Spironolattone

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO SPIRONOLATTONE (SPIRONOLACTONE)

Composizione:

Principio attivo: spironolattone;

Ogni compressa contiene 25 mg, 50 mg o 100 mg di spironolattone;

Eccipienti:

compresse da 25 mg e da 100 mg: solfato di calcio diidrato, amido di mais, povidone 30, stearato di magnesio, aroma «Menta», Opadry White 03F180011 [idrossipropilmetilcellulosa, macrogol 8000, biossido di titanio (E 171)], ossido di ferro giallo (E 172);

compresse da 50 mg: solfato di calcio diidrato, amido di mais, povidone 30, stearato di magnesio, aroma «Menta», Opadry White 03F180011 [idrossipropilmetilcellulosa, macrogol 8000, biossido di titanio (E 171)].

Forma farmaceutica. Compresse rivestite.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 25 mg e da 100 mg: compresse rivestite, di colore dal giallo pallido al giallo, cilindri retti pieni con superfici terminali bombate;

compresse da 50 mg: compresse rivestite, di colore bianco o quasi bianco, cilindri retti pieni con superfici terminali bombate.

Categoria farmacoterapeutica. Farmaci che agiscono sul sistema cardiocircolatorio. Diuretici. Antagonisti dell'aldosterone e altri agenti risparmiatori di potassio. Antagonisti dell'aldosterone. Spironolattone.

Codice ATC C03D A01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica

Lo spironolattone è un antagonista specifico dell'aldosterone che agisce principalmente attraverso il legame competitivo ai recettori nel sito renale di scambio sodio-potassio dipendente dall'aldosterone nei tubuli distali. Lo spironolattone agisce come diuretico risparmiatore di potassio, inducendo un aumento dell'escrezione di sodio e acqua, conservando potassio e magnesio.

Agendo sui segmenti distali dei tubuli renali, lo spironolattone potenzia l'effetto dei comuni diuretici che agiscono principalmente nel segmento prossimale, aumentando così l'apporto di sodio nel segmento distale. Sotto l'influenza dell'aldosterone, il sodio viene riassorbito nel segmento distale del tubulo in cambio di potassio, riducendo così il diuresi. I diuretici stessi possono influenzare il metabolismo del glucosio e dell'acido urico. L'effetto diuretico dello spironolattone inizia gradualmente e raggiunge il massimo dopo circa 3 giorni. Dopo l'interruzione della terapia, l'effetto diuretico persiste per ulteriori 2-3 giorni.

Farmacocinetica.

Absorbimento

L'assunzione di cibo aumenta la biodisponibilità dello spironolattone incrementando l'assorbimento e, probabilmente, riducendo il metabolismo dello spironolattone durante il passaggio sistemico.

La biodisponibilità è > 90%.

Dopo somministrazione orale di 100 mg di spironolattone al giorno per 15 giorni a volontari sani assunti con il cibo, il valore di tmax è stato di 2,6 ore, Cmax di 80 ng/ml e t1/2 di 1,4 ore. Per il metabolita 7-alfa-(tiometil)-spironolattone, tmax è stato di 3,2 ore, Cmax di 391 ng/ml e t1/2 di 13,8 ore; per il canrenone, tmax è stato di 4,3 ore, Cmax di 181 ng/ml e t1/2 di 16,5 ore.

Distribuzione

Il legame dello spironolattone e del canrenone alle proteine plasmatiche è superiore al 90%.

Metabolismo

Dopo somministrazione orale, lo spironolattone viene rapidamente e completamente metabolizzato.

I due principali metaboliti attivi dello spironolattone sono il canrenone e il 7-alfa-(tiometil)-spironolattone.

Eliminazione

Lo spironolattone e i suoi metaboliti sono eliminati principalmente attraverso le urine e in misura minore attraverso la bile e le feci.

Lo spironolattone e i suoi metaboliti attraversano la barriera placentare. Il canrenone passa nel latte materno.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione essenziale

Lo spironolattone deve essere somministrato in associazione ad altri agenti antipertensivi quando i trattamenti convenzionali risultano inefficaci o provocano effetti indesiderati.

