'interazione potenziale è improbabile. L'interazione con gli agenti anticolinergici non è stata studiata. Non esiste interazione farmacocinetica tra selegilina e levodopa.

Inibitori/concorrenti del trasporto attivo renale.

La cimetidina riduce il clearance renale del pramipexolo di circa il 34%, probabilmente inibendo il sistema di trasporto della secrezione tubulare dei cationi. I farmaci che inibiscono la secrezione tubulare attiva o che vengono eliminati attraverso questo meccanismo, come la cimetidina, l'amantadina, la mexiletina, la zidovudina, il cisplatino, la chinina e la procainamide, possono interagire con il pramipexolo e ridurre il suo clearance. Quando si somministrano contemporaneamente questi medicinali con il pramipexolo, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose di pramipexolo.

Associazione con levodopa.

Durante l'aumento della dose di pramipexolo nei pazienti affetti da morbo di Parkinson, si raccomanda di ridurre la dose di levodopa, mentre le dosi di altri farmaci antiparkinsoniani devono rimanere invariate.

A causa del possibile effetto additivo, si deve prestare cautela se il paziente assume altri medicinali sedativi in associazione con il pramipexolo o consuma alcolici (vedere sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni d'impiego», «Capacità di influire sulla capacità di guidare e sull'uso di macchinari» e «Effetti indesiderati»).

Farmaci antipsicotici.

Si deve evitare l'uso concomitante di farmaci antipsicotici con il pramipexolo (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni d'impiego») a causa dei possibili effetti antagonisti.

Caratteristiche d'uso.

La somministrazione di pramipexolo in dosi ridotte è indicata, come riportato nel paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia», per i pazienti con malattia di Parkinson e compromissione della funzionalità renale.

Allucinazioni. Le allucinazioni sono reazioni avverse note durante il trattamento con agonisti della dopamina e levodopa. I pazienti devono essere informati che possono manifestarsi allucinazioni (nella maggior parte dei casi visive).

Discinesia. Nella terapia combinata con levodopa, in caso di malattia di Parkinson in fase progressiva, la discinesia può svilupparsi all'inizio della titolazione del pramipexolo. In tal caso, la dose di levodopa deve essere ridotta.

Dystonia.

È stata riportata dystonia assiale, inclusa antecollis, camptocormia e pleurototonus (sindrome di Pisa), in alcuni pazienti con malattia di Parkinson dopo la dose iniziale o un graduale aumento della dose di pramipexolo. Sebbene la dystonia possa essere un sintomo della malattia di Parkinson, nei suddetti pazienti i sintomi si sono ridotti dopo la riduzione della dose o l'interruzione del pramipexolo.

In caso di insorgenza di dystonia, si deve considerare la revisione del regime terapeutico con farmaci dopaminergici e l'adeguamento della dose di pramipexolo.

Sonno improvviso e sonnolenza. L'uso di pramipexolo è associato a sonnolenza ed episodi di sonno improvviso, specialmente nei pazienti con malattia di Parkinson. Sono stati riportati raramente episodi di sonno improvviso durante attività quotidiane, talvolta senza consapevolezza o segni premonitori. Per questo motivo, i pazienti devono essere informati della necessità di prestare cautela nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari durante il trattamento con pramipexolo. I pazienti che manifestano sonnolenza e/o episodi di sonno improvviso devono astenersi dalla guida e dall'uso di macchinari. Inoltre, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose o abbreviare la durata del trattamento. È necessario prestare cautela anche in caso di somministrazione concomitante di altri farmaci sedativi o consumo di alcol, a causa dell'effetto additivo possibile (vedi paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari» e «Effetti indesiderati»).

