Teotard

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE TEOTARD (TEOTARD)

Composizione:

Principio attivo: teofillina

Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 300 mg di teofillina;

Eccipienti: dispersione di copolimero di metacrilato, dispersione di poliacrilato, cellulosa microcristallina, talco, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse a rilascio prolungato.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rotonde, di forma regolare, di colore bianco, con diametro di 10 mm, con smusso e incisione su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico.

Altri preparati per uso sistemico nelle malattie ostruttive delle vie respiratorie. Xantine. Codice ATC R03D A04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il meccanismo d'azione della teofillina comprende:

• inibizione dell'enzima fosfodiesterasi, che determina un aumento dei livelli di AMPc;
• antagonismo verso i recettori dell'adenosina;
• inibizione del rilascio intracellulare di calcio;
• stimolazione del rilascio di catecolammine;
• effetto antiinfiammatorio, ottenuto mediante inibizione dell'attività di linfociti T, eosinofili e neutrofili.

La teofillina esercita due effetti distinti sulle vie aeree di pazienti con malattie ostruttive reversibili: rilassamento della muscolatura liscia (broncodilatazione) e inibizione della risposta delle vie aeree alla stimolazione (effetto profilattico antiinfiammatorio non broncodilatatore).

Farmacocinetica.

La farmacocinetica della teofillina varia entro ampi limiti in funzione di diversi fattori, come sesso, età e massa corporea del paziente. Inoltre, alcune patologie concomitanti, alterazioni dei normali processi fisiologici dell'organismo e l'assunzione contemporanea di altri farmaci possono modificare in modo significativo le caratteristiche farmacocinetiche della teofillina.

Assorbimento. La teofillina viene rapidamente e completamente assorbita dopo somministrazione orale sotto forma di soluzioni o di forme farmaceutiche solide. Dopo una dose singola di 5 mg/kg in adulti, la concentrazione massima media nel plasma è di circa 10 µg/ml (intervallo 5-12 µg/ml) e viene raggiunta dopo circa 5 ore dalla somministrazione. L'assunzione di teofillina in forme farmaceutiche solide durante il pasto o la sua somministrazione contemporanea con antiacidi non determina variazioni clinicamente significative nel suo assorbimento.

Distribuzione. Si lega alle proteine plasmatiche (principalmente albumine) per circa il 60%. La teofillina non legata si distribuisce nei liquidi corporei e si distribuisce scarsamente nei tessuti adiposi. Il volume di distribuzione approssimativo è di 0,45 l/kg (intervallo 0,3-0,7 l/kg).

La teofillina attraversa liberamente la placenta, il latte materno e il liquido cerebrospinale. La sua concentrazione nella saliva è approssimativamente uguale alla concentrazione di teofillina non legata alle proteine del plasma. L'aumento del volume di distribuzione della teofillina è dovuto principalmente alla riduzione del suo legame alle proteine plasmatiche ed è osservato nei neonati prematuri, nei pazienti con cirrosi epatica, acidosi non corretta, negli adulti e nelle donne in gravidanza nel III trimestre di gravidanza. In alcuni casi possono manifestarsi segni di intossicazione con concentrazioni totali di teofillina nel plasma entro i limiti terapeutici (10-20 µg/ml), dovuti all'aumentata concentrazione di teofillina farmacologicamente attiva non legata alle proteine plasmatiche.

Analogamente, in pazienti con ridotto legame della teofillina alle proteine plasmatiche può verificarsi una concentrazione totale del farmaco subterapeutica, mentre la concentrazione della teofillina non legata farmacologicamente attiva rimane entro i limiti terapeutici. La sola misurazione della concentrazione totale di teofillina nel plasma può portare a un aumento inappropriato e potenzialmente pericoloso della dose. La concentrazione di teofillina non legata alle proteine plasmatiche deve essere compresa tra 5 e 12 µg/ml.

Metabolismo. Dopo somministrazione orale, la teofillina non presenta un significativo effetto di "primo passaggio" epatico. Negli adulti e nei bambini di età superiore a un anno, circa il 90% della dose viene metabolizzato nel fegato. Subisce biotrasformazione tramite demetilazione a 1-metilxantina e 3-metilxantina e idrossilazione a acido 1,3-dimetilurico.

