Sofiti®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE SOFITI®

Composizione:

Principi attivi: etinilestradiolo, dienogest;

1 compressa rivestita con film (bianca) contiene: etinilestradiolo 0,03 mg, dienogest 2 mg;

Eccipienti: lattosio monoidrato, amido di mais, povidone K-30, magnesio stearato vegetale; rivestimento: ipromellosa 2910, polietilenglicole, biossido di titanio (E 171).

1 compressa rivestita con film, placebo (verde) contiene: lattosio monoidrato, amido di mais, povidone K-30, silice colloidale anidra, magnesio stearato; rivestimento: ipromellosa 2910, triacetina (E1518), polisorbato, biossido di titanio (E 171), FD&C Blue 2 Aluminium Lake (E 132), ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rotonde bianche senza incisioni; placebo: compresse rotonde verdi.

Gruppo farmacoterapeutico. Contraccettivi ormonali sistemici. Progestinici ed estrogeni, combinazioni fisse. Dienogest ed etinilestradiolo.

Codice ATC G03A A16.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Tutti i metodi ormonali di contraccezione si caratterizzano per un indice di fallimento contraccettivo molto basso quando utilizzati secondo le istruzioni. L'indice di fallimento contraccettivo può essere più elevato se il contraccettivo viene utilizzato in modo non conforme alle istruzioni (ad esempio, saltando l'assunzione delle compresse).

Negli studi condotti, è stato calcolato il seguente indice di Pearl:

• indice di Pearl non aggiustato: 0,454 (limite superiore dell'intervallo di confidenza (IC) al 95 %: 0,701);
• indice di Pearl aggiustato: 0,182 (limite superiore dell'IC al 95 %: 0,358).

Sofiti® è un contraccettivo orale combinato (COC) contenente etinilestradiolo e il progestinico dienogest.

L'effetto contraccettivo di Sofiti® si basa sull'interazione di diversi fattori, tra cui i più importanti sono l'inibizione dell'ovulazione e il cambiamento della secrezione cervicale.

Il dienogest è un derivato del nortestosterone con un'affinità in vitro per i recettori del progesterone da 10 a 30 volte inferiore rispetto ad altri progestinici sintetici. I dati in vivo ottenuti sugli animali indicano una forte attività progestinica e una significativa attività antiandrogenica. Il dienogest non mostra attività androgenica, mineralcorticosteroidea o glucocorticosteroidea significativa in vivo.

La dose di dienogest necessaria per inibire l'ovulazione è di 1 mg/giorno.

L'uso di COC ad alto dosaggio (50 µg di etinilestradiolo) riduce il rischio di cancro all'endometrio e alle ovaie. Se questo effetto si estenda ai COC a basso dosaggio, non è ancora chiaro.

Farmacocinetica.

Etinilestradiolo

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, l'etinilestradiolo viene rapidamente e completamente assorbito. La concentrazione massima nel siero è di circa 67 pg/ml e viene raggiunta entro 1,5-4 ore. Durante l'assorbimento e il primo passaggio epatico, l'etinilestradiolo subisce un intenso metabolismo di primo passaggio, che determina una biodisponibilità orale media di circa il 44 %.

Distribuzione. L'etinilestradiolo si lega fortemente, ma in modo non specifico, all'albumina sierica (circa il 98 %) e induce un aumento della concentrazione sierica della globulina legante gli steroidi sessuali (SHBG). Il volume apparente di distribuzione dell'etinilestradiolo è di circa 2,8-8,6 l/kg.

Metabolismo. L'etinilestradiolo subisce una coniugazione presistemica nella mucosa intestinale e nel fegato. Il metabolismo principale avviene attraverso idrossilazione aromatica, ma si formano anche numerosi metaboliti idrossilati e metilati, sia liberi che coniugati con glucuronidi e solfati. La clearance è di 2,3-7 ml/min/kg.

Eliminazione. Il livello di etinilestradiolo nel siero decresce in modo bifasico, con emivite di eliminazione di circa 1 ora e 10-20 ore rispettivamente. L'etinilestradiolo non viene escreto in forma invariata; i suoi metaboliti vengono eliminati con le urine e la bile in rapporto 4:6. L'emivita dei metaboliti è di circa un giorno.

Condizione di equilibrio. La condizione di equilibrio si raggiunge nella seconda metà del ciclo di assunzione, quando la concentrazione di etinilestradiolo nel siero è circa doppia rispetto a quella ottenuta dopo una singola dose.

Diènogest.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, il dienogest viene rapidamente e completamente assorbito. La concentrazione massima nel siero viene raggiunta entro 2,5 ore dopo una singola assunzione orale e corrisponde a 51 ng/ml. La biodisponibilità assoluta del dienogest in combinazione con etinilestradiolo è di circa il 96 %.

Distribuzione. Il dienogest si lega all'albumina sierica e non si lega alla SHBG né alla globulina legante i corticosteroidi (CBG). Solo il 10 % della concentrazione totale di dienogest nel siero è presente in forma libera, mentre il 90 % è legato in modo non specifico all'albumina. L'aumento indotto dall'etinilestradiolo dei livelli di SHBG non influenza il legame del dienogest alle proteine sieriche. Il volume apparente di distribuzione del dienogest varia tra 37 e 45 l.

Metabolismo. Il dienogest viene principalmente metabolizzato attraverso idrossilazione e coniugazione, formando metaboliti principalmente privi di attività endocrina. Questi metaboliti vengono rapidamente eliminati dal plasma in modo tale che nel plasma non si riscontrino metaboliti attivi, ma solo dienogest in forma invariata. La clearance totale è di circa 3,6 l/ora dopo una singola somministrazione.

Eliminazione. Il livello di dienogest nel siero decresce con un'emivita di eliminazione di circa 9 ore. Solo una piccola quantità di dienogest viene escreta renale in forma invariata. Dopo somministrazione orale di una dose di 0,1 mg/kg di peso corporeo, il rapporto tra escrezione renale e fecale è di 3,2. Circa l'86 % della dose somministrata viene eliminato entro 6 giorni, con circa il 42 % escreto nelle urine entro le prime 24 ore.

