Strebicin

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Strebicin (STRIBICIN)

Composizione:

Principio attivo: epirubicina;

1 ml contiene 2,0 mg di cloridrato di epirubicina;

Eccipienti: cloruro di sodio, acido cloridrico diluito, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida di colore rosso.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antineoplastici e immunomodulatori. Antibiotici citotossici e composti correlati. Codice ATC L01D B03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Strebicin mostra attività nei confronti di un'ampia gamma di tumori sperimentali, inclusi leucemie (LK 1210, P 388), sarcomi (SA 180, forme solide e ascitiche), melanoma (B 16), cancro della mammella, cancro polmonare di Lewis, cancro del colon-retto (38), nonché nei confronti di tumori umani trapiantati in topi atimici (melanoma, cancro della mammella, polmone, prostata e ovaio).

Farmacocinetica.

Nei pazienti con funzionalità epatica e renale normale, i livelli plasmatici di Strebicin dopo somministrazione endovenosa di 60–150 mg/m² mostrano un andamento tri-esponenziale di riduzione, con una prima fase molto rapida e una fase terminale lenta, con emivita media di circa 40 ore.

Queste dosi rientrano nell'intervallo di linearità della farmacocinetica, sia rispetto alla clearance plasmatica che al profilo metabolico. I livelli plasmatici del principale metabolita (derivato 13-OH) sono risultati costantemente inferiori e quasi paralleli a quelli del farmaco invariato. Il farmaco viene eliminato principalmente attraverso il fegato; l'elevata clearance plasmatica (0,9 l/min) indica che questa lenta eliminazione è dovuta a un ampio distribuzione nei tessuti. Strebicin non attraversa la barriera ematoencefalica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Strebicin è efficace nel trattamento di un'ampia gamma di neoplasie, inclusi il carcinoma mammario, i linfomi maligni, i sarcomi dei tessuti molli, il carcinoma gastrico, epatico, del pancreas, del retto, del distretto testa-collo, il carcinoma polmonare, il carcinoma ovarico, la leucemia.

L'amministrazione intravesicale di Strebicin è indicata nel trattamento del carcinoma della vescica superficiale (carcinoma a cellule transizionali, carcinoma in situ) e nella prevenzione delle recidive dopo resezione transuretrale.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi eccipiente, ad altri antraciclinici o antracenoidi.

Periodo di allattamento.

Depressione midollare attiva causata da precedenti cicli di trattamento con altri agenti antineoplastici o radioterapia.

L'amministrazione endovenosa è controindicata nei pazienti:

• con cardiomiopatie, infarto miocardico recente, aritmia grave, angina instabile, mielosoppressione persistente;
• con grave compromissione della funzionalità epatica;
• con infezione generalizzata acuta;
• precedentemente trattati con dosi cumulative massime di epirubicina e/o con altri antraciclinici e antracenoidi (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»).

L'amministrazione intravesicale è controindicata nei pazienti con infezioni delle vie urinarie, tumore invasivo che penetra nella parete vescicale, cistite infiammatoria e nei pazienti con ematuria. È richiesta particolare attenzione in caso di difficoltà nella cateterizzazione (in particolare, ostruzione uretrale causata da una significativa massa intravesicale).

Misure precauzionali di sicurezza.

Le precauzioni indicate di seguito devono essere osservate nell'uso di tutti i farmaci antineoplastici.

Il personale deve essere adeguatamente addestrato alle procedure di diluizione e somministrazione.

Le donne in stato di gravidanza non devono essere impiegate nella manipolazione del farmaco.

Il personale che manipola il farmaco deve indossare abbigliamento protettivo: occhiali di protezione, camice protettivo, guanti monouso e mascherina.

L'area di lavoro deve essere attrezzata per la ricostituzione del farmaco (preferibilmente con un sistema a flusso laminare verticale); la superficie di lavoro deve essere protetta con carta assorbente su supporto plastico.

Tutti gli strumenti utilizzati per la somministrazione del farmaco o per la pulizia, inclusi i guanti, devono essere raccolti in sacchetti monouso per rifiuti tossici, destinati alla successiva incenerimento ad alta temperatura.

In caso di contatto accidentale del farmaco con la pelle o gli occhi, la zona cutanea interessata deve essere immediatamente lavata abbondantemente con acqua e sapone, e gli occhi devono essere sciacquati con soluzione di bicarbonato di sodio. Le aree interessate devono essere esaminate attentamente da un medico specialista.