Ipertensione

Nel caso di secrezione aumentata di aldosterone, ipokaliemia e alcalosi metabolica.

Edemi nell'insufficienza cardiaca

Particolarmente nei pazienti in terapia con digitale e nei pazienti a rischio di ipokaliemia indotta da diuretici.

Cirrosi epatica con ascite

Questa condizione è spesso associata a livelli molto elevati di aldosterone.

Sindrome nefrotica

Quando le misure convenzionali, come limitazione dell'assunzione di acqua e sale e la terapia con diuretici comuni, non danno i risultati desiderati.

Edema idiopatico

In presenza di aldosteronismo secondario.

Iperaldosteronismo primario

Diagnosi e terapia.

Controindicazioni.

L'uso dello spironolattone è controindicato:

• nell'insufficienza renale acuta;
• nell'insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min);
• in caso di anuria;
• nella malattia di Addison;
• in caso di iperkaliemia;
• in caso di iponatriemia;
• in caso di somministrazione concomitante di eplerenone;
• in caso di ipersensibilità allo spironolattone o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• durante la gravidanza o l'allattamento.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

La combinazione di spironolattone con preparati di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, come amiloride, triamterene, sostituti del sale contenenti potassio, inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, antagonisti dei recettori dell'aldosterone, eplerenone, eparina, eparine a basso peso molecolare, indometacina, trimetoprim e altri farmaci iperkaliemizzanti può portare allo sviluppo di un'iperkaliemia pericolosa per la vita (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Lo spironolattone può potenziare l'effetto di altri diuretici e agenti antipertensivi. Pertanto, può essere necessario ridurre la dose di questi ultimi durante il trattamento con spironolattone.

Noradrenalina ed adrenalina: lo spironolattone riduce la sensibilità vascolare a noradrenalina ed adrenalina. Ciò deve essere tenuto in considerazione durante l'anestesia locale o generale con l'uso di questi farmaci.

Digossina: lo spironolattone può prolungare il tempo di emieliminazione della digossina; pertanto, in caso di somministrazione concomitante, è necessario ridurre la dose di digossina. Inoltre, lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato per prevenire un'intossicazione da digitale.

Influenza del farmaco sui risultati degli esami di laboratorio: può interferire con la determinazione della concentrazione plasmatica di digossina mediante metodi radioimmunologici, causando valori falsamente elevati, e può ostacolare la determinazione del cortisolo.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS): in alcuni pazienti, l'assunzione di FANS (ad esempio aspirina, indometacina, acido mefenamico) può ridurre l'effetto diuretico, natriuretico e antipertensivo dei diuretici, inibendo la sintesi intrarenale di prostaglandine; è stato inoltre dimostrato che riducono l'effetto diuretico dello spironolattone. La somministrazione concomitante di FANS e spironolattone aumenta il rischio di iperkaliemia.

Antipirina: lo spironolattone stimola il metabolismo dell'antipirina.

Inibitori dell'ACE e furosemide: la somministrazione contemporanea di spironolattone, inibitori dell'ACE e furosemide può causare insufficienza renale acuta.

Cloruro di ammonio, colestiramina: sono stati riportati casi di acidosi metabolica iperkaliemica con assunzione concomitante di spironolattone con cloruro di ammonio o colestiramina.

Carbenoxolone: la somministrazione concomitante di spironolattone e carbenoxolone può ridurre l'efficacia di entrambi i farmaci.

Neomicina: può rallentare l'assorbimento dello spironolattone.

Abiraterone: nell'uso concomitante, lo spironolattone si lega al recettore degli androgeni e può aumentare il livello dell'antigene prostatico specifico (PSA) nei pazienti con carcinoma della prostata in trattamento con abiraterone. L'uso concomitante con abiraterone non è raccomandato.