La 1-metilxantina viene idrossilata dalla xantina ossidasi a acido 1-metilurico. Circa il 6% della dose di teofillina viene N-demetilato a caffeina. La demetilazione della teofillina a 3-metilxantina è catalizzata dal citocromo P450 2E1, mentre il citocromo P450 3A3 catalizza l'idrossilazione a acido 1,3-dimetilurico. La demetilazione a 1-metilxantina è probabilmente catalizzata dal citocromo P450 1A2 o da un citocromo simile.

Nei neonati, il percorso di N-demetilazione è assente, mentre il percorso di idrossilazione è insufficiente. L'attività di questi due percorsi metabolici aumenta lentamente, raggiungendo livelli massimi dopo l'età di un anno.

La caffeina e la 3-metilxantina sono metaboliti attivi della teofillina. La 3-metilxantina ha un'attività farmacologica pari a circa 1/10 di quella della teofillina e concentrazioni nel plasma negli adulti con funzione renale normale sono < 1 µg/ml. In pazienti con malattie renali, la 3-metilxantina può accumularsi fino a concentrazioni approssimativamente uguali a quelle della teofillina non metabolizzata. Le concentrazioni di caffeina sono sempre trascurabili, indipendentemente dalla funzione renale. Nei neonati, la caffeina può accumularsi fino a concentrazioni approssimativamente uguali a quelle della teofillina non metabolizzata e quindi esercitare un effetto farmacologico.

Eliminazione. Nei neonati, circa il 50% della dose somministrata di teofillina viene escreto immodificato nelle urine. Dopo i primi tre mesi, circa il 10% della dose somministrata viene eliminato immodificato nelle urine. La restante parte viene escreta principalmente sotto forma di acido 1,3-dimetilurico (35-40%), acido 1-metilurico (20-25%) e 3-metilxantina (15-20%). Poiché una piccola parte di teofillina viene eliminata immodificata e i suoi metaboliti attivi (caffeina, 3-metilxantina) non si accumulano a livelli clinicamente significativi in caso di malattia renale, non è necessario ridurre la dose negli adulti e nei bambini di età superiore a 3 mesi. Al contrario, nei neonati, a causa della grande percentuale di teofillina e caffeina eliminata immodificata nelle urine, è necessario ridurre con cautela la dose e monitorare frequentemente il livello ematico del farmaco, specialmente nei neonati con alterata funzionalità renale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento sintomatico e profilassi dell'asma bronchiale, della bronchite cronica e dell'enfisema polmonare.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla teofillina, ad altri derivati delle xantine (caffeina, pentossifillina, teobromina) o ad uno qualsiasi degli eccipienti; epilessia; glaucoma; porfiria; associazione contemporanea di teofillina ed efedrina nei bambini; fase acuta di infarto del miocardio, aritmie cardiache acute (tachiaritmia acuta), marcata ipertensione arteriosa, ipertiroidismo, ulcera gastrica e duodenale in fase di esacerbazione, gravi alterazioni della funzionalità epatica.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

• I seguenti farmaci determinano un aumento del clearance della teofillina e pertanto può essere necessario un dosaggio più elevato: barbiturici, carbamazepina, fenitoina, primidone, aminoglutetimide, idrossido di magnesio, isoproterenolo, litio, moricizina, rifampicina, ritonavir e sulfipirazone.
• Una riduzione del clearance della teofillina e, di conseguenza, una riduzione del dosaggio possono essere necessarie durante il trattamento con: allopurinolo, probenecid, carbimazolo, ranitidina, cimetidina, fluorochinoloni (ofloxacina, norfloxacina; con ciprofloxacina è necessario ridurre il dosaggio di almeno il 60%, con enoxacina del 30%), macrolidi (claritromicina, eritromicina), antagonisti del calcio (diltiazem, verapamil), disulfiram, fluconazolo, interferone, isoniazide, metotrexato, mexiletina, nizatidina, propafenone, propranololo, oxpentifillina, pentossifillina, fenilbutazone, furosemide, imipenem, lincomicina, paracetamolo, tacrina, ticlopidina, vaccino antinfluenzale, tiabendazolo, idrocloruro di viloxazina e contraccettivi orali. È necessario evitare la combinazione di teofillina con fluvoxamina. Se non fosse possibile evitare tale combinazione, i pazienti devono assumere metà della dose di teofillina e deve essere effettuato un attento monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di teofillina.
• L'associazione contemporanea di teofillina con beta-bloccanti può antagonizzare il suo effetto broncodilatatore; con ketamina può ridurre la soglia convulsiva; con dossapram può causare stimolazione del sistema nervoso centrale.
• La teofillina può potenziare l'effetto di diuretici e reserpina.
• La teofillina può ridurre l'efficacia di adenosina, carbonato di litio e antagonisti dei recettori beta.
• Le associazioni tra teofillina e adenosina, benzodiazepine, alogeno e lomustina devono essere utilizzate con particolare cautela. L'anestesia con alogeno può provocare gravi aritmie cardiache in pazienti in trattamento con teofillina.
• Esistono dati contrastanti riguardo al potenziamento degli effetti della teofillina in corso di infezioni influenzali.
• È necessario evitare l'assunzione contemporanea del medicinale Teotard con grandi quantità di cibi e bevande contenenti metilxantine (caffè, tè, cacao, cioccolato, Coca-Cola e analoghi bevande toniche), medicinali contenenti derivati delle xantine (caffeina, teobromina, pentossifillina), agonisti alfa e beta-adrenergici (selettivi e non selettivi) e glucagone, a causa del potenziamento degli effetti della teofillina.
• Le xantine possono potenziare l'ipokaliemia indotta dal trattamento con beta-2-agonisti, steroidi, diuretici e ipossia. Ciò riguarda in particolare i pazienti ricoverati con asma grave e richiede il monitoraggio dei livelli sierici di potassio.
• La concentrazione plasmatica di teofillina può essere ridotta dall'assunzione contemporanea di prodotti a base di erbe contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Caratteristiche particolari di impiego.