Condizione di equilibrio. La farmacocinetica del dienogest non dipende dal livello di SHBG. Con l'assunzione giornaliera, la concentrazione della sostanza nel siero aumenta di 1,5 volte, raggiungendo uno stato di equilibrio dopo 4 giorni di trattamento.

Dati preclinici di sicurezza

Gli studi preclinici con etinilestradiolo e dienogest hanno evidenziato effetti estrogenici e progestinici attesi.

I risultati degli studi preclinici standard di tossicità a ripetute somministrazioni, genotossicità, cancerogenicità e tossicità riproduttiva non indicano rischi specifici per l'uomo. Tuttavia, va notato che gli steroidi sessuali possono favorire la crescita di tessuti e tumori ormono-dipendenti già esistenti.

Gli studi di valutazione del rischio ecologico hanno mostrato che etinilestradiolo e dienogest possono potenzialmente rappresentare un pericolo per l'ambiente acquatico (vedere la sezione «Misure di sicurezza particolari»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Contraccezione orale.

Controindicazioni.

I contraccettivi ormonali combinati (COC) non devono essere utilizzati in presenza di una qualsiasi delle condizioni elencate di seguito. Se una qualsiasi di queste condizioni insorge per la prima volta durante l’uso dei COC, il trattamento deve essere immediatamente interrotto.

• Presenza o rischio di tromboembolia venosa (TEV):
  • tromboembolia venosa attuale (durante terapia con anticoagulanti) o anamnesi di tromboembolia venosa (ad esempio trombosi venosa profonda (TVP), embolia polmonare (EP));
  • predisposizione ereditaria o acquisita nota alla tromboembolia venosa, come resistenza alla proteina C attivata (inclusa la mutazione del fattore V di Leiden), carenza di antitrombina III, carenza di proteina C, carenza di proteina S;
  • interventi chirurgici maggiori con prolungata immobilizzazione (vedi sezione «Precauzioni particolari d’uso»);
  • alto rischio di tromboembolia venosa dovuto alla presenza di multipli fattori di rischio (vedi sezione «Precauzioni particolari d’uso»).
• Presenza o rischio di tromboembolia arteriosa (TEA):
  • tromboembolia arteriosa attuale o anamnesi di tromboembolia arteriosa (ad esempio infarto miocardico) o presenza di sintomi prodromici (ad esempio angina pectoris);
  • alterazioni dell’irrorazione cerebrale attuali o anamnesi di ictus, presenza di sintomi prodromici (ad esempio attacco ischemico transitorio (AIT));
  • predisposizione ereditaria o acquisita nota alla tromboembolia arteriosa, come iperomocisteinemia e anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anti-cardiolipina, anticoagulante del lupus);
  • emicrania con sintomi neurologici focali in anamnesi;
  • alto rischio di tromboembolia arteriosa dovuto alla presenza di multipli fattori di rischio (vedi sezione «Precauzioni particolari d’uso») o di un singolo fattore di rischio grave, come:
    • diabete mellito con complicanze vascolari;
    • grave ipertensione arteriosa;
    • grave dislipoproteinemia.
• Pancreatite attuale o in anamnesi, associata a grave ipertrigliceridemia.
• Grave malattia epatica attuale o in anamnesi, finché i parametri di funzionalità epatica non tornano alla normalità.
• Presenza attuale o in anamnesi di tumori epatici (benigni o maligni).
• Neoplasie maligne note o sospette (ad esempio degli organi riproduttivi o della mammella), dipendenti dagli ormoni sessuali.
• Gravidanza accertata o sospetta.
• Emorragia vaginale di etiologia sconosciuta.
• Ipersensibilità nota ai principi attivi o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Il medicinale Sofiti® è controindicato in caso di somministrazione concomitante con medicinali contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir, con medicinali contenenti glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir («Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Precauzioni particolari di sicurezza.

Questo medicinale può rappresentare un pericolo per l’ambiente (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Ogni eventuale residuo o scarto non utilizzato deve essere smaltito in conformità alle normative locali.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Nota: è necessario consultare le informazioni relative al medicinale previsto per la somministrazione concomitante con Sofiti® al fine di identificare eventuali interazioni potenziali.

Effetto di altri medicinali su Sofiti®

Sono possibili interazioni con medicinali che inducono gli enzimi microsomiali. Ciò può portare ad un aumento del clearance degli ormoni sessuali, che a sua volta può causare alterazioni del sanguinamento mestruale e/o perdita dell’efficacia contraccettiva.

Terapia

L’induzione enzimatica può manifestarsi entro pochi giorni di trattamento. L’induzione massima degli enzimi si verifica generalmente dopo alcune settimane. Dopo l’interruzione del trattamento, l’induzione enzimatica può persistere per circa 4 settimane.

Trattamento a breve termine

Le donne che assumono medicinali in grado di indurre enzimi devono temporaneamente utilizzare un metodo contraccettivo di barriera o un altro metodo contraccettivo in aggiunta ai COC. Il metodo di barriera deve essere utilizzato per tutto il periodo di trattamento con il medicinale induttore e per ulteriori 28 giorni dopo la sua interruzione. Se la terapia inizia durante l’assunzione delle compresse bianche del blister, si deve iniziare immediatamente con le compresse bianche del blister successivo, saltando le compresse placebo verdi.

Trattamento a lungo termine

Alle donne sottoposte a terapia a lungo termine con sostanze che inducono gli enzimi epatici si raccomanda di scegliere un metodo contraccettivo non ormonale alternativo e affidabile.

Sostanze attive che aumentano il clearance dei COC (riduzione dell’efficacia dei COC per induzione enzimatica), ad esempio: barbiturici, carbamazepina, fenitoina, primidone, rifampicina; inoltre, possibilmente oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e medicinali contenenti estratto di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Sostanze attive con effetto variabile sul clearance dei COC

L’associazione con COC di molte combinazioni di inibitori della proteasi dell’HIV/VHC e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa può aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche di estrogeni o progestinici. L’effetto complessivo di tali variazioni può essere clinicamente rilevante in alcuni casi.

