Synglon®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Synglon® (SINGLON®)

Composizione:

principio attivo: montelukast;

1 compressa masticabile da 4 mg contiene 4 mg di montelukast (come sodio montelukast – 4,16 mg);

1 compressa masticabile da 5 mg contiene 5 mg di montelukast (come sodio montelukast – 5,2 mg);

eccipienti: mannitolo (E 421), cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa, croscarmellosa sodica, aromatizzante al ciliegio (maltodestrina, amido modificato, maltolo), aspartame (E 951), ossido di ferro giallo (E 172), stearato di magnesio.

Forma farmaceutica. Compresse masticabili.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

• Synglon® compresse masticabili, 4 mg: compresse masticabili di colore crema, ovali, biconvesse, con incisione in rilievo «R 13» su un lato; possono essere presenti rari puntini di colore più scuro; lunghezza circa 11 mm, larghezza circa 8 mm;
• Synglon® compresse masticabili, 5 mg: compresse masticabili di colore crema, rotonde, biconvesse, con incisione in rilievo «R 14» su un lato; possono essere presenti rari puntini di colore più scuro; diametro circa 10 mm.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati per uso sistemico nelle malattie ostruttive delle vie respiratorie. Antagonisti dei recettori dei leucotrieni.

Codice ATC R03D C03.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

I cisteinil-leucotrieni (LTC4, LTD4, LTE4) sono potenti eicosanoidi infiammatori rilasciati da diverse cellule, tra cui i mastociti e gli eosinofili. Questi mediatori pro-asmatici legano i recettori dei cisteinil-leucotrieni (CysLT), presenti nelle vie respiratorie umane, provocando reazioni come broncospasmo, secrezione di muco, aumento della permeabilità vascolare e accumulo di eosinofili.

Il montelukast, somministrato per via orale, è un composto attivo che si lega in modo altamente selettivo e con elevata affinità chimica ai recettori CysLT1. È noto che il montelukast inibisce il broncospasmo indotto dall'inalazione di LTD4 alla dose di 5 mg. La broncodilatazione si osserva entro 2 ore dalla somministrazione orale; tale effetto è additivo rispetto a quello indotto dagli agonisti β. Il trattamento con montelukast inibisce sia la fase precoce che quella tardiva della broncocostrizione indotta da stimolazione antigenica. Il montelukast riduce il numero di eosinofili nel sangue periferico sia negli adulti che nei bambini rispetto al placebo. È stato dimostrato che l'assunzione di montelukast riduce significativamente il numero di eosinofili nelle vie respiratorie (analisi dell'espettorato) e nel sangue periferico, migliorando così il controllo clinico dell'asma bronchiale.

Il trattamento con montelukast migliora i sintomi diurni e notturni dell'asma, potenzia l'effetto clinico dei corticosteroidi inalatori, riduce la frequenza annuale degli episodi di riacutizzazione dell'asma e la necessità di utilizzare agonisti β.

Farmacocinetica

Assorbimento

Il montelukast viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. Dopo somministrazione a digiuno di compresse rivestite con film da 10 mg in soggetti adulti, la concentrazione media massima (Cmax) nel plasma viene raggiunta entro 3 ore (Tmax). La biodisponibilità media dopo somministrazione orale è del 64%. L'assunzione di cibo normale non influisce sulla biodisponibilità né sulla Cmax dopo somministrazione orale del farmaco. La sicurezza e l'efficacia sono state confermate negli studi clinici condotti con compresse rivestite con film da 10 mg, indipendentemente dal momento dell'assunzione rispetto ai pasti.

Per le compresse masticabili da 5 mg, il valore di Cmax negli adulti viene raggiunto entro 2 ore dopo somministrazione orale a digiuno. La biodisponibilità media dopo somministrazione orale è del 73%, ma si riduce al 63% se assunta con cibo normale.

Dopo assunzione a digiuno di compresse masticabili da 4 mg in bambini di età compresa tra 2 e 5 anni, il valore di Cmax viene raggiunto entro 2 ore dall'assunzione del farmaco. Il valore medio di Cmax è superiore del 66% e il valore medio di Cmin è inferiore rispetto a quello osservato negli adulti dopo assunzione di compresse da 10 mg.

Distribuzione

Oltre il 99% del montelukast è legato alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione allo stato stazionario varia mediamente tra 8 e 11 litri. Negli studi condotti su ratti con montelukast marcati radioattivamente, il passaggio attraverso la barriera emato-encefalica è risultato minimo. Inoltre, le concentrazioni del materiale radioattivo in tutti gli altri tessuti 24 ore dopo la somministrazione del farmaco sono risultate anch'esse minime.