• Teotard deve essere somministrato con cautela e solo in caso di effettiva necessità nei pazienti con angina instabile, malattie cardiache in cui possa verificarsi tachiaritmia, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, compromissione della funzionalità renale ed epatica, nei pazienti con anamnesi di ulcera peptica e nei pazienti di età superiore ai 60 anni.
• L’uso della teofillina in caso di marcata aterosclerosi vascolare o sepsi può essere effettuato con cautela e sotto stretta supervisione medica, qualora vi siano indicazioni al suo impiego.
• L’uso della teofillina in caso di reflusso gastroesofageo è limitato a causa del suo effetto sui muscoli lisci dello sfintere esofageo inferiore, che potrebbe peggiorare la condizione, aggravando il reflusso.
• Il fumo di tabacco e l’assunzione di alcol possono determinare un aumento del clearance della teofillina e, di conseguenza, una riduzione del suo effetto terapeutico, richiedendo l’impiego di dosi più elevate.
• Durante il trattamento con teofillina è necessario osservare attentamente e ridurre la dose nei pazienti con insufficienza cardiaca, alcolismo cronico, compromissione della funzionalità epatica (in particolare cirrosi), con ridotta concentrazione di ossigeno nel sangue (ipossiemia), con temperatura corporea costantemente elevata, affetti da polmonite o da infezioni virali (in particolare influenza), a causa della possibile riduzione del clearance della teofillina. È inoltre necessario controllare i livelli plasmatici di teofillina che superano la norma.
• È necessario un attento monitoraggio durante il trattamento con teofillina nei pazienti con ulcera peptica, aritmia cardiaca, grave ipertensione arteriosa, altre malattie cardiovascolari, ipertiroidismo o stati febbrili acuti.
• Nei pazienti con anamnesi di crisi convulsive, si deve evitare l’uso della teofillina e ricorrere a terapie alternative.
• Particolare attenzione richiede l’uso del farmaco nei pazienti affetti da insonnia, nonché negli uomini di età avanzata con anamnesi di ingrandimento della prostata, a causa del rischio di ritenzione urinaria.
• In caso di necessità di somministrare aminofillina (teofillina-etilendiammina) a pazienti già in trattamento con Teotard, è necessario ripetere il monitoraggio dei livelli plasmatici di teofillina.
• Data l’impossibilità di garantire la bioequivalenza tra i diversi farmaci contenenti teofillina a rilascio prolungato, la transizione dalla terapia con Teotard compresse a rilascio prolungato a un altro farmaco della classe delle xantine a rilascio prolungato deve avvenire mediante nuova titolazione della dose e dopo una valutazione clinica.
• L’ipokaliemia indotta da terapia con beta-agonisti, steroidi, diuretici o ipossia può essere potenziata dalle xantine. Ciò riguarda in particolare i pazienti ricoverati con asma grave, rendendo necessario il controllo dei livelli sierici di potassio.
• La teofillina può alterare alcuni parametri di laboratorio: aumenta la quantità di acidi grassi e i livelli di catecolammine nell’urina.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. La teofillina attraversa la barriera placentare. Non esistono dati adeguati provenienti da studi ben controllati in donne in gravidanza. Non si raccomanda l’uso del medicinale durante la gravidanza, poiché non è stata dimostrata la sua sicurezza.