Mitotano: lo spironolattone può ridurre i livelli plasmatici di mitotano nei pazienti con carcinoma surrenalico in trattamento con mitotano.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Durante il trattamento con spironolattone, l'uso concomitante di integratori di potassio, diete ricche di potassio, altri diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio, inibitori dell'ACE, farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), antagonisti dell'angiotensina II, antagonisti recettoriali dell'aldosterone, eparina o eparine a basso peso molecolare, trimetoprim e altri farmaci o condizioni che causano iperkaliemia possono portare a una grave iperkaliemia, specialmente in caso di insufficienza renale.

In alcuni pazienti con cirrosi epatica scompensata, anche con funzionalità renale normale, è stato osservato un acidosi metabolica ipercloremica reversibile, solitamente associata a iperkaliemia.

È necessario prestare cautela nei pazienti predisposti ad acidosi e/o iperkaliemia a causa della patologia di base (ad esempio diabete mellito).

È indicato un controllo periodico dei livelli sierici di elettroliti e della funzionalità renale, specialmente nei pazienti di età avanzata e/o nei pazienti con insufficienza renale o epatica preesistente, a causa della possibile insorgenza di iperkaliemia, iponatriemia e aumento transitorio dell'azotemia (BUN).

Inoltre, è necessaria cautela in caso di alterazione della funzionalità renale di grado lieve (creatinina sierica da 1,2 mg/100 ml a 1,8 mg/100 ml oppure clearance della creatinina da 30 ml/min a 60 ml/min), ipotensione arteriosa e ipovolemia.

È necessario evitare una perdita di peso troppo rapida.

Iperkaliemia nei pazienti con insufficienza cardiaca grave

L'iperkaliemia può essere pericolosa per la vita. Nei pazienti con insufficienza cardiaca grave è necessario monitorare il livello di potassio nel siero.

Si deve evitare l'uso di diuretici risparmiatori di potassio. Si deve inoltre evitare l'uso di integratori orali di potassio nei pazienti il cui livello sierico di potassio è superiore a 3,5 mmol/l. Si raccomanda di monitorare i livelli di potassio e creatinina una settimana dopo l'inizio del trattamento o dopo un aumento del dosaggio, poi mensilmente per i primi tre mesi, successivamente quattro volte all'anno per un anno e poi ogni sei mesi. Il trattamento deve essere interrotto o sospeso se il livello sierico di potassio supera i 5 mmol/l oppure se il livello sierico di creatinina supera i 4 mg/dl.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Negli studi sugli animali, l'uso dello spironolattone ha determinato fenomeni di femminilizzazione degli organi sessuali della prole maschile. Pertanto, il medicinale non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che non sia strettamente necessario.

Allattamento.

Il canrenone, un metabolita dello spironolattone, può essere escreto nel latte materno. Pertanto, non è raccomandato somministrare spironolattone alle madri che allattano. In caso di necessità terapeutica, l'allattamento al seno deve essere interrotto.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

In alcuni pazienti sono stati osservati sonnolenza e capogiri, specialmente all'inizio del trattamento. Pertanto, all'inizio del trattamento si deve prestare cautela nella guida di autoveicoli e nell'uso di macchinari, quando l'attività comporta un rischio aumentato di infortuni, finché non sarà stabilita la reazione del paziente al medicinale.

Modalità e dosi di somministrazione.

Di norma, lo spironolattone viene somministrato in associazione con diuretici comuni, poiché l'effetto completo dello spironolattone non si manifesta prima del terzo giorno di trattamento. Negli adulti, la dose giornaliera può essere assunta in un'unica somministrazione o frazionata in più assunzioni. La dose di mantenimento deve sempre essere stabilita individualmente.

Ipertensione essenziale

La dose iniziale abituale negli adulti è di 50–100 mg al giorno, assunti in una singola dose o in due somministrazioni durante la giornata. È preferibile assumere lo spironolattone in combinazione con altri agenti antipertensivi. In casi gravi, la dose può essere aumentata ogni due settimane fino a 200 mg al giorno. L'efficacia del trattamento deve essere valutata non prima di due settimane, poiché l'effetto dello spironolattone spesso si manifesta con ritardo. Successivamente, si procede con un'adeguata titolazione individuale della dose. Nella terapia prolungata con spironolattone, è sempre indicata una riduzione della dose.