Pertanto, per identificare eventuali interazioni potenziali, è necessario consultare il foglio illustrativo del medicinale per il trattamento dell’HIV/VHC che verrà assunto contemporaneamente. In caso di dubbi, le donne devono utilizzare un metodo contraccettivo di barriera aggiuntivo durante la terapia con inibitori della proteasi o inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa.

Sostanze attive che riducono il clearance dei COC (inibitori enzimatici)

Il significato clinico di una potenziale interazione con inibitori enzimatici rimane incerto.

La somministrazione concomitante di forti inibitori del CYP3A4 può aumentare le concentrazioni plasmatiche di estrogeno, progestinico o di entrambi i componenti.

L’etoricoxib alle dosi da 60 a 120 mg/giorno ha dimostrato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di etinilestradiolo da 1,4 a 1,6 volte rispettivamente, quando somministrato contemporaneamente a un contraccettivo ormonale combinato contenente 0,035 mg di etinilestradiolo.

Effetto del medicinale Sofiti® su altri medicinali

I COC possono influenzare il metabolismo di altri medicinali. Di conseguenza, la concentrazione plasmatica e tissutale può aumentare (ad esempio ciclosporina) o diminuire (ad esempio lamotrigina). Tuttavia, dati in vitro indicano che l’inibizione degli enzimi del sistema CYP da parte del Dienogest in dose terapeutica è improbabile.

Dati clinici indicano che l’etinilestradiolo inibisce il clearance dei substrati del CYP1A2, causando un lieve (ad esempio con teofillina) o moderato (ad esempio con tizanidina) aumento delle loro concentrazioni plasmatiche.

Interazioni farmacodinamiche

Durante studi clinici condotti su pazienti trattati con medicinali per l’epatite virale C (HCV) contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir, con o senza aggiunta di ribavirina, è stato osservato un aumento delle transaminasi (ALT) superiore a 5 volte il limite superiore della norma (LSN). Tale evento si verifica con frequenza significativamente maggiore nelle donne che assumono medicinali contenenti etinilestradiolo, in particolare i contraccettivi ormonali combinati (COC). Inoltre, un aumento delle ALT è stato osservato anche nei pazienti trattati con glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, in donne che assumevano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i COC (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pertanto, alle donne che assumono il medicinale Sofiti® deve essere raccomandato un metodo contraccettivo alternativo (ad esempio contraccettivi contenenti solo progestinico o metodi non ormonali) prima dell’inizio della terapia con le suddette combinazioni di medicinali. L’uso del medicinale Sofiti® può essere ripreso 2 settimane dopo la fine della terapia con tali combinazioni.

Altre forme di interazione

Analisi di laboratorio

L’uso di steroidi contraccettivi può influenzare i risultati di determinati esami di laboratorio, inclusi parametri biochimici della funzionalità epatica, tiroidea, surrenalica e renale, concentrazioni plasmatiche di proteine trasportatrici (come l’SHBG), frazioni lipidiche/lipoproteiche, parametri del metabolismo dei carboidrati, nonché parametri della coagulazione e della fibrinolisi. Tali variazioni sono generalmente entro i limiti normali.

Caratteristiche d'uso.

La decisione di prescrivere il medicinale Sofiti® deve essere presa tenendo conto dei fattori di rischio, compresi i fattori di rischio di tromboembolia venosa (TEV), nonché del rischio di TEV associato all'assunzione di Sofiti® rispetto ad altri contraccettivi orali combinati (COC) (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche d'uso»).

Avvertenza. In presenza di qualsiasi condizione o fattore di rischio indicato di seguito, è necessario discutere con la donna l'opportunità dell'uso di Sofiti®.

In caso di peggioramento o di comparsa dei primi segni di una qualsiasi di queste condizioni o fattori di rischio, si raccomanda alle donne di consultare il medico e di valutare la necessità di interrompere l'assunzione di Sofiti®.

In caso di sospetta o confermata TEV o di tromboembolia arteriosa (TEA), l'assunzione di COC deve essere interrotta. Se è stata iniziata una terapia anticoagulante, si deve garantire un'adeguata contraccezione alternativa a causa dell'effetto teratogeno degli anticoagulanti (cumarinici).

• Disturbi circolatori

Rischio di sviluppare tromboembolia venosa (TEV)

L'uso di qualsiasi COC aumenta il rischio di sviluppare tromboembolia venosa (TEV) nelle donne che li assumono, rispetto a quelle che non li assumono. I medicinali contenenti levonorgestrel, norgestimato o noretisterone sono associati al rischio più basso di sviluppare TEV. L'uso di altri medicinali, come il medicinale Sofiti®, può comportare un aumento del rischio di TEV pari a 1,6 volte. La decisione di utilizzare un medicinale diverso da quelli con il rischio più basso di TEV deve essere presa solo dopo averne discusso con la donna. È necessario assicurarsi che la donna comprenda il rischio di TEV associato all'uso di COC, l'entità dell'influenza dei fattori di rischio presenti e il fatto che il rischio di TEV è massimo durante il primo anno di assunzione. Secondo alcuni dati, il rischio di TEV può aumentare quando si riprende l'assunzione di COC dopo un'interruzione di 4 settimane o più.

In 2 su 10.000 donne che non assumono COC e non sono in stato di gravidanza, si sviluppa una TEV nell'arco di 1 anno. Tuttavia, per ogni singola donna, il rischio può essere significativamente più elevato a seconda dei fattori di rischio presenti (vedere sotto).

Secondo studi epidemiologici condotti su donne che assumono COC a basso dosaggio (< 50 mcg di etinilestradiolo), su 10.000 donne, tra 6 e 12 svilupperanno una TEV nell'arco di 1 anno.

Si stima che su 10.000 donne che assumono COC contenenti levonorgestrel, circa 61 svilupperanno una TEV nell'arco di un anno.

