Solanta®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE SOLANTA® (SOOLANTRA®)

Composizione:

Principio attivo: ivermectina;

1 g di crema contiene 10 mg di ivermectina;

Eccipienti: glicerina; isopropil palmitato; copolimero acrilico tipo B; dimeticona 20 Cst; edetato disodico; acido citrico monoidrato; alcool cetilico; alcool stearilico; etere macrogolo cetostearilico; stearato di sorbitano; metilparaidrossibenzoato (E 218); propilparaidrossibenzoato (E 216); fenossietanolo; propilenglicole; alcool oleilico; idrossido di sodio; acqua depurata.

Forma farmaceutica. Crema.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: crema da bianca a giallo pallido.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati dermatologici. Altri preparati dermatologici.

Codice ATC D11AX22.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

L'ivermectina appartiene alla classe degli avermectini. Gli avermectini esercitano un'azione antiinfiammatoria inibendo la produzione di citochine infiammatorie indotta da lipopolisaccaridi. Le proprietà antiinfiammatorie dell'ivermectina, quando applicata sulla cute, sono state osservate in modelli animali di infiammazione cutanea. L'ivermectina determina inoltre la morte dei parassiti principalmente legandosi in modo selettivo e con elevata affinità ai canali del cloro dipendenti dal glutammato, presenti nelle cellule nervose e muscolari degli invertebrati. Il meccanismo d'azione esatto della crema Solanta® nel trattamento delle lesioni infiammatorie della rosacea non è noto, ma potrebbe essere correlato all'effetto antiinfiammatorio dell'ivermectina e alla morte del parassita Demodex, che è stato indicato come uno dei fattori dell'infiammazione cutanea.

Efficacia e sicurezza clinica

In due studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, con disegno identico, è stato valutato il trattamento delle lesioni infiammatorie della rosacea con la crema Solanta®, applicata una volta al giorno prima di andare a dormire. Gli studi hanno coinvolto 1.371 pazienti di età pari o superiore a 18 anni, ai quali è stata applicata la crema Solanta® o un placebo una volta al giorno per 12 settimane.

Nel complesso, il 96% dei partecipanti era di razza caucasica e il 67% erano donne. Secondo la scala di Valutazione Globale dell'Investigatore (Investigator Global Assessment - IGA) a cinque punti, all'inizio dello studio le lesioni erano classificate come moderate (IGA = 3) nel 79% dei partecipanti e gravi (IGA = 4) nel 21%.

Gli endpoint primari secondari in entrambi gli studi clinici erano la percentuale di successo del trattamento sulla base della valutazione secondo la scala IGA (percentuale di pazienti classificati come "puliti" o "quasi puliti" alla settimana 12) e la riduzione assoluta del numero di lesioni infiammatorie rispetto al basale. La scala IGA si basa sulle definizioni riportate nella Tabella 1.

Tabella 1

Scala di valutazione globale dell'investigatore (IGA)

I risultati di entrambi gli studi clinici hanno dimostrato che la crema Solanta®, applicata una volta al giorno ogni giorno per 12 settimane, superava in modo significativo il placebo sia per frequenza di successo terapeutico secondo la scala IGA che per variazioni assolute nel numero di lesioni infiammatorie (p < 0,001, vedere tab. 2).

La tabella seguente riporta i parametri di efficacia ottenuti nei due studi.

Tabella 2

Risultati secondo i parametri di efficacia

Il prodotto Solanta® ha mostrato un'efficacia statisticamente superiore rispetto al placebo per quanto riguarda gli endpoint primari secondari concomitanti, con un effetto terapeutico percepibile già dopo 4 settimane (p < 0,05).

La scala IGA è stata utilizzata per valutare i pazienti durante il periodo di estensione di 40 settimane di entrambi gli studi clinici e la percentuale di pazienti trattati con il prodotto Solanta® che hanno raggiunto un punteggio pari a 0 o 1 sulla scala IGA è continuata a crescere fino alla settimana 52. Il tasso di successo (IGA = 0 o 1) alla settimana 52 è stato del 71% e del 76% negli studi 1 e 2 rispettivamente.

L'efficacia e la sicurezza di questo medicinale per il trattamento delle lesioni infiammatorie della rosacea sono state inoltre valutate in uno studio clinico randomizzato, in cieco per gli sperimentatori, con controllo attivo. Lo studio è stato condotto su 962 pazienti di età pari o superiore a 18 anni, trattati per 16 settimane con il prodotto Solanta® una volta al giorno oppure con metronidazolo in crema 7,5 mg/g due volte al giorno. In questo studio, il 99,7% dei partecipanti era di razza caucasica, il 65,2% erano donne; all'inizio dello studio, secondo la scala IGA, l'83,3% dei partecipanti presentava lesioni moderate (IGA = 3) e il 16,7% lesioni gravi (IGA = 4).