L’uso del farmaco durante la gravidanza è possibile solo in caso di rigorose indicazioni mediche, con accurato calcolo della dose e con monitoraggio dello stato della madre e del feto, poiché la teofillina verso la fine della gravidanza può inibire le contrazioni uterine.

Allattamento. La teofillina passa nel latte materno e può causare irritabilità nel neonato. Il suo uso nelle madri che allattano è ammesso solo se il beneficio atteso per la madre supera il rischio per il neonato.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Alcuni effetti indesiderati (ad esempio vertigini) possono influire sulla capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con macchinari. I pazienti devono essere informati di astenersi dalla guida e dall’uso di macchinari pericolosi finché non avranno verificato di reagire normalmente al trattamento.

Modalità e posologia.

Il medicinale va assunto per via orale da 30 a 60 minuti prima dei pasti oppure 2 ore dopo i pasti, accompagnandolo con un'adeguata quantità di liquidi. La compressa da 300 mg può essere divisa a metà, ma non deve essere frantumata, masticata né disciolta in acqua. In alcuni casi, per ridurre l'irritazione della mucosa gastrica, il medicinale deve essere assunto durante o immediatamente dopo il pasto.

La posologia viene stabilita individualmente in base all'età, al peso corporeo del paziente e alle caratteristiche del metabolismo.

Adulti e bambini a partire dai 12 anni di età con peso corporeo superiore a 45 kg.

La dose giornaliera iniziale è di 300 mg, suddivisi in due somministrazioni (a intervalli di 12 ore). Dopo 3 giorni, in assenza di reazioni avverse gravi, la dose può essere aumentata a 600 mg al giorno, anch’essa suddivisa in due somministrazioni (1 compressa da 300 mg due volte al giorno).

L’aumento della dose è possibile solo in caso di buona tollerabilità.

Pazienti anziani con patologie cardiovascolari e/o alterazioni della funzionalità epatica e renale.

La dose giornaliera raccomandata è di 8 mg/kg di peso corporeo.

L’effetto terapeutico massimo inizia a manifestarsi dal 3° al 4° giorno dall’inizio del trattamento.

Ulteriori aumenti della dose devono essere effettuati sulla base della determinazione della concentrazione di teofillina nel siero ematico.

La posologia deve essere adattata individualmente, ma in genere le compresse vengono assunte due volte al giorno. Nei pazienti con sintomi particolarmente gravi, può essere opportuno somministrare dosi più elevate al mattino o alla sera.

Nei pazienti in cui i sintomi persistono durante la notte o nel corso della giornata, indipendentemente da altre terapie in atto o in assenza di precedente trattamento con teofillina, la terapia può essere integrata con la dose giornaliera raccomandata di teofillina, somministrata in una singola dose mattutina o serale.

Nel caso di somministrazione di dosi elevate durante il trattamento, è necessario monitorare le concentrazioni plasmatiche di teofillina (la concentrazione terapeutica è compresa tra 10 e 15 µg/ml).

La dose totale non deve superare 24 mg/kg di peso corporeo nei bambini e 13 mg/kg negli adulti. Tuttavia, il livello di teofillina nel plasma, misurato 4-8 ore dopo l’assunzione e non meno di tre giorni dopo ogni modifica della dose, fornisce una valutazione più accurata della necessità della dose specifica, a causa delle significative differenze individuali nell’eliminazione del farmaco in singoli pazienti.

La seguente tabella può essere utilizzata come guida per una corretta posologia.

Bambini.

Il medicinale non deve essere utilizzato per il trattamento di bambini di età inferiore ai 12 anni.

Sovradosaggio.

Un'intossicazione grave può essere causata dall'assunzione di una dose superiore a 3 g negli adulti (40 mg/kg nei bambini). La dose letale può essere di almeno 4,5 g negli adulti (60 mg/kg nei bambini), ma di solito è più elevata.

Manifestazioni cliniche: sintomi gravi possono svilupparsi entro 12 ore dopo un sovradosaggio di formulazioni a rilascio prolungato.

Manifestazioni a carico del sistema gastrointestinale: nausea, vomito (spesso grave), diarrea, dolore epigastrico ed ematemesi. Se il dolore addominale persiste, potrebbe trattarsi di pancreatite.