Si stima² che su 10.000 donne che assumono COC a basso dosaggio contenenti dienogest ed etinilestradiolo, tra 8 e 11 svilupperanno una TEV nell'arco di 1 anno.

Il numero indicato di casi di TEV all'anno è stato inferiore a quello atteso durante la gravidanza o nel periodo post-partum.

La TEV può avere conseguenze letali nel 1-2% dei casi.

1 In media 5-7 casi su 10.000 anni-donna, calcolato in base al rischio relativo dell'uso di COC contenenti levonorgestrel rispetto a quello delle donne che non assumono COC (circa 2,3-3,6 casi).

2 Secondo i dati di un'analisi metanalitica, si stima che il rischio di TEV nelle donne che assumono il medicinale sia leggermente superiore rispetto a quello delle donne che assumono COC contenenti levonorgestrel (RR = 1,57 con intervallo da 1,07 a 2,30).

Numero di casi di TEV ogni 10.000 donne all'anno

Sono stati riportati molto raramente casi di trombosi in altri vasi sanguigni, ad esempio arterie e vene del fegato, reni, vasi mesenterici o vasi della retina, in donne che assumono COC.

Fattori di rischio per lo sviluppo di TEV

Il rischio di complicanze tromboemboliche venose nelle donne che assumono COC può essere significativamente più elevato in presenza di ulteriori fattori di rischio, specialmente se multipli (vedere tabella 1).

L'uso di Sofiti® è controindicato nelle donne con multipli fattori di rischio che possono aumentare il rischio di trombosi venosa (vedere sezione «Controindicazioni»). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, l'aumento del rischio può essere maggiore della somma dei rischi associati a ciascun singolo fattore; pertanto, deve essere considerato il rischio complessivo di sviluppare TEV. Se il rapporto rischio/beneficio è sfavorevole, non devono essere prescritti COC (vedere sezione «Controindicazioni»).

Tabella 1. Fattori di rischio per lo sviluppo di TEV

Non esiste un consenso unanime riguardo al possibile impatto della varicosi venosa e della tromboflebite superficiale sull'insorgenza o lo sviluppo del tromboembolismo venoso.

È necessario prestare attenzione al rischio aumentato di tromboembolismo durante la gravidanza, in particolare nei 6 settimane successive al parto (per informazioni su gravidanza e allattamento, vedere la sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Sintomi di TEV (trombosi venosa profonda - TVP e tromboembolia polmonare - TEP)

Alle donne va raccomandato di rivolgersi immediatamente al medico e di informarlo che stanno assumendo un COC se dovessero manifestare i sintomi descritti di seguito.

I sintomi di TVP possono includere:

• gonfiore unilaterale della coscia, della gamba e/o del piede o di un’area lungo la vena della gamba;
• dolore o ipersensibilità alla gamba, che può manifestarsi solo in posizione eretta o durante la deambulazione;
• sensazione di calore nella gamba colpita; arrossamento o cambiamento del colore della pelle della gamba.

I sintomi di TEP possono includere:

• comparsa improvvisa di dispnea di origine sconosciuta o accelerazione del respiro;
• tosse improvvisa, eventualmente con emissione di sangue;
• dolore improvviso al torace;
• grave capogiro o perdita di equilibrio;
• accelerazione o irregolarità del battito cardiaco.

Alcuni di questi sintomi (ad esempio dispnea, tosse) possono essere aspecifici o essere interpretati erroneamente come manifestazioni più comuni e meno gravi (ad esempio infezioni delle vie respiratorie).

Altri segni di occlusione vascolare possono includere dolore improvviso, gonfiore e lieve cianosi di un arto.

Nell’occlusione dei vasi oculari, il sintomo iniziale può essere una riduzione della vista non dolorosa, che può progredire fino alla perdita della vista. Talvolta la perdita visiva si sviluppa quasi istantaneamente.

Rischio di tromboembolia arteriosa (TEA)

Secondo dati epidemiologici, l’uso di qualsiasi COC è associato a un aumento del rischio di tromboembolia arteriosa (infarto del miocardio) o di eventi cerebrovascolari (ad esempio attacco ischemico transitorio, ictus). Gli eventi tromboembolici arteriosi possono avere esiti letali.

Fattori di rischio per lo sviluppo di TEA

Durante l’uso di COC, il rischio di complicanze tromboemboliche arteriose o di eventi cerebrovascolari aumenta nelle donne con fattori di rischio (vedere Tabella 2). L’uso di Sofiti® è controindicato se la donna presenta un singolo fattore di rischio grave o più fattori di rischio per lo sviluppo di TEA, che potrebbero aumentare il rischio di trombosi arteriosa (vedere sezione «Controindicazioni»). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, l’aumento del rischio può essere maggiore della somma dei rischi associati a ciascun singolo fattore; pertanto deve essere considerato il rischio complessivo. Se il rapporto rischio/beneficio è sfavorevole, non deve essere prescritto un COC (vedere sezione «Controindicazioni»).

Tabella 2. Fattori di rischio per lo sviluppo di TEA

Sintomi di ATE

Alle donne si consiglia di rivolgersi immediatamente al medico e di informarlo che stanno assumendo un COC qualora si manifestino i seguenti sintomi.

I sintomi di un disturbo cerebrovascolare possono includere:

• intorpidimento improvviso o debolezza del viso, degli arti superiori o inferiori, specialmente se unilaterali;
• disturbo improvviso dell'andatura, vertigini, perdita dell'equilibrio o della coordinazione;
• confusione mentale improvvisa, disturbi del linguaggio o della comprensione;
• peggioramento improvviso della vista di uno o entrambi gli occhi;
• cefalea improvvisa, intensa o prolungata senza causa evidente;
• perdita di coscienza con o senza convulsioni.

Un carattere transitorio dei sintomi può indicare un attacco ischemico transitorio (TIA).