I risultati di questo studio hanno dimostrato che il prodotto Solanta® era statisticamente superiore al metronidazolo in crema 7,5 mg/g per quanto riguarda l'endpoint primario di efficacia (riduzione percentuale media delle lesioni infiammatorie): dopo 16 settimane di trattamento, si è osservata una riduzione di questo parametro rispetto al basale rispettivamente nell'83,0% e nel 73,7% dei pazienti nei gruppi ivermectina e metronidazolo (p < 0,001). Il vantaggio del prodotto Solanta® dopo 16 settimane è stato inoltre confermato dai tassi di risposta terapeutica secondo la scala IGA e dalle variazioni assolute del numero di lesioni infiammatorie (endpoint secondari; p < 0,001).

Complessivamente, circa 300 partecipanti di età pari o superiore a 65 anni hanno preso parte a tutti gli studi clinici di questo medicinale. Non sono state osservate differenze significative nel profilo di efficacia e sicurezza tra i pazienti anziani e quelli di età compresa tra 18 e 65 anni.

Il profilo di sicurezza descritto nella sezione «Effetti indesiderati» è rimasto stabile anche con un uso a lungo termine, come osservato durante periodi di trattamento prolungati fino a un anno.

Trattamento con ivermectina in combinazione con doxiciclina in capsule a rilascio modificato da 40 mg.

Nello studio clinico ANSWER è stata valutata l'efficacia relativa del trattamento con Solanta (IVM) in combinazione con doxiciclina in capsule a rilascio modificato da 40 mg (DMR) rispetto a IVM più placebo (PBO) nel trattamento della rosacea grave. Si è trattato di uno studio randomizzato, in cieco, controllato, a gruppi paralleli, della durata di 12 settimane, condotto su 273 soggetti di sesso maschile e femminile di età ≥ 18 anni con 20-70 lesioni infiammatorie (papule e pustole) sul viso e un punteggio IGA = 4.

L'endpoint primario di efficacia era la variazione percentuale del numero di lesioni infiammatorie alla settimana 12 rispetto al basale. Una riduzione percentuale media significativamente maggiore del numero di lesioni infiammatorie è stata osservata nei pazienti del gruppo IVM + DMR rispetto a quelli del gruppo IVM + PBO (media ± deviazione standard: -80,29 ± 21,65% vs -73,56 ± 30,52%; p = 0,032).

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinunciato all’obbligo di presentare i risultati degli studi con il prodotto Solanta® in tutte le sottopopolazioni pediatriche con forma papulo-pustolosa di rosacea.

Farmacocinetica.

Assorbimento

L’assorbimento dell’ivermectina dal prodotto Solanta® è stato valutato in uno studio clinico su adulti con forma papulo-pustolosa grave di rosacea, in condizioni di massimo utilizzo. A stato stazionario (dopo 2 settimane di trattamento), la concentrazione plasmatica media più elevata di ivermectina (± deviazione standard) è stata raggiunta entro 10 ± 8 ore dopo la somministrazione della dose (Cmax 2,1 ± 1,0 ng/ml, intervallo 0,7–4,0 ng/ml), mentre l’area media sotto la curva (AUC0-24h) più elevata (± deviazione standard) è stata di 36 ± 16 ng·h/ml (intervallo: 14–75 ng·h/ml). Dopo due settimane di trattamento, l’esposizione sistemica all’ivermectina ha raggiunto un plateau (a stato stazionario). Durante i periodi di trattamento più lunghi previsti negli studi di fase 3, l’esposizione sistemica all’ivermectina è risultata simile a quella osservata dopo due settimane di trattamento. A stato stazionario, l’esposizione sistemica all’ivermectina (AUC0-24h 36 ± 16 ng·h/ml) è risultata inferiore rispetto all’esposizione dopo una singola dose orale di ivermectina 6 mg in volontari sani (AUC0-24h 134 ± 66 ng·h/ml).

Distribuzione

In uno studio in vitro, si è dimostrato che l’ivermectina si lega alle proteine plasmatiche per oltre il 99%, principalmente all’albumina sierica umana. Non è stato osservato un significativo legame dell’ivermectina con gli eritrociti.

Metabolismo

Negli studi in vitro con microsomi epatici umani ed enzimi CYP450 ricombinanti, si è dimostrato che l’ivermectina viene metabolizzata principalmente dagli enzimi CYP3A4.

Negli studi in vitro si è osservato che l’ivermectina non inibisce gli isoenzimi del citocromo P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4, 4A11 e 2E1. Nei colture di epatociti umani, l’ivermectina non induce l’espressione degli enzimi CYP450 (1A2, 2B6, 2C9 e 3A4).