Disturbi del controllo degli impulsi. I pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di disturbi del controllo degli impulsi. I pazienti e coloro che se ne prendono cura devono essere informati che durante il trattamento con agonisti della dopamina, inclusi il pramipexolo, possono manifestarsi sintomi di disturbo del controllo degli impulsi, come impulso patologico al gioco d'azzardo, aumento della libido, ipersessualità, spese compulsive o acquisti compulsivi, abbuffate e alimentazione compulsiva.

In caso di comparsa di tali sintomi, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose o interrompere il trattamento.

Mania e delirio. I pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di mania e delirio. I pazienti e coloro che se ne prendono cura devono essere informati che mania e delirio possono manifestarsi nei pazienti in trattamento con pramipexolo.

In caso di comparsa di tali sintomi, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose o interrompere il trattamento.

Malattie cardiovascolari gravi. Il medicinale deve essere somministrato con particolare cautela in caso di malattie cardiovascolari gravi. Si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa, specialmente all'inizio del trattamento, considerando il rischio generale di ipotensione posturale associata alla terapia dopaminergica.

Pazienti con disturbi psichici. I pazienti con disturbi psichici devono essere trattati con agonisti della dopamina solo se il beneficio terapeutico potenziale supera i rischi. Si deve evitare la somministrazione concomitante di farmaci antipsicotici con pramipexolo.

Sindrome neurolettica maligna. Sono stati osservati sintomi simili alla sindrome neurolettica maligna dopo l'interruzione brusca della terapia dopaminergica.

Esame oculistico. Si raccomanda un esame oculistico regolare in caso di disturbi della vista.

Sindrome da sospensione degli agonisti della dopamina. Per interrompere il trattamento nei pazienti con malattia di Parkinson, la dose di pramipexolo deve essere ridotta gradualmente come indicato nel paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia». La riduzione della dose o l'interruzione degli agonisti della dopamina (incluso il pramipexolo) possono causare reazioni avverse non motorie. I sintomi includono apatia, ansia, depressione, affaticamento, sudorazione e dolore, e possono essere gravi. I pazienti devono essere informati preventivamente di tali sintomi e devono essere monitorati regolarmente. In caso di sintomi persistenti, può essere considerato un temporaneo aumento della dose di pramipexolo (vedi paragrafo «Effetti indesiderati»).

Augmentazione (peggioramento dei sintomi). Le segnalazioni indicano che il trattamento della sindrome delle gambe senza riposo con farmaci dopaminergici può causare augmentazione. L'augmentazione si manifesta con un'insorgenza precoce dei sintomi nel tardo pomeriggio (o addirittura durante il giorno), un aumento della gravità dei sintomi e la loro estensione agli arti superiori.

Il rischio di augmentazione può aumentare con l'aumento della dose. Prima dell'inizio del trattamento, i pazienti devono essere informati della possibile comparsa di augmentazione e devono essere invitati a consultare il medico in caso di sintomi di augmentazione. Se si sospetta augmentazione, si deve considerare la possibilità di aggiustare la dose alla più bassa dose efficace o di interrompere il trattamento con pramipexolo (vedi paragrafi «Modalità di somministrazione e posologia» e «Effetti indesiderati»).

L'augmentazione è stata studiata specificamente in uno studio clinico controllato della durata di 26 settimane. L'augmentazione è stata osservata nell'11,8% dei pazienti nel gruppo pramipexolo e nel gruppo placebo. L'analisi del tempo all'augmentazione secondo Kaplan-Meier non ha evidenziato differenze significative tra i gruppi pramipexolo e placebo.

Insufficienza renale. Tormipekx deve essere somministrato con cautela ai pazienti con insufficienza renale, poiché il pramipexolo viene escreto dai reni.

Rabdomiolisi. È stato riportato un singolo caso di rabdomiolisi in un uomo di 49 anni con malattia di Parkinson in fase progressiva in trattamento con pramipexolo. Il paziente è stato ricoverato con livelli elevati di creatinfosfocinasi (CPK – 10.631 U/l). I sintomi sono scomparsi dopo l'interruzione del trattamento.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

L'effetto sulla gravidanza e sull'allattamento nell'uomo non è noto. Può essere utilizzato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il feto.