Manifestazioni neurologiche: agitazione, tremore, ipertonia muscolare, iperreflessia agli arti e convulsioni, delirio. Nel caso più grave può svilupparsi coma.

Manifestazioni a carico del sistema cardiovascolare: tachicardia sinusale è una reazione comune; ritmo ectopico, tachicardia sopraventricolare e ventricolare, brusca diminuzione della pressione arteriosa, ipotensione arteriosa.

Manifestazioni metaboliche: ipokaliemia (causata dal passaggio del potassio dal plasma alle cellule), che può svilupparsi rapidamente e in forma grave. Possono verificarsi iperglicemia, ipomagnesemia, acidosi metabolica e rabdomiolisi.

Trattamento: carbone attivo o lavanda gastrica sono indicati in caso di sovradosaggio significativo entro 1-2 ore dall'assunzione. Dosi ripetute di carbone attivo somministrato per via orale possono favorire l'eliminazione della teofillina. È necessario misurare urgentemente e ripetutamente la concentrazione di potassio nel plasma, correggendo l'ipokaliemia. In caso di somministrazione di elevate quantità di potassio, durante la fase di recupero può svilupparsi iperkaliemia. Se il livello di potassio nel plasma è basso, si deve misurare quanto prima la concentrazione di magnesio nel plasma.

Nel trattamento delle aritmie ventricolari si devono evitare antiaritmici con effetto proconvulsivante, come la lidocaina, a causa del rischio di peggioramento delle convulsioni.

Nei casi gravi di intossicazione, la concentrazione di teofillina nel plasma deve essere misurata regolarmente fino alla normalizzazione dei valori. Per il controllo del vomito si devono utilizzare antiemetici come metoclopramide o ondansetron.

In caso di tachicardia con adeguata gittata cardiaca, è preferibile non trattare. I beta-bloccanti possono essere somministrati solo in casi estremi, ma non devono essere utilizzati se il paziente soffre di asma. Convulsioni isolate possono essere controllate con somministrazione endovenosa di diazepam. È necessario escludere la presenza di ipokaliemia.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati si verificano generalmente a concentrazioni plasmatiche di teofillina > 20 mcg/ml. Nella maggior parte dei casi scompaiono riducendo il dosaggio.

Sulla base di un uso pluriennale della teofillina, sono stati descritti i seguenti effetti indesiderati, classificati per classi sistemo-organiche:

Dal punto di vista del sistema immunitario: ipersensibilità, reazioni anafilattiche e anafilattoidi.

Dal punto di vista del metabolismo e della nutrizione: iperuricemia, ipocaliemia e/o ipercalcemia, iperglicemia, acidosi metabolica, rabdomiolisi.

Disturbi psichici: eccitazione, insonnia, specialmente nei bambini; ansia, delirio.

Dal punto di vista del sistema nervoso: cefalea, tremore, confusione mentale, convulsioni, irritabilità, capogiri, disturbi del sonno.

Dal punto di vista dell'apparato gastrointestinale: dolore addominale, irritazione gastrica, reflusso gastroesofageo, nausea, vomito, anoressia, diarrea occasionale, stimolazione della secrezione dell'acido gastrico.

Dal punto di vista del cuore: palpitazioni, aritmia, tachicardia.

Dal punto di vista vascolare: abbassamento della pressione arteriosa.

Dal punto di vista dei reni e delle vie urinarie: aumento del diuresi, specialmente nei bambini; ritenzione urinaria negli uomini di età avanzata.

Dal punto di vista della cute e del tessuto sottocutaneo: prurito, eruzioni cutanee, orticaria, dermatite esfoliativa.

Disturbi generali: aumento della temperatura corporea, sensazione di calore, debolezza.

Gli effetti indesiderati osservati sono nella maggior parte dei casi dose-dipendenti e possono essere evitati mediante un calcolo preciso e una personalizzazione del dosaggio.

Durata della conservazione.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Conservare nell'imballaggio originale (in un luogo asciutto e protetto dalla luce) a una temperatura non superiore a 25 °C.

Confezionamento.

10 compresse a rilascio prolungato in blister di film in PVC e foglio di alluminio. 5 blister in una confezione di cartone.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttori.

AT «Sofarma».

AT «VITAMINI».

Sede dei produttori e indirizzi dei luoghi di esercizio dell'attività.

AT «Sofarma».

Via Ilienske shose 16, Sofia, 1220, Bulgaria.

AT «VITAMINI».

Ucraina, 20300, Oblast di Cherkasy, città di Uman, via Uspenska, 31.