In caso di contaminazione accidentale di oggetti con la soluzione del farmaco, questi devono essere lavati con soluzione di ipoclorito di sodio al 1 %, quindi abbondantemente risciacquati con acqua.

Tutti i materiali utilizzati per la pulizia devono essere smaltiti come indicato sopra.

Il trattamento con Strebicin deve essere effettuato esclusivamente da medici qualificati con esperienza nell'uso di farmaci antineoplastici.

Preparazione della soluzione.

Strebicin deve essere diluito in soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio o in acqua sterile per preparazioni iniettabili. Il contenuto della fiala è sotto pressione negativa. Per evitare la formazione di aerosol durante la ricostituzione, si deve procedere con cautela dopo l'inserimento dell'ago nella fiala. È necessario evitare l'inalazione dell'aerosol del farmaco durante la preparazione della soluzione.

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente. Se non è possibile utilizzarla immediatamente, la soluzione deve essere impiegata entro 24 ore, conservandola a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C.

Durante la conservazione della soluzione per infusione in frigorifero, il farmaco può gelatinizzarsi. La consistenza normale viene ripristinata entro 2-4 ore a temperatura ambiente (non superiore a 25 °C), agitando delicatamente la fiala contenente la soluzione.

Tabella di diluizione per le soluzioni utilizzate nell'instillazione vescicale.

Tabella 1.

Dosaggio richiesto di epirubicina	Volume della soluzione di cloridrato di epirubicina 2 mg/ml	Volume del solvente (acqua sterile per preparazioni iniettabili o soluzione sterile di sodio cloruro 0,9%)	Volume totale per instillazione nella vescica urinaria
30 mg	15 ml	35 ml	50 ml
50 mg	25 ml	25 ml	50 ml
80 mg	40 ml	10 ml	50 ml

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Strebicin può essere utilizzato anche in combinazione con altri agenti antineoplastici durante la chemioterapia. Può svilupparsi una tossicità additiva, che influisce in particolare negativamente sul midollo osseo, sugli organi ematopoietici e sul tratto gastrointestinale (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). L’uso di epirubicina in chemioterapia combinata contemporaneamente ad altri farmaci potenzialmente cardiotoxici, nonché l’uso concomitante di altri farmaci cardioattivi (ad esempio bloccanti dei canali del calcio), richiede un attento monitoraggio della funzione cardiaca per tutta la durata del trattamento.

Strebicin viene ampiamente metabolizzato nel fegato. Alterazioni della funzionalità epatica indotte da terapie concomitanti possono influire sul metabolismo, sulla farmacocinetica, sull’efficacia terapeutica e/o sulla tossicità dell’epirubicina (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Non si devono somministrare antracicline, in particolare epirubicina, in combinazione con altri farmaci cardiotoxici se non viene effettuato un rigoroso controllo della funzione cardiaca del paziente (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). I pazienti che ricevono antracicline dopo l’interruzione del trattamento con altri agenti cardiotoxici, in particolare quelli con un lungo emivita, come trastuzumab, possono trovarsi in una condizione di rischio aumentato di sviluppare cardiotoxicità. L’emivita dichiarata del trastuzumab è di circa 28–38 giorni e il farmaco può permanere in circolo fino a 27 settimane. Pertanto, se possibile, i medici devono evitare di iniziare una terapia a base di antracicline entro 27 settimane dall’interruzione del trattamento con trastuzumab. Se le antracicline sono state somministrate in precedenza, si raccomanda un rigoroso monitoraggio della funzione cardiaca.

Si deve evitare la somministrazione di vaccini vivi ai pazienti che assumono epirubicina. I vaccini uccisi o inattivati possono essere somministrati, tuttavia potrebbero risultare meno efficaci.

La somministrazione concomitante di cimetidina determina un aumento dell’area sotto la curva (AUC) di Strebicin del 50 %; pertanto si raccomanda di interrompere la somministrazione di cimetidina durante il trattamento con epirubicina.