Poiché il trattamento con pramipexolo inibisce la secrezione di prolattina nell'uomo, è possibile una riduzione della lattazione. Non sono disponibili dati sull'escrezione del pramipexolo nel latte materno nell'uomo. Il medicinale non è raccomandato durante l'allattamento. Tuttavia, se l'assunzione del medicinale è necessaria, l'allattamento deve essere interrotto.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Il medicinale ha un effetto notevole sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Possibile comparsa di allucinazioni o sonnolenza.

I pazienti in trattamento con il medicinale che manifestano sonnolenza e/o episodi di addormentamento improvviso devono essere informati della necessità di astenersi dalla guida e da attività in cui una perdita di attenzione possa causare lesioni a sé stessi o ad altre persone o addirittura la morte (ad esempio, durante il lavoro con macchinari), finché tali episodi ricorrenti o la sonnolenza non scompaiono.

Modalità e posologia.

Malattia di Parkinson

Le compresse devono essere assunte per via orale, inghiottite con acqua, indipendentemente dall'assunzione di cibo.

La dose giornaliera deve essere assunta in 3 somministrazioni, con frazioni uguali.

Trattamento iniziale: la dose del medicinale deve essere aumentata gradualmente come indicato nella tabella 1, partendo da una dose iniziale di 0,375 mg di sale al giorno ogni 5-7 giorni. In assenza di effetti indesiderati non tollerati nei pazienti, la dose deve essere titolata fino al raggiungimento del massimo effetto terapeutico.

Tabella 1

Se necessario aumentare ulteriormente la dose, la dose giornaliera deve essere aumentata di 0,75 mg di sale ogni settimana fino alla dose massima di 4,5 mg di sale al giorno.

Tuttavia, si deve notare che con dosi superiori a 1,5 mg di sale si verifica un aumento della frequenza di sonnolenza.

Terapia di mantenimento. La dose individuale deve essere compresa tra (0,375 mg) e la dose massima di 4,5 mg al giorno. Durante l'aumento della dose, negli studi principali l'efficacia è stata osservata a partire dalla dose giornaliera di 1,5 mg di sale. Ulteriori aggiustamenti della dose devono essere effettuati in base alla risposta clinica e all'insorgenza di effetti indesiderati. Negli studi, circa il 5% dei pazienti è stato trattato con dosi inferiori a 1,5 mg. Nella malattia di Parkinson in fase avanzata, dosi superiori a 1,5 mg al giorno possono essere efficaci nei pazienti in cui è prevista una riduzione della terapia con levodopa. Si raccomanda di ridurre la dose di levodopa durante l'aumento della dose e la terapia di mantenimento con il medicinale, in base alla risposta di ciascun paziente.

Interruzione del trattamento. L'interruzione improvvisa della terapia dopaminergica può portare allo sviluppo del sindrome neurolettico maligno. Pertanto, la dose di pramipexolo deve essere ridotta gradualmente di 0,75 mg al giorno fino a raggiungere una dose giornaliera di 0,75 mg. Successivamente, la dose deve essere ridotta di 0,375 mg al giorno.

Alterazioni della funzionalità renale. L'eliminazione del pramipexolo dipende dalla funzionalità renale. Per l'inizio della terapia si propone il seguente schema:

• ai pazienti con clearance della creatinina superiore a 50 ml/min non è necessario ridurre la dose giornaliera;
• ai pazienti con clearance della creatinina compresa tra 20 e 50 ml/min la dose giornaliera iniziale deve essere somministrata in due somministrazioni separate, a partire da 0,125 mg due volte al giorno (0,25 mg al giorno);
• ai pazienti con clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min la dose giornaliera deve essere somministrata in una singola assunzione, a partire da 0,125 mg al giorno. Non si deve superare la dose giornaliera massima di pramipexolo di 1,5 mg.