In uno studio clinico farmacocinetico con massimo utilizzo dell’ivermectina sono stati identificati due metaboliti principali, successivamente studiati negli studi clinici di fase 2 (3’’-O-dimetilivermectina e 4α-idrossiivermectina). Come il composto originale, anche i metaboliti hanno raggiunto lo stato stazionario entro 2 settimane di trattamento, senza segni di accumulo durante 12 settimane. Inoltre, l’esposizione sistemica ai metaboliti (calcolata mediante Cmax e AUC) a stato stazionario è risultata significativamente inferiore rispetto a quella osservata dopo somministrazione orale di ivermectina.

Eliminazione

In uno studio clinico farmacocinetico con massimo utilizzo dell’ivermectina, in pazienti che hanno applicato il medicinale sulla cute una volta al giorno per 28 giorni, la semivita terminale media è risultata di 6 giorni (valore medio di 145 ore, intervallo 92–238 ore). L’eliminazione dopo l’applicazione topica del prodotto Solanta® dipende dall’assorbimento. La farmacocinetica dell’ivermectina in pazienti con insufficienza renale o epatica non è stata studiata.

Dati preclinici di sicurezza

Negli studi di ripetuta somministrazione su animali per un periodo fino a 9 mesi con applicazione topica di crema di ivermectina 10 mg/g, non sono stati osservati effetti tossici né segni di tossicità locale a livelli di esposizione sistemica riscontrati nell’uso clinico.

Negli esperimenti in vitro e in vivo, l’ivermectina non ha mostrato effetti genotossici. In uno studio di cancerogenicità di due anni con applicazione topica di crema di ivermectina 10 mg/g su animali, non è stata osservata un’incidenza aumentata di tumori.

Negli studi di tossicità sulla funzione riproduttiva, dopo somministrazione orale di ivermectina, sono stati osservati effetti teratogeni nei ratti (labio leporino) e nei conigli (deformità del carpo) con dosi elevate (il margine di esposizione rispetto al NOAEL era almeno 70 volte superiore rispetto ai livelli clinici).

La tossicità neonatale osservata negli studi con somministrazione orale su animali non era correlata all’esposizione in utero, ma all’esposizione postnatale attraverso il latte materno, che determinava alte concentrazioni di ivermectina nei tessuti cerebrali e nel plasma della prole. La crema di ivermectina 10 mg/g ha causato irritazione cutanea, sensibilizzazione e fotosensibilizzazione negli animali, ma non ha indotto effetti fototossici.

Valutazione del rischio ecologico (VRE)

L’ivermectina è una sostanza altamente tossica per gli invertebrati ed è stato identificato un rischio per l’ambiente acquatico, i sedimenti e l’ambiente terrestre. Devono essere adottate adeguate misure di sicurezza per prevenire l’inquinamento dell’ambiente, in particolare dell’ambiente acquatico.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento locale delle lesioni infiammatorie causate da rosacea (forma papulopustolosa) negli adulti.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'ingrediente attivo o a qualsiasi eccipiente del medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati effettuati studi di interazione farmacologica.

L'uso concomitante della crema Solanta® con altri medicinali per il trattamento locale o sistemico della rosacea non è stato studiato.

Studi in vitro hanno dimostrato che l'ivermectina è metabolizzata principalmente dal enzima CYP3A4. Pertanto, l'ivermectina deve essere usata con cautela in concomitanza con inibitori potenti del CYP3A4, poiché l'esposizione sistemica al principio attivo potrebbe aumentare in modo significativo.

Caratteristiche d'impiego.

Nei pazienti è possibile un peggioramento temporaneo della rosacea dovuto alla morte degli acari del genere Demodex, che di solito si risolve entro 1 settimana continuando il trattamento.

In caso di aggravamento dello stato del paziente fino a un livello grave con sviluppo di reazioni cutanee evidenti, il trattamento deve essere interrotto.

L'effetto della crema Solanta® nei pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica non è stato studiato.

Questo medicinale contiene:

• alcool cetilico e alcool stearilico, che possono causare reazioni locali sulla cute (ad esempio dermatite da contatto);
• metil paraidrossibenzoato (E 218) e propil paraidrossibenzoato (E 216), che possono causare reazioni allergiche (possibilmente ritardate);
• propilenglicole, che può causare irritazione cutanea.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Non vi sono informazioni o i dati sono limitati riguardo all'uso topico di ivermectina in donne in gravidanza. Gli studi sulla tossicità per la funzione riproduttiva dopo somministrazione orale di ivermectina hanno dimostrato che l'ivermectina ha un effetto teratogeno negli animali; tuttavia, a causa della bassa esposizione sistemica del principio attivo dopo applicazione topica alla dose raccomandata, la probabilità di danni all'embrione umano è ridotta. La crema Solanta® non è raccomandata durante la gravidanza.