Terapia aggiuntiva nell'ipertensione arteriosa in caso di iperaldosteronismo, ipokaliemia e alcalosi metabolica

In combinazione con altri agenti antipertensivi, la dose iniziale è di 100 mg al giorno. Se necessario, la dose può essere aumentata fino a 200 mg al giorno nell'arco di due settimane.

Edemi nell'insufficienza cardiaca

La dose abituale negli adulti è di 100 mg al giorno. In casi complessi, la dose può essere aumentata fino a 200 mg al giorno. Dopo l'inizio del diuresi, si può tentare di ridurre la dose. Per la terapia di mantenimento, si prescrive solitamente da 25 a 100 mg al giorno (vedere la sezione «Caratteristiche di impiego» riguardo all'iperkaliemia nei pazienti con grave insufficienza cardiaca).

Cirrosi epatica con ascite

Se il rapporto Na/K nelle urine è superiore a 1, la dose giornaliera è di 100 mg. Se il rapporto è inferiore a 1, la dose del medicinale deve essere di 200–400 mg/giorno. Dopo la stabilizzazione del peso corporeo, si deve scegliere la dose minima possibile per la terapia di mantenimento, al fine di prevenire eventuali effetti indesiderati della terapia con diuretici.

Sindrome nefrotica

La dose abituale è di 100–200 mg al giorno. Lo spironolattone non ha effetto antiinfiammatorio e non influenza il processo patologico di base. Pertanto, lo spironolattone deve essere utilizzato solo nei casi in cui la limitazione dell'assunzione di liquidi e sale e l'uso di diuretici comuni si sono rivelati inefficaci.

Edema idiopatico

100 mg al giorno.

Diagnosi e terapia dell'iperaldosteronismo primario

Negli adulti che seguono una dieta normale, lo spironolattone può essere utilizzato come strumento diagnostico iniziale in presenza dei primi segni di iperaldosteronismo primario.

Test a breve termine

400 mg di spironolattone al giorno per 4 giorni. Se il livello di potassio nel siero aumenta durante l'assunzione di spironolattone e diminuisce dopo l'interruzione, si deve considerare la diagnosi di iperaldosteronismo primario.

Test a lungo termine

400 mg di spironolattone al giorno per 3–4 settimane. La correzione dell'ipokaliemia e dell'ipertensione arteriosa indica un possibile iperaldosteronismo primario. Dopo che ulteriori esami hanno confermato la diagnosi di iperaldosteronismo, lo spironolattone può essere prescritto in dosi da 100 a 400 mg al giorno in preparazione all'intervento chirurgico.

Nei pazienti non operabili, la dose di spironolattone deve essere titolata individualmente alla dose minima efficace.

Ipokaliemia

Per correggere la carenza di potassio indotta dall'assunzione di diuretici o quando l'assunzione orale di potassio è controindicata: 25–100 mg al giorno.

Nei bambini.

Edemi nei bambini

La dose iniziale è di 1,5–3,0 mg/kg di peso corporeo al giorno, suddivisa in più somministrazioni. Il dosaggio deve essere aggiustato in base alla risposta al trattamento e alla tollerabilità.

È possibile preparare una sospensione frantumando le compresse di spironolattone da 25 mg, sciogliendole in una piccola quantità di glicerina e successivamente diluendole in uno sciroppo. La stabilità della sospensione è garantita per 1 mese se conservata in frigorifero.

Sovradosaggio.

Sintomi

Uno svradosaggio acuto di spironolattone può causare sintomi come nausea, vomito, sonnolenza, confusione mentale, eruzioni maculopapulari o eritematose, diarrea. Può verificarsi uno squilibrio elettrolitico (ad esempio iperkaliemia, iponatriemia) o disidratazione.

Inoltre, possono verificarsi disturbi della formazione e della conduzione degli impulsi cardiaci (ad esempio blocco atrioventricolare, fibrillazione atriale, fibrillazione ventricolare, arresto cardiaco) e alterazioni dell'ECG (onde T alte e progressivo allargamento del complesso QRS).