In caso di riduzione della funzionalità renale durante la terapia di mantenimento, la dose giornaliera del medicinale deve essere ridotta nella stessa percentuale in cui è diminuita la clearance della creatinina; ad esempio, se la clearance della creatinina diminuisce del 30%, anche la dose giornaliera del medicinale deve essere ridotta del 30%. La dose giornaliera può essere somministrata in due dosi se la clearance della creatinina è compresa tra 20 e 50 ml/min, oppure in un'unica dose se la clearance della creatinina è inferiore a 20 ml/min.

Alterazioni della funzionalità epatica. Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica non è necessario alcun aggiustamento della dose, poiché circa il 90% della sostanza attiva assorbita viene eliminato dai reni, anche se l'eventuale impatto dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica del pramipexolo non è stato studiato.

Sindrome delle gambe senza riposo.

Le compresse devono essere assunte per via orale, inghiottite con acqua, indipendentemente dai pasti.

La dose iniziale raccomandata del medicinale è di 0,125 mg una volta al giorno, 2-3 ore prima di andare a dormire. Nei pazienti che necessitano di un ulteriore sollievo sintomatico, la dose può essere aumentata ogni 4-7 giorni fino alla dose massima di 0,75 mg al giorno (come indicato nella tabella 2). Deve essere utilizzata la dose più bassa efficace (vedi sezione «Informazioni particolari di impiego»).

Tabella 2

Poiché l'efficacia a lungo termine della pramipexolo nel trattamento del sindrome delle gambe senza riposo non è stata adeguatamente studiata, dopo 3 mesi di trattamento si deve valutare la risposta del paziente e riconsiderare la necessità di proseguire la terapia. Se il trattamento viene interrotto per più di alcuni giorni, deve essere ripreso con una titolazione della dose come descritto in precedenza.

Interruzione del trattamento. Poiché la dose giornaliera per il trattamento della sindrome delle gambe senza riposo non supera 0,75 mg, il farmaco può essere interrotto senza riduzione graduale della dose. Non si deve escludere l'effetto di astinenza (peggioramento dei sintomi dopo l'interruzione improvvisa del trattamento).

Alterazione della funzionalità renale. L'eliminazione della pramipexolo dipende dalla funzionalità renale. Nei pazienti con clearance della creatinina superiore a 20 ml/min non è necessaria alcuna riduzione della dose giornaliera.

L'uso della pramipexolo nei pazienti sottoposti a emodialisi o nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale non è stato studiato.

Alterazione della funzionalità epatica. Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica non è necessaria alcuna correzione della dose, poiché circa il 90 % della sostanza attiva assorbita viene escreta dai reni.

Bambini.

Non è stata stabilita la sicurezza ed efficacia del farmaco nei bambini; pertanto, l'uso del farmaco in questa categoria di pazienti non è raccomandato.

Sovradosaggio.

Manifestazioni. Non sono disponibili dati su sovradosaggi significativi. Gli effetti indesiderati previsti sono correlati al profilo farmacodinamico di un agonista dopaminergico e comprendono nausea, vomito, ipercinesia, allucinazioni, agitazione e ipotensione arteriosa.

Trattamento. Non è noto un antidoto specifico per il sovradosaggio di agonisti dopaminergici. In caso di manifestazioni di eccitazione del sistema nervoso centrale, possono essere somministrati neurolettici. Il trattamento del sovradosaggio può richiedere misure di supporto generali, compresa la lavanda gastrica, somministrazione endovenosa di liquidi, uso di carbone attivo e monitoraggio dell'elettrocardiogramma.

Effetti indesiderati

La maggior parte degli effetti indesiderati si verifica generalmente all'inizio della terapia; una parte significativa di questi tende a scomparire anche se il trattamento prosegue.