I sintomi di infarto miocardico possono essere:

• dolore, disagio, sensazione di pesantezza, oppressione o pienezza nel torace, nel braccio o sotto lo sterno;

• sensazione di disagio che si irradia alla schiena, alla mascella, alla gola, al braccio, allo stomaco;

• sensazione di pienezza gastrica, disturbi digestivi o dispnea;

• sudorazione intensa, nausea, vomito o vertigini;

• debolezza estrema, ansia o dispnea;

• palpitazioni rapide o irregolari.

• Neoplasie

I risultati di alcuni studi epidemiologici indicano un aumento aggiuntivo del rischio di sviluppare tumore del collo dell'utero con l'uso prolungato di COC, tuttavia questa affermazione rimane controversa poiché non è stato definitivamente chiarito in che misura i risultati degli studi tengano conto di fattori di rischio concomitanti, come il comportamento sessuale e altri fattori, in particolare l'infezione da papillomavirus umano.

Una meta-analisi basata su 54 studi epidemiologici indica un lieve aumento del rischio relativo (RR = 1,24) di sviluppare tumore al seno nelle donne che assumono COC. Questo rischio aumentato diminuisce progressivamente fino a tornare al livello di base legato all'età della donna entro 10 anni dal termine dell'assunzione di COC. Poiché il tumore al seno è raro nelle donne di età inferiore ai 40 anni, l'aumento del numero di casi diagnosticati nelle donne che attualmente assumono o hanno recentemente assunto COC è trascurabile rispetto al rischio generale di tumore al seno.

In casi isolati, nelle donne che assumono COC sono state osservate neoplasie epatiche benigne e, più raramente, maligne, che in singoli casi hanno portato a emorragie intraperitoneali potenzialmente letali. In caso di comparsa di dolore intenso nell'area epigastrica, ingrandimento del fegato o segni di emorragia intraperitoneale, nella diagnosi differenziale si dovrà considerare la possibilità di una neoplasia epatica legata all'assunzione di COC. Tali neoplasie possono rappresentare una minaccia per la vita o portare a esiti letali.

• Altri stati

Le donne con ipertrigliceridemia o con anamnesi familiare di tale disturbo costituiscono un gruppo a rischio per lo sviluppo di pancreatite durante l'assunzione di COC.

Sebbene siano stati riportati lievi aumenti della pressione arteriosa in molte donne che assumono COC, un aumento clinicamente significativo della pressione arteriosa è un evento raro. Tuttavia, se si verifica ipertensione arteriosa clinicamente significativa e persistente durante l'assunzione di COC, è opportuno sospendere il COC e trattare l'ipertensione arteriosa. Se appropriato, l'assunzione di COC può essere ripresa dopo il raggiungimento della normotensione mediante terapia antipertensiva. Si deve interrompere l'assunzione di COC se, durante il trattamento, si mantengono valori pressori stabilmente elevati in presenza di ipertensione arteriosa diagnosticata prima dell'assunzione di COC, nonostante un'adeguata terapia antipertensiva. Sono stati riportati l'insorgenza o l'aggravamento delle seguenti condizioni durante la gravidanza e l'assunzione di COC, ma il loro legame con l'assunzione di COC non è definitivamente chiarito: ittero e/o prurito associati a colestasi; formazione di calcoli biliari; porfiria; lupus eritematoso sistemico; sindrome emolitico-uremica; corea di Sydenham; herpes gestazionale; perdita dell'udito associata a otosclerosi.

Gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi di angioedema ereditario o acquisito.

In caso di disturbi acuti o cronici della funzionalità epatica, può rendersi necessario sospendere l'assunzione di COC finché i parametri epatici non tornano alla normalità. L'assunzione di COC deve essere interrotta in caso di recidiva di ittero colestasico e/o prurito associato a colestasi, insorto per la prima volta durante la gravidanza o in seguito a un precedente trattamento con ormoni sessuali.

Sebbene i COC possano influenzare la resistenza insulinica periferica e la tolleranza al glucosio, non ci sono dati che indichino la necessità di modificare il regime terapeutico nelle donne diabetiche che assumono COC a basso dosaggio (< 0,05 mg di etinilestradiolo). Tuttavia, le donne affette da diabete devono essere sottoposte a un attento controllo durante l'assunzione di COC, specialmente all'inizio del trattamento.

Sono stati osservati episodi di peggioramento di depressione endogena, epilessia, morbo di Crohn e colite ulcerosa durante l'assunzione di COC.

Talvolta può comparire cloasma, specialmente nelle donne con anamnesi di cloasma gravidico. Le donne predisposte allo sviluppo di cloasma devono evitare l'esposizione diretta ai raggi solari o alle radiazioni ultraviolette durante l'assunzione di COC.

Ogni compressa contiene monoidrato di lattosio. I pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio o al fruttosio, deficit totale di lattasi, malassorbimento di glucosio-galattosio o carenza di saccarosio-isomaltasi non devono assumere questo medicinale. Se si ha un'intolleranza a certi zuccheri, si consiglia di consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Disturbi psichici

Depressione e stato d'animo abbattuto sono effetti collaterali ben noti che possono manifestarsi durante l'assunzione di contraccettivi ormonali (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La depressione può essere una condizione grave ed è un fattore di rischio ben noto per comportamenti suicidari e suicidio. Alle donne si consiglia di rivolgersi al medico in caso di cambiamenti dell'umore e di comparsa di sintomi depressivi, anche subito dopo l'inizio del trattamento.

Talvolta può comparire cloasma, specialmente nelle donne con anamnesi di cloasma gravidico. Le donne predisposte allo sviluppo di cloasma devono evitare l'esposizione diretta ai raggi solari o alle radiazioni ultraviolette durante l'assunzione di COC.