Trattamento

Devono essere adottate misure sintomatiche e di supporto. Indurre il vomito o lavare lo stomaco. Non esiste un antidoto specifico. Trattare la disidratazione, lo squilibrio elettrolitico e l'ipotensione con terapie standard. L'iperkaliemia può essere trattata con somministrazione rapida di glucosio (20–50%) e insulina normale (0,25–0,5 UI/g di glucosio). Possono essere utilizzati anche diuretici che favoriscono l'escrezione di potassio e resine a scambio ionico. È necessario interrompere l'assunzione di spironolattone e limitare l'apporto di potassio (inclusi alimenti contenenti potassio).

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse più comuni nei pazienti trattati con spironolattone sono state iperkaliemia e ginecomastia. Tutte le reazioni avverse clinicamente significative osservate negli studi clinici e durante l'uso post-marketing dello spironolattone sono elencate di seguito per sistemi e organi secondo il Dizionario Medico per l'Attività Regolatoria (MedDRA), utilizzando le definizioni di frequenza di MedDRA: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Neoplasie benigne, maligne e non specificate (incluse cisti e polipi): non comune – negli uomini: neoplasie benigne della mammella.

Sistema emolinfopoietico: raro – leucopenia (inclusa agranulocitosi), trombocitopenia, eosinofilia nei pazienti con cirrosi epatica.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: non comune – iperkaliemia potenzialmente letale (vedere sotto gli effetti indesiderati a carico del cuore), iponatriemia, acidosi (lo spironolattone può indurre o aggravare un'acidosi metabolica ipercloremica), aumento dei livelli di urea o dell'azotemia e della creatinina, aumento dei livelli di acido urico.

È possibile un'iponatriemia, specialmente dopo un eccessivo consumo di liquidi. Le alterazioni elettrolitiche possono manifestarsi come aritmie cardiache, affaticamento, debolezza muscolare generalizzata, tensione muscolare (ad es. crampi agli arti inferiori) o capogiri.

Sistema nervoso: comune – confusione mentale, capogiri; non comune – cefalea, sonnolenza, letargia, atassia.

Cuore: comune – iperkaliemia pericolosa (soprattutto nei pazienti con compromissione renale), che può causare aritmia cardiaca e paralisi iperkaliemica.

Vasi sanguigni: raro – vasculite.

Apparato gastrointestinale: comune – nausea; non comune – disturbi gastrointestinali come diarrea e crampi, vomito; raro – gastrite, emorragia della mucosa gastrica, ulcere.

Fegato e vie biliari: raro – ittero, epatite, epatotossicità con aumento degli enzimi epatici.

Pelle e tessuto sottocutaneo: comune – prurito, eruzioni eritematose o maculopapulari; non comune – eritema anulare, orticaria, alopecia, ipertricosi, irsutismo, alterazioni cutanee simili al lupus eritematoso e al lichen planus; frequenza non nota – sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS).

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: comune – crampi muscolari agli arti inferiori; raro – osteomalacia.

Renali e delle vie urinarie: comune – insufficienza renale acuta.

Organi riproduttivi e ghiandole mammarie: comune – ginecomastia prevalentemente reversibile (l'insorgenza dipende dalla dose e dalla durata del trattamento), negli uomini: mastodinia; non comune – disfunzione erettile, impotenza, riduzione della mobilità e del numero degli spermatozoi, alterazioni del libido; nelle donne: irregolarità mestruali o amenorrea, emorragie post-menopausali, mastodinia.

Disturbi generali e condizioni nel sito di somministrazione: comune – malessere; frequenza non nota – febbre. In alcuni casi possono verificarsi alterazioni irreversibili della voce, ad esempio raucedine, e nelle donne anche un abbassamento del tono vocale.

Segnalazione degli effetti indesiderati. La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio nell'uso di questo medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 30 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. 10 compresse in un blister; 2, 3 o 5 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. PrAT «Tehnolog».

Indirizzo del produttore e sede operativa. Ucraina, 20300, Oblast' di Cherkasy, città di Uman', via Stara Prorizna, 8.