L’infusione di paclitaxel prima dell’applicazione di Strebicin può portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di epirubicina inalterata e dei suoi metaboliti, sebbene questi ultimi non siano né tossici né attivi. L’uso concomitante di paclitaxel o docetaxel dopo l’infusione di Strebicin non ha influenzato la farmacocinetica di Strebicin. Questa combinazione può essere utilizzata con un somministrazione sequenziale dei due farmaci. L’infusione di epirubicina e paclitaxel deve essere effettuata con un intervallo di almeno 24 ore tra l’applicazione dei due agenti.

Dexverapamil può alterare la farmacocinetica di Strebicin e possibilmente potenziare il suo effetto mielosoppressivo.

In uno studio è stato osservato che docetaxel può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei metaboliti di epirubicina quando somministrato immediatamente dopo l’infusione di Strebicin.

La chinina può accelerare la distribuzione iniziale di Strebicin dal sangue ai tessuti e può influire sulla distribuzione di Strebicin nei globuli rossi.

La somministrazione concomitante di interferone α2b può causare una riduzione del periodo terminale di eliminazione (emivita) e una diminuzione della clearance totale di epirubicina.

Si deve considerare la possibilità di un marcato disturbo dell’emopoiesi in caso di trattamento (precedente) con farmaci che influiscono sul midollo osseo (cioè citostatici, sulfonamidi, cloramfenicolo, fenilidantoina, derivati dell’amidopirina, agenti antiretrovirali).

Un aumento della mielosoppressione è possibile nei pazienti sottoposti a terapia combinata con antracicline e dexrazoxano.

Caratteristiche particolari di impiego.

L'epirubicina deve essere somministrata esclusivamente sotto la supervisione di medici qualificati con esperienza nell'uso di terapie citotossiche.

Prima dell'inizio del trattamento con epirubicina, i pazienti devono aver recuperato da eventuali tossicità acute (ad esempio stomatite, neutropenia, trombocitopenia e infezioni generalizzate) insorte a seguito di terapie precedenti con agenti citotossici.

Il trattamento con alte dosi di epirubicina (ad esempio > 90 mg/m² ogni 3-4 settimane) provoca in generale gli stessi effetti indesiderati osservati con dosi standard (< 90 mg/m² ogni 3-4 settimane); tuttavia, può aumentare il grado di gravità della neutropenia e della stomatite/mucosite. Il trattamento con alte dosi di epirubicina richiede particolare attenzione alle possibili complicanze cliniche associate a una profonda mielosoppressione.

Funzione cardiaca. Il trattamento con antracicline comporta il rischio di tossicità cardiaca, che può manifestarsi come effetti precoci (cioè acuti) o tardivi (cioè ritardati).

Disturbi precoci (cioè acuti). I segni precoci di tossicità cardiaca da epirubicina consistono principalmente nello sviluppo di tachicardia sinusale e/o alterazioni dell'elettrocardiogramma (ECG), come modifiche non specifiche del tratto S-T e dell'onda T. Sono stati riportati anche casi di tachiaritmie, inclusi extrasistoli ventricolari, tachicardia ventricolare e bradicardia, nonché blocchi atrioventricolari e intraventricolari. Tali effetti di solito non rappresentano un fattore predisponente allo sviluppo di tossicità cardiaca ritardata, sono raramente clinicamente significativi e generalmente non devono essere considerati motivo per interrompere il trattamento con epirubicina.

Disturbi tardivi (cioè ritardati). La tossicità cardiaca ritardata si manifesta solitamente alla fine del ciclo di trattamento con epirubicina o 2-3 mesi dopo la fine della terapia, ma sono stati riportati casi di manifestazioni più tardive (mesi o anni dopo la fine del trattamento). La cardiomiopatia ritardata si manifesta con una riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) e/o sintomi di insufficienza cardiaca congestizia (ICC), come dispnea, edema polmonare, edema ortostatico, cardiomegalia e epatomegalia, oliguria, asciti, versamento pleurico e ritmo di galoppo.

L'insufficienza cardiaca congestizia (ICC) potenzialmente letale rappresenta la forma più grave di cardiomiopatia indotta da antracicline e indica una tossicità del farmaco che limita la dose cumulativa.

Il rischio di sviluppare ICC aumenta rapidamente con dosi cumulative totali di epirubicina superiori a 900 mg/m²; superare tale dose cumulativa deve avvenire solo con particolare cautela (vedi sezione «Farmacodinamica»).