Metabolismo

Il montelukast è ampiamente metabolizzato. Negli studi con dosi terapeutiche, i metaboliti del montelukast non sono stati rilevati nel plasma (allo stato stazionario) né negli adulti né nei pazienti pediatrici.

Il citocromo P450 2C8 è l'enzima principale coinvolto nel metabolismo del montelukast. Inoltre, i citocromi CYP3A4 e 2C9 svolgono un ruolo minore nel metabolismo del montelukast, anche se l'itraconazolo (inibitore del CYP3A4) non ha modificato i parametri farmacocinetici del montelukast in volontari sani che assumevano 10 mg di montelukast al giorno. Secondo risultati di studi in vitro con microsomi epatici umani, le concentrazioni plasmatiche terapeutiche di montelukast non inibiscono i citocromi P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 e 2D6. Il contributo dei metaboliti all'effetto terapeutico del montelukast è minimo.

Eliminazione

La clearance plasmatica del montelukast in volontari sani adulti è mediamente di 45 ml/min. Dopo somministrazione orale di montelukast marcati isotopicamente, l'86% della sostanza viene eliminato con le feci entro 5 giorni, mentre meno dello 0,2% viene eliminato con le urine. Questo dato, unito alle informazioni sulla biodisponibilità del montelukast dopo somministrazione orale, indica che il montelukast e i suoi metaboliti vengono quasi completamente eliminati attraverso la bile.

Farmacocinetica in diverse popolazioni di pazienti

Nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato e nei pazienti anziani non è necessaria alcuna correzione della dose. Non sono stati condotti studi in pazienti con compromissione renale. Poiché il montelukast e i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente attraverso la bile, non si ritiene necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con compromissione renale. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica del montelukast nei pazienti con compromissione epatica grave (oltre 9 punti secondo la classificazione Child-Pugh).

Quando sono state somministrate dosi elevate di montelukast (20 e 60 volte superiori alla dose raccomandata per adulti), è stata osservata una riduzione della concentrazione plasmatica della teofillina. Tale effetto non è stato osservato con la dose raccomandata di 10 mg una volta al giorno.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Synglon® compresse masticabili da 4 mg è indicato nei bambini di età compresa tra 2 e 5 anni.

Synglon® compresse masticabili da 5 mg è indicato nei bambini di età compresa tra 6 e 14 anni.

• Trattamento dell'asma bronchiale.
  • Come terapia aggiuntiva nel trattamento dell'asma bronchiale in pazienti con asma persistente da lieve a moderata, non adeguatamente controllata da corticosteroidi inalatori, e in caso di insufficiente controllo clinico dell'asma con agonisti β-2 adrenergici a breve durata d'azione utilizzati al bisogno.
  • Come alternativa terapeutica invece di basse dosi di corticosteroidi inalatori in pazienti con asma persistente lieve, che non hanno avuto negli ultimi tempi episodi gravi di asma bronchiale che richiedano l'uso di corticosteroidi orali, e che non possono assumere corticosteroidi inalatori (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
• Prevenzione dell'asma.

Prevenzione dell'asma in cui il componente predominante è lo spasmo bronchiale indotto dall'esercizio fisico, in pazienti di età pari o superiore a 2 anni.

• Alleviamento dei sintomi di rinite allergica stagionale e perenne.

Il rischio di insorgenza di sintomi psiconeurologici nei pazienti con rinite allergica può superare il beneficio derivante dall'uso di Synglon®; pertanto, il medicinale Synglon® deve essere utilizzato come terapia di riserva nei pazienti con risposta inadeguata o intolleranza a terapie alternative.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al montelukast o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Età pediatrica inferiore ai 2 anni.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Synglon® può essere somministrato insieme ad altri farmaci comunemente utilizzati per la prevenzione o il trattamento cronico dell'asma bronchiale. Durante gli studi sull'interazione tra farmaci, la dose clinica di montelukast non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di teofillina, prednisone, prednisolone, contraccettivi orali (etinilestradiolo/noretindrone 35/1), terfenadina, digossina e warfarin.

Nei pazienti che assumevano contemporaneamente fenobarbital, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del montelukast è diminuita di circa il 40%. Poiché il montelukast è metabolizzato dal CYP 3A4, 2C8 e 2C9, è necessario prestare cautela, specialmente nei bambini, quando il montelukast viene somministrato contemporaneamente a induttori del CYP 3A4, 2C8 e 2C9, come fenitoina, fenobarbital e rifampicina.