Visita medica/consulto

Prima di iniziare o riprendere l'assunzione del medicinale Sofiti® si raccomanda di raccogliere un'anamnesi medica completa (inclusa l'anamnesi familiare) ed escludere una gravidanza. È necessario misurare la pressione arteriosa ed effettuare un esame medico, tenendo conto delle controindicazioni (vedi sezione «Controindicazioni») e delle caratteristiche d'uso (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»). Si deve informare la donna riguardo alla trombosi venosa e arteriosa, compreso il rischio associato all'assunzione di Sofiti® rispetto ad altri COC, nonché riguardo ai sintomi di TVP e ATE, ai fattori di rischio noti e alle misure da adottare in caso di sospetto di trombosi.

Si raccomanda alle pazienti di leggere attentamente il foglio illustrativo del medicinale e di seguire le raccomandazioni indicate. La frequenza e la natura dei controlli devono dipendere dai protocolli terapeutici stabiliti e devono essere adattati a ciascuna singola donna.

Le pazienti devono essere avvertite che i contraccettivi ormonali non proteggono dall'infezione da HIV (AIDS) e da altre malattie sessualmente trasmissibili.

Diminuzione dell'efficacia

L'efficacia dei COC può ridursi in caso di omissione di assunzione delle compresse (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»), disturbi gastrointestinali (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia») o assunzione concomitante di altri medicinali (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Disturbi del ciclo

Durante l'assunzione di tutti i COC possono verificarsi sanguinamenti irregolari (spotting o emorragie da rottura), specialmente nei primi mesi. Per questo motivo, la valutazione di qualsiasi sanguinamento irregolare può essere effettuata solo dopo un periodo di adattamento all'organismo (di solito dopo tre cicli di assunzione).

Se i sanguinamenti irregolari persistono dopo il periodo di adattamento o compaiono dopo un periodo di sanguinamenti regolari, si dovranno considerare cause non ormonali dei sanguinamenti e si dovranno effettuare opportune indagini diagnostiche, comprese quelle per escludere la presenza di tumori o di gravidanza. Tra le indagini diagnostiche può essere inclusa la curettage.

In alcune donne potrebbe non verificarsi il sanguinamento di sospensione durante l'interruzione del trattamento. Se il COC è stato assunto correttamente secondo le raccomandazioni indicate nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia», la gravidanza è improbabile. Tuttavia, se l'assunzione del COC è stata irregolare prima del primo sanguinamento di sospensione assente o se mancano due sanguinamenti di sospensione, prima di continuare l'assunzione del COC si dovrà escludere una gravidanza.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Gravidanza.

Questo medicinale non è indicato per l'uso durante la gravidanza.

In caso di comparsa di gravidanza durante l'assunzione di Sofiti®, l'assunzione deve essere immediatamente interrotta. I risultati di ampi studi epidemiologici non indicano un aumento del rischio di malformazioni congenite nei bambini nati da donne che hanno assunto COC prima della gravidanza, né l'esistenza di un'azione teratogena in caso di assunzione accidentale di COC durante la gravidanza.

Studi sugli animali hanno mostrato effetti collaterali durante la gravidanza (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Sulla base dei dati degli studi sugli animali, non si possono escludere effetti collaterali dovuti all'azione ormonale delle sostanze attive. Tuttavia, l'esperienza clinica generale con l'uso di COC durante la gravidanza non indica un effetto indesiderato nell'uomo.

Riprendendo l'assunzione di Sofiti®, si deve considerare il rischio aumentato di TVP nel periodo post-partum (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Caratteristiche d'uso»).

Allattamento al seno.

I COC possono influenzare l'allattamento al seno, poiché possono ridurre la quantità di latte materno e alterarne la composizione. Piccole quantità di steroidi contraccettivi e/o dei loro metaboliti possono passare nel latte materno durante l'assunzione di COC. Queste quantità possono influire sul bambino. Per questo motivo, Sofiti® non è raccomandato fino al termine completo del periodo di allattamento al seno.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto di questo medicinale sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Non sono stati osservati effetti sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari nelle donne che assumono COC.

Modalità e posologia.

Le compresse di Sofiti® sono destinate all'uso orale.

Posologia

Sofiti® deve essere assunto 1 compressa al giorno per 28 giorni consecutivi. Le compresse devono essere assunte ogni giorno, più o meno alla stessa ora, con un po' di liquido. Generalmente, da 2 a 3 giorni dopo l'inizio dell'assunzione delle compresse verdi (placebo), inizia il sanguinamento da sospensione mestruale, che potrebbe non terminare prima dell'inizio delle compresse bianche del nuovo blister.

La confezione contiene un supporto per blister, nel quale è possibile inserire il blister stesso quando si desidera portarlo con sé, e una scala calendario.

Il blister contiene 21 compresse con principio attivo (compresse bianche) e 7 compresse placebo prive di principio attivo (compresse verdi).

Come iniziare l'assunzione di Sofiti®

• Se non sono stati utilizzati contraccettivi ormonali nel periodo precedente (mese scorso): l'assunzione delle compresse bianche deve iniziare il primo giorno del ciclo naturale (cioè il primo giorno del sanguinamento mestruale).
• Passaggio da un altro COC: si raccomanda di iniziare l'assunzione della compressa bianca di Sofiti® il giorno successivo all'assunzione dell'ultima compressa ormonale del precedente COC, ma non oltre il giorno successivo al termine dell'intervallo abituale di sospensione o dopo l'assunzione delle compresse placebo del precedente COC.
• Passaggio da anello vaginale o cerotto transdermico: si raccomanda di iniziare l'assunzione delle compresse bianche di Sofiti® il giorno della rimozione dell'anello vaginale o del cerotto transdermico, ma non oltre il giorno in cui sarebbe previsto il successivo utilizzo di tali dispositivi.
• Passaggio da un metodo basato sull'uso esclusivo di progestinici («mini-pillole», iniezioni, impianti) o da un sistema intrauterino contenente progestinico: è possibile iniziare l'assunzione delle compresse bianche di Sofiti® in qualsiasi giorno dopo l'interruzione della «mini-pillola»; passaggio da impianto o sistema intrauterino – il giorno della rimozione; passaggio da un farmaco iniettabile – al posto della successiva iniezione. Tuttavia, in tutti questi casi, durante i primi 7 giorni di assunzione di Sofiti® è necessario utilizzare un metodo contraccettivo di barriera aggiuntivo.
• Dopo aborto nel I trimestre di gravidanza: l'assunzione delle compresse bianche di Sofiti® può iniziare immediatamente. In questo caso non è necessario utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi.
• Dopo parto o aborto nel II trimestre: si raccomanda di iniziare l'assunzione delle compresse bianche di Sofiti® dal 21° al 28° giorno dopo il parto o dopo l'aborto nel II trimestre di gravidanza. Se l'inizio dell'assunzione delle compresse avviene in ritardo, si raccomanda di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera aggiuntivo durante i primi 7 giorni di assunzione delle compresse. Tuttavia, se il rapporto sessuale è già avvenuto, prima di iniziare l'assunzione di Sofiti® si deve escludere una possibile gravidanza o attendere l'insorgenza della prima mestruazione.