Allattamento

Dopo somministrazione orale, l'ivermectina viene escreta in bassa concentrazione nel latte materno umano. L'escrezione nel latte materno umano dopo applicazione topica non è stata studiata. I dati farmacocinetici/tossicologici disponibili sugli animali indicano comunque l'escrezione dell'ivermectina nel latte materno. Il rischio per il neonato durante l'allattamento non può essere escluso. È necessario prendere una decisione riguardo all'interruzione dell'allattamento o all'interruzione/astensione dal trattamento con la crema Solanta®, valutando attentamente i benefici dell'allattamento per il bambino e quelli del trattamento per la madre.

Funzione riproduttiva

Non vi sono dati sull'effetto dell'ivermectina sulla funzione riproduttiva nell'uomo. Negli animali non è stato osservato alcun effetto dell'ivermectina sull'accoppiamento o sulla fertilità.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di veicoli a motore o nell'uso di macchinari.

La crema Solanta® non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Dosaggio

Il medicinale deve essere applicato una volta al giorno, ogni giorno per tutta la durata del trattamento, ma non oltre 4 mesi. Il ciclo di trattamento può essere ripetuto.

La crema Solanta® può essere utilizzata come monoterapia o in combinazione con altre terapie.

In assenza di miglioramenti dopo 3 mesi di trattamento, il trattamento deve essere interrotto.

Gruppi di pazienti particolari

Disfunzione renale

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.

Disfunzione epatica

Utilizzare con cautela nei pazienti con grave insufficienza epatica.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nella popolazione geriatrica.

Modalità di somministrazione

La crema Solanta® è destinata esclusivamente all'applicazione cutanea sul viso.

Applicare una piccola quantità di medicinale (delle dimensioni di un pisello) su ciascuna delle cinque aree del viso: fronte, mento, naso e entrambe le guance. Distribuire il prodotto uniformemente in uno strato sottile su tutta la superficie del viso, evitando la zona degli occhi, delle labbra e le mucose.

Dopo l'applicazione del medicinale, lavare immediatamente le mani.

I prodotti cosmetici possono essere applicati solo dopo che la crema si è completamente asciugata.

Bambini

La sicurezza ed efficacia della crema Solanta® nei bambini (di età inferiore ai 18 anni) non sono state studiate. I dati non sono disponibili.

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con la crema Solanta®.

In caso di contatto accidentale o significativo con quantità sconosciute di prodotti veterinari contenenti ivermectina, o in caso di ingestione, inalazione, iniezione o esposizione cutanea, gli effetti indesiderati più comunemente riportati includono: eruzioni cutanee, edema, cefalea, vertigini, astenia, nausea, vomito e diarrea. Altri effetti avversi riportati comprendono: convulsioni, atassia, dispnea, dolore addominale, parestesie, orticaria e dermatite da contatto.

In caso di ingestione accidentale del medicinale, si deve praticare una terapia di supporto, che, a seconda delle indicazioni, può includere somministrazione parenterale di liquidi ed elettroliti, supporto respiratorio (se necessario, ossigeno e ventilazione meccanica) e farmaci vasopressori in caso di ipotensione clinicamente significativa. Se necessario, per prevenire l'assorbimento della sostanza ingerita, si deve indurre artificialmente il vomito e/o effettuare lavanda gastrica il più rapidamente possibile, e si possono somministrare purganti e adottare altre misure usuali in caso di intossicazione.

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più comunemente riportate sono state sensazione di bruciore cutaneo, irritazione cutanea, prurito e secchezza della pelle. La frequenza di insorgenza di queste reazioni era ≤ 1% nei pazienti trattati con questo medicinale durante gli studi clinici.

Tali reazioni avverse sono generalmente di intensità lieve o moderata e tendono a diminuire con la prosecuzione del trattamento.

Non è stata osservata una differenza clinicamente significativa nel profilo di sicurezza dell'uso di questo medicinale nei pazienti di età compresa tra 18 e 65 anni e nei pazienti di età superiore a 65 anni.

Le reazioni avverse riportate negli studi clinici sono classificate per sistemi e organi e per frequenza, secondo le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili) (vedi tab. 3).

Tabella 3

Effetti indesiderati

* Dati ottenuti nel periodo post-registrazione.

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di effettuare un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio nell'uso di questo medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale tramite il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

2 anni.

Dopo la prima apertura del tubo, il medicinale è utilizzabile entro 6 mesi.

Condizioni di conservazione.

Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

30 g in un tubo; un tubo in una scatola di cartone.

Categoria di dispensazione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

LABORATOIRES GALDERMA.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

ZI Mondesir, 74540 ALBY-SUR-CHERAN, Francia.