È necessario valutare la funzione cardiaca dei pazienti prima dell'inizio del trattamento con epirubicina e monitorarla attentamente durante la terapia al fine di minimizzare il rischio di insufficienza cardiaca grave.

Tale rischio può essere ridotto mediante un monitoraggio regolare della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) durante il trattamento, con sospensione immediata dell'epirubicina alla comparsa dei primi segni di alterazione della funzione cardiaca. Il metodo quantitativo adeguato per la valutazione ripetuta della funzione cardiaca (valutazione della LVEF) è l'angiografia isotopica multigata (MUGA) o l'ecocardiografia (EcoCG). Si raccomanda di effettuare una valutazione basale della funzione cardiaca mediante ECG e scintigrafia MUGA o EcoCG, specialmente nei pazienti con fattori di rischio che aumentano la probabilità di tossicità cardiaca. È necessario effettuare ripetute determinazioni della LVEF mediante MUGA o EcoCG, in particolare quando si utilizzano dosi cumulative elevate di antracicline. Si utilizzi la tecnica appropriata per la valutazione durante il successivo follow-up.

Considerato il possibile rischio di sviluppare cardiomiopatia, superare la dose cumulativa di epirubicina di 900 mg/m² deve avvenire con particolare cautela.

I fattori di rischio di cardiotoxicità possono verificarsi in pazienti con malattie cardiovascolari attive o occulte, in pazienti precedentemente o contemporaneamente sottoposti a radioterapia del mediastino/pericardio, in pazienti precedentemente trattati con altre antracicline o antrachinoni, nonché con l'uso concomitante di altri farmaci che possono inibire la contrattilità cardiaca o farmaci cardiotoxici (ad esempio trastuzumab) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»); i pazienti anziani sono a maggior rischio.

Insufficienza cardiaca (New York Heart Association [NYHA], classe II-IV) è stata osservata in pazienti in trattamento con monoterapia trastuzumab o terapia combinata con antracicline, come epirubicina. Tale insufficienza può variare da moderata a grave ed è stata associata a esiti letali.

Trastuzumab e antracicline, come epirubicina, non devono essere utilizzati in combinazione se non sotto stretto monitoraggio della funzione cardiaca in studi clinici ben controllati. I pazienti precedentemente trattati con antracicline sono anch'essi a maggior rischio di sviluppare cardiotoxicità con trastuzumab, sebbene il rischio sia inferiore rispetto all'uso concomitante di trastuzumab e antracicline.

Poiché il periodo di emivita plasmatica di trastuzumab è di circa 4-5 settimane (28-38 giorni), trastuzumab può permanere in circolo fino a 20-27 settimane dopo l'interruzione del trattamento. I pazienti che ricevono antracicline, come epirubicina, dopo la sospensione del trattamento con trastuzumab possono trovarsi a rischio aumentato di cardiotoxicità. Pertanto, se possibile, i medici dovrebbero evitare di iniziare un trattamento basato su antracicline entro 27 settimane dall'interruzione del trattamento con trastuzumab. Se si utilizzano antracicline, come epirubicina, si raccomanda un monitoraggio accurato della funzione cardiaca del paziente.

Se compaiono sintomi di insufficienza cardiaca durante il trattamento con trastuzumab dopo terapia con epirubicina, è necessario utilizzare farmaci standard.

È necessario effettuare un monitoraggio particolarmente accurato della funzione cardiaca nei pazienti che ricevono dosi cumulative elevate, nonché in quelli appartenenti ai gruppi a rischio. Tuttavia, la cardiotoxicità associata all'epirubicina può svilupparsi anche a dosi cumulative più basse, indipendentemente dalla presenza o assenza di fattori di rischio.

È probabile che la tossicità dell'epirubicina e di altre antracicline o antrachinoni sia additiva.

Tossicità ematologica. Come altri agenti citotossici, l'epirubicina può causare mielosoppressione. Il profilo ematologico deve essere valutato prima dell'inizio e durante ogni ciclo di trattamento con epirubicina, inclusa la conta differenziale dei leucociti. La leucopenia e/o granulocitopenia (neutropenia) reversibili e dipendenti dalla dose rappresentano la manifestazione principale della tossicità ematologica dell'epirubicina e il più comune effetto tossico acuto di questo farmaco, limitante la dose.