Per le donne che allattano, vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o durante l’allattamento».

Cosa fare in caso di dimenticanza dell’assunzione delle compresse bianche ormonali di Sofiti®

Se il ritardo nell’assunzione della compressa non supera le 12 ore, l’effetto contraccettivo del farmaco non è ridotto. La compressa dimenticata deve essere assunta non appena ci si ricorda. La compressa successiva del blister deve essere assunta all’ora solita.

Se il ritardo nell’assunzione della compressa dimenticata supera le 12 ore, la protezione contraccettiva potrebbe essere ridotta. In questo caso, per la dimenticanza dell’assunzione della compressa, si devono seguire le due regole seguenti:

1. L’interruzione dell’assunzione delle compresse non deve mai superare i 7 giorni.
2. L’inibizione efficace del sistema ipotalamo-ipofisi-ovaio si ottiene con l’assunzione continua delle compresse per 7 giorni.

In base a ciò, si devono seguire le raccomandazioni seguenti:

• Se la dimenticanza della compressa avviene durante la prima settimana di assunzione di Sofiti®:

assumere la compressa dimenticata il prima possibile, anche se ciò comporta l’assunzione di due compresse contemporaneamente. Successivamente continuare l’assunzione delle compresse all’ora solita. Inoltre, nei successivi 7 giorni si deve utilizzare un metodo contraccettivo di barriera aggiuntivo, ad esempio il preservativo. Se nei 7 giorni precedenti è avvenuto un rapporto sessuale, si deve considerare la possibilità di una gravidanza. Maggiore è il numero di compresse dimenticate e più vicino è il momento dell’assunzione delle compresse placebo, maggiore è il rischio di gravidanza.

• Se la dimenticanza della compressa avviene durante la seconda settimana di assunzione di Sofiti®:

assumere la compressa dimenticata il prima possibile, anche se ciò comporta l’assunzione di due compresse contemporaneamente. Successivamente continuare l’assunzione delle compresse all’ora solita. Se le compresse sono state assunte correttamente nei 7 giorni precedenti alla dimenticanza, non è necessario utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi. Tuttavia, se sono state dimenticate più di una compressa, si raccomanda di utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi per 7 giorni.

• Se la dimenticanza della compressa avviene durante la terza settimana di assunzione di Sofiti®:

il rischio di riduzione dell’effetto contraccettivo aumenta man mano che ci si avvicina ai giorni in cui inizierà l’assunzione delle compresse placebo. Tuttavia, seguendo uno dei due schemi seguenti, è possibile evitare una riduzione della protezione contraccettiva. Se si segue uno dei due schemi seguenti, non è necessario utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi, a condizione che le compresse siano state assunte correttamente nei

7 giorni precedenti l’inizio delle compresse verdi placebo. In caso contrario, si raccomanda di seguire il primo dei due schemi seguenti e di utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi nei successivi 7 giorni.

Opzione 1.

Assumere la compressa dimenticata il prima possibile, anche se ciò comporta l’assunzione di due compresse bianche contemporaneamente. Successivamente continuare l’assunzione delle compresse all’ora solita. Le compresse bianche del blister successivo devono essere iniziate immediatamente dopo l’ultima compressa bianca del blister precedente, cioè si deve saltare l’assunzione delle compresse verdi placebo del blister precedente. È poco probabile che la donna abbia un sanguinamento da sospensione prima della fine delle compresse bianche del secondo blister, anche se durante l’assunzione delle compresse potrebbero verificarsi spotting o sanguinamenti di rottura.

Opzione 2.

È possibile interrompere del tutto l’assunzione delle compresse del blister in corso, osservare un’interruzione di 7 giorni, inclusi i giorni in cui è stata dimenticata l’assunzione delle compresse. Per proseguire con l’assunzione regolare del farmaco, si deve iniziare un nuovo blister.

Se dopo la dimenticanza dell’assunzione della compressa non si verifica il sanguinamento da sospensione previsto durante la prima pausa normale di assunzione del farmaco, è possibile che sia in corso una gravidanza.

Raccomandazioni in caso di disturbi gastrointestinali

In caso di disturbi gravi del tratto gastrointestinale, l’assorbimento del farmaco potrebbe essere incompleto; in tal caso si deve utilizzare un metodo contraccettivo aggiuntivo. Se il vomito si verifica entro 3-4 ore dall’assunzione del farmaco, si deve assumere una nuova compressa bianca il più rapidamente possibile. Se sono trascorse più di 12 ore, si applica la raccomandazione riportata sopra nel paragrafo «Modalità e posologia», sottoparagrafo «Cosa fare in caso di dimenticanza dell’assunzione delle compresse bianche ormonali di Sofiti®». Se la donna non desidera modificare il proprio schema di assunzione delle compresse, deve assumere una compressa (o più compresse) aggiuntiva.