Studi in vitro hanno dimostrato che il montelukast è un potente inibitore del CYP 2C8. Tuttavia, i dati degli studi clinici sull'interazione tra farmaci, che includevano montelukast e rosiglitazone (substrato marcatore; farmaco metabolizzato dal CYP 2C8), hanno mostrato che il montelukast non è un inibitore del CYP 2C8 in vivo. Pertanto, il montelukast non influisce in modo significativo sul metabolismo dei farmaci metabolizzati da questo enzima (ad esempio, paclitaxel, rosiglitazone e repaglinide).

Studi in vitro hanno stabilito che il montelukast è un substrato del CYP 2C8 e, in misura minore, del 2C9 e del 3A4. Durante uno studio clinico sull'interazione tra farmaci con montelukast e gemfibrozil (inibitore del CYP 2C8 e 2C9), il gemfibrozil ha aumentato l'esposizione sistemica al montelukast di 4,4 volte. In caso di somministrazione concomitante con gemfibrozil o altri potenti inibitori del CYP 2C8, non è necessaria alcuna correzione della dose di montelukast, ma il medico deve considerare il rischio aumentato di reazioni avverse.

Sulla base degli studi in vitro, non ci si aspettano interazioni clinicamente rilevanti con inibitori meno potenti del CYP 2C8 (ad esempio trimetoprim). La somministrazione concomitante di montelukast con itraconazolo, un potente inibitore del CYP 3A4, non ha causato un aumento significativo dell'esposizione sistemica al montelukast.

Caratteristiche particolari di impiego.

I pazienti devono essere informati che Synglon® per uso orale non deve mai essere utilizzato per il trattamento delle crisi acute di asma bronchiale e che devono sempre avere a disposizione un'apposita terapia di emergenza. In caso di crisi acuta, devono utilizzare β-agonisti inalatori a breve durata d'azione. I pazienti devono consultare immediatamente il medico se dovessero necessitare di una maggiore quantità di β-agonista a breve durata d'azione rispetto al solito.

Non si deve sostituire bruscamente la terapia con corticosteroidi inalatori o orali con montelukast.

Non sono disponibili dati che confermino la possibilità di ridurre la dose di corticosteroidi orali quando si somministra montelukast in associazione.

In rari casi, nei pazienti in trattamento con farmaci anti-asma, incluso il montelukast, può manifestarsi eosinofilia sistemica, talvolta accompagnata da manifestazioni cliniche di vasculite (sindrome di Churg-Strauss), che richiede trattamento con corticosteroidi sistemici. Tali casi si sono verificati generalmente (ma non sempre) in concomitanza con la riduzione della dose o l'interruzione del trattamento con corticosteroidi orali. Non è possibile escludere né confermare un possibile legame tra gli antagonisti dei recettori dei leucotrieni e l'insorgenza della sindrome di Churg-Strauss. I medici devono essere consapevoli della possibilità che nei pazienti si sviluppino eosinofilia, eruzioni cutanee da vasculite, peggioramento della sintomatologia polmonare, complicanze cardiache e/o neuropatia. I pazienti che manifestano tali sintomi devono essere rivalutati e la loro terapia deve essere riconsiderata.

Il trattamento con montelukast non autorizza i pazienti con asma sensibile all'acido acetilsalicilico a utilizzare acido acetilsalicilico o altri farmaci antiinfiammatori non steroidei.

Synglon® , compresse masticabili da 4 mg, contiene 1,2 mg di aspartame in ogni compressa, corrispondente a 0,674 mg di fenilalanina per dose.

Synglon® , compresse masticabili da 5 mg, contiene 1,5 mg di aspartame in ogni compressa, corrispondente a 0,842 mg di fenilalanina per dose.

L’aspartame viene idrolizzato nel tratto gastrointestinale dopo somministrazione orale. Uno dei principali prodotti dell'idrolisi è la fenilalanina, che può essere dannosa per i pazienti con fenilchetonuria.

Questi medicinali contengono meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa masticabile, ovvero sono praticamente privi di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi sulla gravidanza o sullo sviluppo embrionale/fetale.