La leucopenia e la neutropenia sono generalmente più gravi con dosi elevate, raggiungendo il livello minimo tra il 10° e il 14° giorno dopo la somministrazione del farmaco; di solito sono transitorie, con il ritorno dei livelli di leucociti e neutrofili alla normalità entro il 21° giorno nella maggior parte dei casi.

Possono verificarsi anche trombocitopenia e anemia. Le conseguenze cliniche della grave mielosoppressione includono febbre, infezione, sepsi/setticemia, shock settico, emorragia, ipossia tissutale o esito letale.

Leucemia secondaria. Sono stati riportati casi di leucemia secondaria, con o senza fase pre-leucemica, in pazienti trattati con antracicline, inclusa l'epirubicina. La leucemia secondaria si verifica più frequentemente quando questi farmaci sono utilizzati in combinazione con agenti antineoplastici che danneggiano il DNA, in combinazione con radioterapia, dopo trattamenti intensivi con agenti citotossici o con dosi elevate di antracicline. Questi tipi di leucemia possono essere preceduti da un periodo latente della durata da 1 a 3 anni (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Reazioni gastrointestinali. L'epirubicina è emetogena. Di solito, subito dopo la somministrazione del farmaco, si sviluppa mucosite/stomatite, che in forma grave può progredire nei giorni successivi e portare alla formazione di ulcere sulla mucosa. Nella maggior parte dei pazienti, questo effetto indesiderato scompare entro 3 settimane di trattamento.

Funzione epatica. Il sistema epatobiliare rappresenta la via principale di eliminazione dell'epirubicina dall'organismo. Prima dell'inizio della terapia con epirubicina e durante il trattamento, devono essere valutati i livelli sierici totali di bilirubina e aspartato aminotransferasi. Nei pazienti con livelli elevati di bilirubina o aspartato aminotransferasi può verificarsi una riduzione della clearance del farmaco con aumento della tossicità complessiva. Per questi pazienti si raccomanda una riduzione della dose (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»). L'epirubicina non deve essere somministrata a pazienti con gravi alterazioni della funzione epatica (vedi sezione «Controindicazioni»).

Funzione renale. I livelli sierici di creatinina devono essere controllati regolarmente prima e durante il trattamento. Nei pazienti con livelli sierici di creatinina > 5 mg/dl è necessaria una correzione della dose (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Reazioni nel sito di somministrazione. La flebosclerosi può verificarsi a seguito di iniezione in vene di piccole dimensioni o di iniezioni ripetute nella stessa vena. Il rispetto delle tecniche di somministrazione raccomandate contribuisce a minimizzare il rischio di flebite/tromboflebite nel sito di iniezione (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Extravasazione. L'extravasazione di epirubicina durante la somministrazione endovenosa può causare dolore locale, gravi lesioni tissutali (vesciche, grave infiammazione del tessuto sottocutaneo) e necrosi tissutale. Alla comparsa di segni di extravasazione durante la somministrazione endovenosa di epirubicina, l'infusione del farmaco deve essere immediatamente interrotta. L'effetto indesiderato da extravasazione di antracicline può essere prevenuto o ridotto con l'applicazione immediata di una terapia specifica, ad esempio con dexrazoxano (vedi istruzioni per l'uso corrispondenti). Il dolore del paziente può essere alleviato mediante raffreddamento del sito di iniezione, mantenendo la zona fredda, e con l'uso di acido ialuronico e DMSO. Il paziente deve essere sottoposto a un monitoraggio particolarmente attento, poiché la necrosi tissutale può svilupparsi anche dopo alcune settimane. In caso di extravasazione, è necessario consultare un chirurgo plastico per valutare la possibile resezione dell'area interessata.

Altro. Come con altri agenti citotossici, con l'epirubicina sono stati riportati casi isolati di tromboflebite e tromboembolia, inclusa embolia polmonare (in alcuni casi letale).

Sindrome da lisi tumorale. L'epirubicina può causare iperuricemia a causa del catabolismo esteso delle purine che accompagna la rapida lisi delle cellule neoplastiche indotta dal farmaco (sindrome da lisi tumorale). Pertanto, durante il trattamento, devono essere monitorati i livelli ematici di acido urico, potassio, calcio, fosfato e creatinina. L'idratazione, l'alcalinizzazione dell'urina e la profilassi con allopurinolo per prevenire l'iperuricemia possono ridurre al minimo le possibili complicanze della sindrome da lisi tumorale.