Come rimandare l’insorgenza del sanguinamento da sospensione

Per ritardare il sanguinamento da sospensione, si deve continuare ad assumere le compresse bianche di Sofiti® da un nuovo blister, senza assumere le compresse verdi placebo del blister precedente, cioè dopo le 21 compresse bianche si deve iniziare immediatamente l’assunzione delle compresse bianche di un nuovo blister. Se lo si desidera, il periodo di assunzione può essere prolungato fino all’esaurimento di tutte le compresse bianche del secondo blister. In questo caso potrebbero verificarsi sanguinamenti di rottura o spotting. L’assunzione regolare di Sofiti® riprende dopo un’interruzione di 7 giorni (oppure dopo 7 giorni di assunzione delle compresse verdi placebo).

Per spostare il momento dell’insorgenza del sanguinamento da sospensione a un altro giorno della settimana rispetto a quello previsto dallo schema attuale, si raccomanda di accorciare l’interruzione di assunzione delle compresse di tanti giorni quanti desiderati. Si deve notare che più breve sarà l’interruzione, più frequente sarà l’assenza di sanguinamento da sospensione e maggiore sarà il rischio di sanguinamenti di rottura o spotting durante l’assunzione delle compresse del secondo blister (come nel caso del ritardo dell’insorgenza del sanguinamento da sospensione).

Cosa fare in caso di dimenticanza dell’assunzione delle compresse placebo (verdi): la dimenticanza dell’assunzione delle compresse verdi può essere ignorata, ma si deve rispettare un’interruzione di 7 giorni tra l’assunzione dell’ultima compressa bianca del blister precedente e la prima compressa bianca del nuovo blister.

Informazioni aggiuntive per gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Sofiti® non è indicato per l’uso dopo la menopausa.

Pazienti con insufficienza epatica

Sofiti® è controindicato nelle donne con malattie epatiche gravi (vedere paragrafo «Controindicazioni»).

Pazienti con insufficienza renale

L’uso di Sofiti® in pazienti con alterazioni della funzione renale non è stato studiato specificamente. I dati disponibili non indicano la necessità di modificare la modalità di assunzione in questo gruppo di pazienti.

Bambini

Questo medicinale è indicato per l’uso solo dopo l’insorgenza delle mestruazioni.

Sovradosaggio.

La tossicità acuta di etinilestradiolo e dienogest per via orale è molto bassa. Se, ad esempio, un bambino assume più compresse di Sofiti® contemporaneamente, è improbabile che si manifestino sintomi di intossicazione. I sintomi che potrebbero verificarsi in

questo caso includono nausea, vomito e sanguinamento da sospensione. Il sanguinamento da sospensione può verificarsi anche in ragazze premenarca in caso di assunzione accidentale o non intenzionale del medicinale. Generalmente non è necessario un trattamento specifico. Se necessario, può essere effettuata una terapia sintomatica.

Effetti indesiderati.

La frequenza degli effetti indesiderati riportati durante gli studi clinici (N=4942) in donne che assumevano il medicinale come contraccettivo orale è riassunta nella tabella 3. In ciascuna colonna, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità. La frequenza è definita come: comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100) e raro (da ≥1/10000 a <1/1000). Altri effetti indesiderati osservati solo negli studi post-marketing e la cui frequenza non può essere stimata sono riportati nella colonna «Frequenza non nota».

Tabella 3. Frequenza degli effetti indesiderati riportati durante gli studi clinici

2 including increased heart rate

3 including upper and lower abdominal pain, abdominal discomfort/distension

4 including maculopapular rash

5 including generalized pruritus

6 including breast discomfort and tension

7 including menorrhagia, hypomenorrhea, oligomenorrhea and amenorrhea

8 including vaginal bleeding and metrorrhagia

9 including breast tenderness and swelling

10 including weakness and malaise

The most appropriate MedDRA term has been used to describe each adverse reaction.

Synonyms or related conditions are not listed but should be taken into consideration.

Description of selected adverse reactions

The following serious adverse reactions have been observed in women using COCs (see also section "Special warnings").

Tumours

• The frequency of breast cancer diagnosis is slightly increased among women using oral contraceptives. Since breast cancer is rare in women under the age of 40, the frequency is low in relation to the overall risk of breast cancer. The relationship with COC use is not known.

• Liver tumours (benign and malignant).

• Cervical cancer.

Other conditions

• Hypertriglyceridaemia (increased risk of pancreatitis with COC use).
• Arterial hypertension.
• Development or exacerbation of disorders for which the relationship with COC use has not been definitively established: jaundice and/or pruritus associated with cholestasis; gallstone formation; porphyria; systemic lupus erythematosus; haemolytic-uraemic syndrome; Sydenham's chorea; herpes gestationis; hearing loss associated with otosclerosis.
• Disorders of liver function.
• Changes in glucose tolerance or effects on peripheral insulin resistance.
• Crohn's disease, ulcerative colitis.
• Chloasma.

Interactions

Breakthrough bleeding and/or reduced contraceptive efficacy may occur due to interactions between other medicinal products (enzyme inducers) and oral contraceptives (see section "Interaction with other medicinal products and other forms of interaction").

Reporting of suspected adverse reactions

Reporting suspected adverse reactions after medicine authorization is important. It allows continued monitoring of the benefit-risk balance of this medicine. Healthcare professionals and pharmacists, as well as patients or their legal representatives, should report all suspected adverse reactions and lack of efficacy through the automated pharmacovigilance information system at: https://aisf.dec.gov.ua.

Shelf life. 3 years.

Do not use after the expiry date stated on the packaging.

Storage conditions.

Store in the original packaging at a temperature not exceeding 30 °C. Keep out of the reach and sight of children.

Packaging.

Film-coated tablets, 0.03 mg/2 mg, No. 28 (21 + 7) in a blister; 1 blister with calendar strip and blister holder in a cardboard box.

Prescription category. Prescription only.

Manufacturer.

Laboratorios Leon Farma, S.A.

Manufacturer's address.

Calle La Vallina S/N, Poligono Industrial Navatejera, Villaquilambre, 24193, Spain.

Marketing Authorisation Holder.

LLC "WORWARDS PHARMA".

Address of the Marketing Authorisation Holder.

4 Opryshka Street, Kyiv, 03142, Ukraine.