I dati disponibili provenienti da studi di coorte prospettici e retrospettivi pubblicati sull’uso di montelukast in donne in gravidanza, che valutano malformazioni congenite significative nei neonati, non hanno evidenziato un rischio associato all’uso del medicinale. Tuttavia, gli studi disponibili presentano limitazioni metodologiche, tra cui un ridotto numero di soggetti, in alcuni casi raccolta retrospettiva dei dati e gruppi di confronto non omogenei.

Il medicinale Synglon® deve essere somministrato durante la gravidanza solo se strettamente necessario.

Allattamento. Gli studi effettuati sui ratti hanno dimostrato che il montelukast passa nel latte. Non è noto se il montelukast venga escreto nel latte materno delle donne.

Synglon® può essere utilizzato durante l’allattamento solo se ritenuto assolutamente necessario.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Non si prevede che il montelukast influisca sulla capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari. Tuttavia, in singoli pazienti può manifestarsi sonnolenza e/o vertigini; tali pazienti devono astenersi dalla guida di autoveicoli o dall’uso di macchinari durante il trattamento con il medicinale Synglon®.

Modalità e dosi di somministrazione.

Modalità di somministrazione

Per uso orale. Le compresse devono essere masticate prima dell’ingestione.

Ai pazienti con asma bronchiale e rinite allergica (stagionale e perenne) deve essere somministrata 1 compressa masticabile da 4 mg una volta al giorno. Per alleviare i sintomi della rinite allergica, l’orario di assunzione deve essere stabilito individualmente.

Synglon®, compresse masticabili da 4 mg

Il medicinale deve essere utilizzato nei bambini sotto la supervisione di un adulto. Non somministrare questo medicinale ai bambini che hanno problemi nell’assunzione di compresse masticabili.

Synglon**®, compresse masticabili da 4 mg, non deve essere somministrato ai bambini di età inferiore a 2 anni. La sicurezza e l’efficacia di Synglon®**, compresse masticabili da 4 mg, nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite.

La dose raccomandata per i bambini di età compresa tra 2 e 5 anni è di 4 mg (1 compressa masticabile) al giorno, alla sera. Modalità rispetto al pasto: Synglon**®**, compresse masticabili da 4 mg, devono essere assunte 1 ora prima o 2 ore dopo il pasto. Non è necessario adattare la dose in questo gruppo di età.

Synglon®, compresse masticabili da 5 mg

Synglon**®, compresse masticabili da 5 mg, non deve essere somministrato ai bambini di età inferiore a 6 anni. La sicurezza e l’efficacia di Synglon®**, compresse masticabili da 5 mg, nei bambini di età inferiore a 6 anni non sono state stabilite.

La dose raccomandata per i bambini di età compresa tra 6 e 14 anni è di 5 mg (1 compressa masticabile) al giorno, alla sera. Modalità rispetto al pasto: Synglon**®**, compresse masticabili da 5 mg, devono essere assunte 1 ora prima o 2 ore dopo il pasto. Non è necessario adattare la dose in questo gruppo di età.

Le compresse rivestite con film contenenti 10 mg di montelukast sono indicate per adulti e adolescenti di età pari o superiore a 15 anni.

Raccomandazioni generali. L’effetto terapeutico di Synglon**®** sui parametri di controllo dell’asma bronchiale si manifesta entro 1 giorno. Ai pazienti deve essere raccomandato di continuare a prendere Synglon**®** anche quando il controllo dell’asma è raggiunto e durante i periodi di riacutizzazione dell’asma.

Gruppi di pazienti particolari. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale o con compromissione epatica da lieve a moderata. Non sono disponibili dati sui pazienti con compromissione epatica grave. Le dosi sono uguali per ragazzi e ragazze.

Uso di Synglon® come alternativa terapeutica ai corticosteroidi inalatori a basso dosaggio nel trattamento dell’asma bronchiale persistente di grado lieve. Il montelukast non è raccomandato come terapia monodose nei pazienti con asma bronchiale persistente di grado moderato. L’uso del montelukast come alternativa ai corticosteroidi inalatori a basso dosaggio nei bambini con asma bronchiale persistente di grado lieve deve essere considerato solo per pazienti che negli ultimi tempi non hanno avuto gravi attacchi di asma bronchiale che abbiano richiesto l’uso di corticosteroidi orali e che non possono assumere corticosteroidi inalatori. L’asma bronchiale persistente di grado lieve è definita come la comparsa di sintomi asmatici più di una volta alla settimana ma meno di una volta al giorno, comparsa di sintomi notturni più di due volte al mese ma meno di una volta alla settimana, e funzione polmonare normale tra gli episodi di asma bronchiale. Se non si ottiene un adeguato controllo dell’asma, successivamente (di solito entro 1 mese) si deve valutare la necessità di una terapia antinfiammatoria aggiuntiva o alternativa, basandosi su un approccio graduale al trattamento dei sintomi dell’asma bronchiale. Lo stato dei pazienti deve essere valutato periodicamente per verificare il controllo dell’asma bronchiale.