Immunosoppressione/aumentata suscettibilità alle infezioni. La somministrazione di vaccini vivi o vivi attenuati a pazienti con sistema immunitario indebolito da agenti chemioterapici, inclusa l'epirubicina, può causare infezioni gravi o letali (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si deve evitare la somministrazione di vaccini vivi a pazienti in trattamento con epirubicina. Vaccini uccisi o inattivati possono essere somministrati, ma potrebbero essere meno efficaci.

Effetto sulla funzione riproduttiva. L'epirubicina può causare effetti genotossici. Uomini e donne in trattamento con epirubicina devono utilizzare adeguati metodi contraccettivi. Ai pazienti che desiderano avere figli dopo la fine del trattamento con questo farmaco si dovrebbe raccomandare, se possibile, di considerare una consulenza genetica.

Avvertenze e precauzioni aggiuntive per altre modalità di somministrazione

Somministrazione intravesicale. L'epirubicina può causare sintomi di cistite chimica (ad esempio disuria, poliuria, nicturia, stranguria, ematuria, disturbi della minzione, necrosi della parete della vescica) e retrazione della vescica. Particolare attenzione deve essere prestata ai problemi legati alla cateterizzazione (ad esempio ostruzione uretrale dovuta a tumori vescicali di grandi dimensioni).

Uso durante gravidanza o allattamento.

Gravidanza

Durante il trattamento, alle donne in età fertile deve essere raccomandato di evitare la gravidanza e di utilizzare metodi contraccettivi efficaci.

Dati sperimentali sugli animali suggeriscono che l'epirubicina può causare danni al feto se somministrata durante la gravidanza.

In caso di somministrazione di Strebicin durante la gravidanza o se una paziente rimane incinta durante il trattamento, deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Non esistono studi clinici su donne in gravidanza. Strebicin deve essere utilizzato durante la gravidanza solo se il beneficio potenziale per la madre supera il potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se l'epirubicina passi nel latte materno. Poiché molti farmaci, inclusi gli antraciclinici, passano nel latte materno e poiché esiste il rischio di effetti collaterali gravi in neonati allattati al seno, le donne devono interrompere l'allattamento prima dell'inizio del trattamento con Strebicin.

Fertilità

Strebicin può causare danni cromosomici negli spermatozoi umani. Gli uomini in trattamento con Strebicin devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci e, se appropriato e possibile, devono considerare la consulenza per la conservazione dello sperma a causa della possibile sterilità irreversibile indotta dal trattamento.

Strebicin può causare amenorrea e menopausa precoce nelle donne.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Strebicin non influenza la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Somministrazione endovenosa.

Schema di somministrazione con dosaggio standard.

Nella monoterapia con Strebicin come agente antineoplastico, la dose raccomandata per adulti è di 60–90 mg/m² di superficie corporea, somministrata per iniezione endovenosa in 5–10 minuti, con intervalli di 21 giorni, in base allo stato del sangue/midollo osseo.

Schema di somministrazione con alte dosi.

Cancro del polmone.

Nella monoterapia ad alte dosi per il trattamento del cancro del polmone, Strebicin deve essere somministrato secondo gli schemi seguenti:

• carcinoma a piccole cellule del polmone in pazienti precedentemente non trattati: 120 mg/m² al giorno 1 ogni 3 settimane;
• carcinoma non a piccole cellule del polmone (epidermoide, squamoso e adenocarcinoma) in pazienti precedentemente non trattati: 135 mg/m² al giorno 1 oppure 45 mg/m² ai giorni 1, 2 e 3, ogni 3 settimane.

Cancro al seno.

Dosi fino a 135 mg/m² (in monoterapia con Strebicin) e fino a 120 mg/m² (in terapia combinata), somministrate ogni 3–4 settimane, si sono dimostrate efficaci e ben tollerate in pazienti con cancro al seno.

Nella terapia adiuvante del cancro al seno nelle fasi iniziali, le dosi raccomandate variano da 100 mg/m² a 120 mg/m² ogni 3–4 settimane.

Il farmaco deve essere somministrato per iniezione endovenosa in 5–10 minuti oppure per infusione endovenosa in non più di 30 minuti.