Gli effetti indesiderati sono riportati per classi di sistemi e organi e per frequenza di insorgenza: molto comuni (≥ 1/10), comuni (≥ 1/100 – < 1/10), non comuni (≥ 1/1000 – < 1/100), rari (≥ 1/10000 – < 1/1000), molto rari (< 1/10000), non noti (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Morbo di Parkinson.

Nei pazienti con morbo di Parkinson, in trattamento con pramipexolo rispetto al placebo, le reazioni avverse più comuni (≥ 5%) sono state nausea, discinesia, ipotensione arteriosa, capogiri, sonnolenza, insonnia, stitichezza, allucinazioni, cefalea e affaticamento. L'incidenza di sonnolenza aumentava con dosi superiori a 1,5 mg al giorno (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»). La reazione avversa più comune con l'assunzione in associazione con levodopa è stata la discinesia. L'ipotensione arteriosa può verificarsi all'inizio del trattamento, specialmente se il pramipexolo viene titolato troppo rapidamente.

1 Questa reazione avversa è stata osservata nel periodo post-marketing. Nel 95 % dei casi la frequenza non è superiore a quella delle reazioni non comuni, ma potrebbe essere inferiore. Non è possibile stabilire con precisione la frequenza, poiché la reazione avversa non è stata osservata durante gli studi clinici condotti su 2762 pazienti con malattia di Parkinson trattati con pramipexolo.

Sindrome delle gambe senza riposo.

Nei pazienti con sindrome delle gambe senza riposo, le reazioni avverse più comuni (≥ 5 %) durante il trattamento con pramipexolo sono state nausea, cefalea, capogiri e affaticamento. La nausea e l'affaticamento sono stati osservati più frequentemente nelle donne (20,8 % e 10,5 % rispettivamente) rispetto agli uomini (6,7 % e 7,3 % rispettivamente) durante il trattamento con pramipexolo.

2 Questa reazione avversa è stata osservata nel periodo post-marketing. Nel 95 %, la frequenza non è superiore a quella non comune, ma potrebbe essere inferiore. Non è possibile stabilire con precisione la frequenza, poiché la reazione avversa non è stata osservata durante gli studi clinici condotti su 1395 pazienti con sindrome delle gambe senza riposo trattati con pramipexolo.

Sonolenza. L’uso di pramipexolo è spesso associato a sonnolenza e non di rado a eccessiva sonnolenza diurna ed episodi di sonnolenza improvvisa (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Disturbi del desiderio sessuale. L’uso di pramipexolo può essere non di rado associato a disturbi del desiderio sessuale (aumento o diminuzione).

Disturbi del controllo degli impulsi. Durante il trattamento con agonisti della dopamina, inclusa Tormipekx, possono manifestarsi sintomi di disturbo del controllo degli impulsi, inclusi impulso patologico al gioco d’azzardo, aumento del desiderio sessuale, ipersessualità, spese o acquisti compulsivi, alimentazione eccessiva e consumo compulsivo di cibo (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Sindrome da sospensione degli agonisti della dopamina. Quando si riduce il dosaggio o si interrompe il trattamento con agonisti della dopamina (incluso pramipexolo), possono insorgere reazioni avverse non motorie. I sintomi includono apatia, ansia, depressione, affaticamento, sudorazione e dolore (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Scompenso cardiaco. Durante gli studi, lo scompenso cardiaco è stato osservato in pazienti che assumevano pramipexolo. In uno studio farmaco-epidemiologico, l’uso di pramipexolo è stato associato a un aumento del rischio di scompenso cardiaco rispetto alla mancata assunzione (rapporto di rischio 1,86; IC 95 %, 1,21–2,85).

Scadenza. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

10 compresse in un blister; 3 blister in un imballaggio di cartone.

Categoria di fornitura. Su prescrizione medica.

Produttore.

Torrent Pharmaceuticals Ltd.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Indrad Plant, Vill. Indrad, Taluka Kadi, Dist. Mehsana Gujarat 382 721, India.