Uso di Synglon®, compresse masticabili da 4 mg, per la prevenzione dell’asma bronchiale nei pazienti di età compresa tra 2 e 5 anni in cui il componente principale dell’asma bronchiale è lo spasmo bronchiale indotto da sforzo fisico. Synglon**®** è raccomandato per pazienti di età compresa tra 2 e 5 anni per la prevenzione dello spasmo bronchiale indotto da sforzo fisico, che può rappresentare la manifestazione principale dell’asma bronchiale persistente che richiede l’uso di corticosteroidi inalatori. Lo stato dei pazienti deve essere valutato dopo 2-4 settimane di trattamento con montelukast. Se non si ottiene una risposta adeguata, si deve considerare la necessità di una terapia aggiuntiva o alternativa.

Trattamento con Synglon**®** in relazione ad altri farmaci per il trattamento dell’asma bronchiale. Se Synglon**®** viene utilizzato come terapia aggiuntiva ai corticosteroidi inalatori, Synglon**®** non deve sostituire bruscamente i corticosteroidi inalatori (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Bambini.

Synglon®, compresse masticabili, non è raccomandato per bambini di età inferiore a 2 anni, poiché la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite.

Synglon®, compresse masticabili da 4 mg, deve essere somministrato ai bambini di età compresa tra 2 e 5 anni.

Synglon**®**, compresse masticabili da 5 mg, deve essere somministrato ai bambini di età compresa tra 6 e 14 anni.

Sovradosaggio.

Non sono disponibili informazioni specifiche sul sovradosaggio con Synglon**®**. Negli studi sull’asma bronchiale cronica, il montelukast è stato somministrato a dosi fino a 200 mg/giorno per 22 settimane in pazienti adulti e in studi a breve termine fino a 900 mg/giorno per circa 1 settimana; queste dosi non hanno causato reazioni avverse clinicamente significative.

Durante il periodo post-marketing e negli studi clinici sono stati segnalati casi di sovradosaggio acuto di montelukast. Tali segnalazioni comprendono l’assunzione del farmaco da parte di adulti e bambini a dosi superiori a 1000 mg (circa 61 mg/kg in un bambino di 42 mesi). I dati clinici e di laboratorio osservati corrispondevano al profilo di sicurezza nei pazienti adulti e nei bambini. Nella maggior parte dei casi non sono state segnalate reazioni avverse. Le reazioni avverse più frequentemente osservate corrispondevano al profilo di sicurezza del montelukast e includevano dolore addominale, sonnolenza, sete, cefalea, vomito e iperattività psicomotoria.

Non è noto se il montelukast venga eliminato mediante dialisi peritoneale o emodialisi.

Effetti indesiderati.

Tabella della frequenza degli effetti indesiderati

*Frequenza definita in base alla frequenza delle segnalazioni nel database degli studi clinici: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a <1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a <1/100), raro (da ≥ 1/10000 a <1/1000), molto raro (<1/10000).

†Questa reazione avversa è stata riportata con frequenza "molto comune" in pazienti che assumevano montelukast, così come in pazienti che assumevano placebo, durante gli studi clinici.

‡Questa reazione avversa è stata riportata con frequenza "comune" in pazienti che assumevano montelukast, così come in pazienti che assumevano placebo, durante gli studi clinici.

§Frequenza "raro".

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è molto importante. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, nell'imballaggio originale, al riparo dalla luce e dall'umidità.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. 14 (7×2), 28 (7×4) o 56 (7×8) compresse in blister, in confezione cartonata.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. Sp. z o.o. "Gedeon Richter Polonia".

Indirizzo del produttore e sede operativa.

ul. kn. J. Poniatowskiego, 5, Grudziądz Mazowiecki, 05-825, Polonia.

Produttore. Richter Gedeon Nyrt., Ungheria.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

H-1103 Budapest, Dózsa György út 19-21, Ungheria.

Richiedente.

Richter Gedeon Nyrt., Ungheria.

Indirizzo del richiedente e/o del rappresentante del richiedente.

H-1103 Budapest, Dózsa György út 19-21, Ungheria.