Si raccomanda l'uso di dosi inferiori (60–75 mg/m² oppure 105–120 mg/m² negli schemi ad alta dose) nei pazienti con riserva midollare ridotta a causa di precedenti trattamenti chemioterapici e/o radioterapici, nei pazienti anziani o nei pazienti con infiltrazione tumorale del midollo osseo. La dose totale per ciclo può essere suddivisa e somministrata per 2–3 giorni consecutivi.

Nell'uso in terapia combinata con altri agenti antineoplastici, le dosi di Strebicin devono essere opportunamente ridotte.

Poiché la via principale di eliminazione del farmaco è il sistema epatobiliare, nei pazienti con funzionalità epatica compromessa la dose di Strebicin deve essere ridotta per evitare un aumento della tossicità generale.

In generale, se il livello di bilirubina è compreso tra 1,4 e 3 mg/100 ml e il ritardo nel test con bromosulfaleina (BSF) è tra il 9% e il 15%, si raccomanda di somministrare metà della dose abituale.

Se invece i livelli di bilirubina e il ritardo BSF superano i valori sopra indicati, si raccomanda di somministrare un quarto della dose abituale.

Un lieve compromesso della funzionalità renale non costituisce una ragione sufficiente per modificare le dosi raccomandate, data la bassa escrezione renale di Strebicin.

Somministrazione intravesicale.

Nel trattamento di pazienti con carcinoma papillare a cellule transizionali, si raccomandano instillazioni settimanali di 50 mg, da ripetere per 8 settimane. In caso di tossicità locale (cistite chimica), è opportuno ridurre la dose a 30 mg. Nel trattamento del carcinoma in situ, la dose può essere aumentata fino a 80 mg in base alla tollerabilità individuale del paziente.

Per la prevenzione delle recidive dopo resezione transuretrale di tumori superficiali, si raccomandano instillazioni settimanali di 50 mg da ripetere per 4 settimane, seguite da instillazioni mensili della stessa dose per un anno completo.

Modalità di somministrazione.

Strebicin è inefficace per via orale e non deve essere somministrato per via intramuscolare né intratecale.

Somministrazione endovenosa.

La somministrazione endovenosa deve avvenire in 5–10 minuti attraverso un sistema per infusione endovenosa con flacone già collegato di soluzione fisiologica, assicurandosi preventivamente che l'ago sia correttamente inserito nella vena. Questa tecnica riduce il rischio di extravasazione del farmaco e permette il lavaggio della vena con soluzione di sodio cloruro 0,9% al termine della somministrazione. L'effusione di Strebicin dalla vena durante l'iniezione può causare lesioni tissutali e persino necrosi. La sclerosi venosa può verificarsi in seguito all'iniezione in vasi sottili o a iniezioni ripetute nella stessa vena.

Somministrazione intravesicale.

La soluzione di Strebicin, somministrata tramite catetere, deve rimanere nella vescica per 1 ora, dopo di che il paziente deve svuotare la vescica. Durante l'instillazione, il paziente deve girarsi da un lato all'altro per garantire un contatto più uniforme della soluzione con le pareti della vescica.

Popolazione pediatrica.

L'efficacia e la sicurezza del farmaco nel trattamento dei bambini non sono state studiate.

Sovradosaggio.

Uno svradosaggio acuto di epirubicina provoca grave mielosoppressione (principalmente leucopenia e trombocitopenia), tossicità gastrointestinale (principalmente mucosite) e complicanze cardiache acute. Sono stati riportati casi di insufficienza cardiaca latente associata all'uso di antracicline, che si manifesta da alcuni mesi a diversi anni dopo il completamento del trattamento (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»). I pazienti devono essere attentamente monitorati. In caso di comparsa di sintomi di insufficienza cardiaca, i pazienti devono essere trattati con terapie convenzionali.

Il trattamento è sintomatico. L'epirubicina non viene eliminata mediante dialisi.

Effetti indesiderati.

Durante il trattamento con Strebicin sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati con la seguente frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a ≤ 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a ≤ 1/1000), molto raro (≤ 1/10000), non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Negli oltre il 10 % dei pazienti possono manifestarsi effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati più comuni comprendono mielosoppressione, effetti avversi sul tratto gastrointestinale, anoressia e alopecia.

Tabella 2

Classe di sistema/organismo	Frequenza	Reazioni avverse
Infezioni e infestazioni	Frequente	Infezioni
	Sconosciuta	Shock settico, setticemia, polmonite
Neoplasie benigne, maligne e di etiologia sconosciuta (inclusi cisti e polipi)	Raro	Leucemia linfoblastica acuta, leucemia mieloide acuta
Disturbi del sistema emolinfopoietico	Molto frequente	Mielosoppressione (leucopenia, granulocitopenia, neutropenia, neutropenia febbrile, anemia)
	Non frequente	Trombocitopenia
	Sconosciuta	Emorragia e ipossia tissutale conseguente a mielosoppressione
Disturbi del sistema immunitario	Raro	Anafilassi
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Frequente	Anoressia, disidratazione
	Raro	Iperuricemia (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso»).
Disturbi neurologici	Raro	Vertigini
Disturbi della vista	Sconosciuta	Congiuntivite, cheratite
Disturbi cardiaci	Raro	Scompenso cardiaco congestizio (dispnea, edema, epatomegalia, ascite, edema polmonare, versamento pleurico, ritmo di galoppo), cardiotoxicità (modifiche ECG, aritmie, cardiomiopatia), tachicardia ventricolare, bradicardia, blocco atrioventricolare, blocco intraventricolare
Disturbi vascolari	Frequente	Flush
	Non frequente	Flebite, tromboflebite
	Sconosciuta	Shock, fenomeni tromboembolici, inclusa embolia polmonare
Disturbi gastrointestinali	Frequente	Mucosite, esofagite, stomatite, vomito, diarrea, nausea
	Sconosciuta	Erosione della mucosa orale, stomatite ulcerativa, dolore orale, bruciore della mucosa, emorragia orale e pigmentazione delle guance
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto frequente	Alopecia
	Raro	Orticaria
	Sconosciuta	Localmente tossico, eruzioni cutanee, prurito, alterazioni cutanee, eritema, vampate, iperpigmentazione della pelle e delle unghie, fotosensibilità, ipersensibilità della pelle irradiata (remissione degli effetti collaterali della radioterapia)
Disturbi renali e urinari	Molto frequente	Colore rosso dell'urina per uno o due giorni dopo l'amministrazione
Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie	Raro	Amenorrea, azoospermia
Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione	Frequente	Eritema in sede di infusione
	Raro	Malessere, astenia, febbre, brividi
	Sconosciuta	Flebosclerosi, dolore locale, cellulite grave, necrosi tissutale dopo somministrazione perivenosa accidentale
Esami diagnostici	Raro	Alterazioni dei livelli delle transaminasi
	Sconosciuta	Variazioni asintomatiche della frazione di eiezione del ventricolo sinistro
Complicazioni legate a lesioni, avvelenamento e disturbi nella procedura	Frequente	Si osserva cistite chimica, talvolta emorragica, sensazione di bruciore, poliuria dopo somministrazione intravesicale (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Somministrazione intravesicale

Poiché solo una piccola quantità di principio attivo viene riassorbita dopo somministrazione intravesicale, gravi reazioni avverse sistemiche, così come reazioni allergiche a questo medicinale, si verificano raramente. Di solito si osservano reazioni locali, come sensazione di bruciore e aumento della frequenza urinaria (polakiuria).

Occasionalmente può verificarsi cistite batterica o chimica (vedere sezione "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego"). Tali effetti indesiderati sono generalmente reversibili.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale, al riparo dalla luce, a una temperatura compresa tra 2 - 8 ºC.

Non congelare.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Strebicin non deve essere miscelato con eparina a causa dell'incompatibilità chimica, che può portare alla precipitazione.

Confezione.

25 ml o 100 ml di medicinale sono contenuti in flaconi di vetro scuro, chiusi con tappo di gomma e capsula di alluminio a pressione munita di tappo "flip-off" che garantisce il controllo della prima apertura.

1 flacone è confezionato in un astuccio di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

MAIYLAN LABORATORIES LIMITED (OTL)

MYLAN LABORATORIES LIMITED (OTL)

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Plot No. 284-B, Bommasandra Jigani Link Road, Industrial Area, Anekal Taluk, Bangalore, Karnataka 560105, India

Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

M.Biotech Ltd

Indirizzo del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9GH, Surrey, Regno Unito.